劉加美，覃思源，肖露露，許麗麗，白 文，徐格林

0 引 言

缺血性卒中約占腦血管病的80%，具有發(fā)病率高、致死率高、致殘率高和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)［1］。卒中1年復(fù)發(fā)率在5%～20%之間，且復(fù)發(fā)次數(shù)越多，致殘率和致死率也越高［2-3］。急性卒中Orgl10172治療試驗(yàn)(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST)分型［4］是基于缺血性卒中發(fā)病的原因，對(duì)其進(jìn)行分類。這種分類方法有利于指導(dǎo)臨床治療并預(yù)測(cè)預(yù)后，因此在國(guó)內(nèi)外被廣泛采用。高血壓是最常見(jiàn)的慢性病，也是腦血管病最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。高血壓與缺血性卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系尚未有定論，但其對(duì)缺血性卒中各亞型復(fù)發(fā)的影響可能存在差異。本文旨在研究高血壓對(duì)缺血性卒中不同亞型復(fù)發(fā)的影響，為卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年7月至2012年12月在南京卒中注冊(cè)系統(tǒng)注冊(cè)的缺血性卒中患者1220例，其中失訪106例，最終1114例納入研究。本研究通過(guò)南京軍區(qū)南京總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，研究對(duì)象均了解和同意該項(xiàng)研究并簽署知情同意書。其中男性患者 753例(67.6%)，女性患者 361例(32.4%)，平均年齡(59.7 ±14.2)歲。缺血性卒中診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的標(biāo)準(zhǔn)［5］，均經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn):①短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、出血性腦卒中、混合型腦卒中;②既往有卒中史;③伴惡性腫瘤、血液病、膠原病;④嚴(yán)重的心、肝、肺、腎系統(tǒng)疾病。

1.2 研究方法 采用前瞻性隊(duì)列研究，從南京卒中注冊(cè)系統(tǒng)中提取基線病例資料并完成患者隨訪。將缺血性卒中患者按照TOAST標(biāo)準(zhǔn)［4］分為大動(dòng)脈粥樣硬化型(1arge-artery atherosclerosis，LAA)，心源性栓塞型(cardioembolism，CE)，小動(dòng)脈閉塞型(small-artery occlusion，SAO)，其他明確病因型(stroke of other determined etiologies，SOE)和不明原因型(stroke of undermined etiologies，SUE)五類。由于SOE亞型患者非常少，本研究將SOE亞型和SUE亞型患者合并為一類并定義為不明原因及其他病因型(other determined and undetermined etiologies，Other)。按照《中國(guó)高血壓防治指南(2010年修訂版)》，將高血壓定義為:在未服用抗高血壓藥的情況下，非同日三次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg;收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≤90 mmHg為單純收縮期高血壓;對(duì)既往確診的高血壓患者或在2周內(nèi)服用過(guò)降壓藥者，不論調(diào)查時(shí)血壓是否異常均診斷為高血壓。

1.3 隨訪和終點(diǎn)事件 隨訪由專職的隨訪人員進(jìn)行，采取電話或門診隨訪?；颊邿o(wú)癥狀時(shí)，隨訪一般每3個(gè)月進(jìn)行一次;有癥狀時(shí)，隨即進(jìn)行至少一次門診隨訪。隨訪截止時(shí)間為2013年05月。根據(jù)研究目的，終點(diǎn)事件定義為卒中復(fù)發(fā)。卒中復(fù)發(fā)的診斷參考Sacco標(biāo)準(zhǔn)［6］:①患者在原神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀和體征好轉(zhuǎn)或消失的基礎(chǔ)上，再次出現(xiàn)同側(cè)或?qū)?cè)新的神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀和體征;②出現(xiàn)新的卒中類型;③頭顱CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)新的病灶(同側(cè)或?qū)?cè));④不包括TIA和腦梗死患者住院期間發(fā)生的TIA;⑤除外進(jìn)展性卒中或病情惡化造成的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征加重者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用One-Way ANOVA檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier分析高血壓對(duì)卒中復(fù)發(fā)的影響，比較采用Log-rank法。采用多因素Cox回歸模型分析高血壓與不同卒中亞型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 TOAST各亞型一般臨床資料比較 本研究共入組缺血性卒中患者1114例，其中LAA亞型315例(28.3%)，SAO 亞型 266 例(23.9%)，CE 亞型212 例(19.0%)，Other亞型 321 例(28.8%)。SAO亞型患者高血壓比例最高(71.8%，P＜0.001)，Other亞型患者高血壓比例最低(55.8%，P＜0.001)。見(jiàn)表 1。

2.2 隨訪結(jié)果 納入研究的患者平均隨訪期為(19.4 ±10.3)個(gè)月。隨訪期內(nèi)總病死率為 6.3%(70/1114)，其中腦卒中病死率為2.2%(24/1114)，腦出血病死率為1.2%(13/1114)，心肌梗死病死率為1.3%(15/1114)，其他 病因病死率為 1.6%(18/1114)。隨訪期內(nèi)，總的卒中復(fù)發(fā)率為14.2%(158/1114)，其中LAA亞型卒中復(fù)發(fā)率為14.9%(47/315)、CE亞型卒中復(fù)發(fā)率為19.3%(41/212)、SAO亞型卒中復(fù)發(fā)率為13.9%(37/266)、Other亞型卒中復(fù)發(fā)率為10.3%(33/321)。截至隨訪終止，失訪組患者106例，對(duì)隨訪組和失訪組患者的基本特征進(jìn)行均衡性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 高血壓對(duì)不同亞型卒中復(fù)發(fā)的比較 對(duì)于隨訪人群，隨訪期內(nèi)卒中總復(fù)發(fā)率為14.2%。高血壓患者較非高血壓患者有更高的卒中復(fù)發(fā)率(16.5%vs 10.5%，P＜0.05)。LAA亞型中有高血壓的患者卒中復(fù)發(fā)率為18.0%，無(wú)高血壓的患者卒中復(fù)發(fā)率為9.9%(P=0.031);SAO亞型中有高血壓的患者卒中復(fù)發(fā)率為17.3%，無(wú)高血壓的患者卒中復(fù)發(fā)率為5.3%(P=0.025);其他類型患者有無(wú)高血壓對(duì)卒中復(fù)發(fā)的影響不顯著(P＞0.05)。見(jiàn)圖1。

表1 缺血性腦卒中TOAST分型患者的一般臨床資料比較［n(%)］Table 1 Clinical characteristics of patients among different ischemic stroke subtypes n(%)

圖1 Kaplan-Meier法分析高血壓對(duì)不同亞型卒中復(fù)發(fā)的影響Figure 1 Different effects of hypertension on the risk of recurrence among subtype of ischemic stroke

多因素Cox分析發(fā)現(xiàn)，高血壓是缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.722，95%CI:1.181 ～2.512，P=0.005)。高血壓可增加 LAA 亞型(HR=3.767，95%CI:1.866 ～7.585，P=0.001)和 SAO 亞型(HR=3.838，95%CI:1.156 ～12.740，P=0.028)卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)CE亞型和Other亞型卒中復(fù)發(fā)影響不顯著(CE 亞型:HR=0.773，95%CI:0.370 ～1.615，P=0.493;Other 亞型:HR=1.498，95%CI:0.590 ～3.807，P=0.395)。

3 討 論

缺血性卒中是多種危險(xiǎn)因素長(zhǎng)期共同作用的結(jié)果，因此有較高的復(fù)發(fā)率［7］。本研究顯示，高血壓對(duì)缺血性卒中不同亞型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響存在差異性［8］。高血壓可增加LAA亞型和SAO亞型卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)CE亞型和Other亞型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著影響。SAO亞型患者的高血壓比例(71.8%)最高。近期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于降壓治療，CE亞型較其他亞型有更好的療效［9-10］。SAO是長(zhǎng)期高血壓引起腦深部白質(zhì)及腦干穿通動(dòng)脈病變和閉塞，導(dǎo)致缺血性微梗死，缺血、壞死和液化腦組織由吞噬細(xì)胞移走形成腔隙，梗死灶較小，直徑一般不超過(guò)1.5 cm。高血壓引起病變的特點(diǎn)是脂質(zhì)透明樣變性和纖維素樣壞死，尤其是容易發(fā)生在穿通動(dòng)脈。高血壓的這些病理過(guò)程最終導(dǎo)致穿通動(dòng)脈破裂，引發(fā)腔隙性梗死或腦出血。Albers等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)平衡各種危險(xiǎn)因素之后，高血壓與SAO亞型的關(guān)系更為密切［11］。2012年一項(xiàng)研究成果也顯示，降壓藥治療LAA亞型和SAO亞型患者更有效［12］。

本研究通過(guò)多因素Cox回歸分析顯示，高血壓是缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與國(guó)內(nèi)近年的一些研究結(jié)果一致［13-14］。然而在以前的研究中，高血壓與卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系并不完全一致。Petty等［15］研究發(fā)現(xiàn)高血壓與卒中復(fù)發(fā)沒(méi)有相關(guān)性。最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)高血壓與卒中復(fù)發(fā)密切相關(guān)［16-19］。Satterfield 等［18］發(fā)現(xiàn)改變高血壓患者的飲食習(xí)慣能夠減少卒中復(fù)發(fā)，Boye等［19］發(fā)現(xiàn)降壓治療能有效的防止卒中復(fù)發(fā)。2013年一項(xiàng)最新研究成果顯示，對(duì)于缺血性卒中不同亞型，高血壓只與SAO亞型的卒中復(fù)發(fā)相關(guān)，而與LAA、CE和Other亞型沒(méi)有關(guān)系［20］。上述研究結(jié)果的不一致性可能與入選病例結(jié)構(gòu)的差異及卒中復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，不同病因引起的缺血性卒中復(fù)發(fā)率不同，其中CE亞型復(fù)發(fā)率最高(19.3%)。而英國(guó)的一項(xiàng)研究提示，與其他亞型相比，LAA亞型早期復(fù)發(fā)率最高［21］。這與我們的研究結(jié)果不一致，推測(cè)可能與以下原因有關(guān):CE多由較大動(dòng)脈栓塞所致，病灶大，且大多存在明確的栓子來(lái)源，栓子易反復(fù)脫落栓塞腦部動(dòng)脈，更易引起腦卒中復(fù)發(fā);此外，中國(guó)心源性卒中患者華法林的使用沒(méi)有西方國(guó)家普遍。

本研究尚存在一定局限性，研究數(shù)據(jù)源于以醫(yī)院為基礎(chǔ)的卒中注冊(cè)系統(tǒng)，可能存在患者選擇的偏倚性;因此研究結(jié)果還需進(jìn)一步證實(shí)。綜上所述，高血壓是缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)缺血性卒中不同亞型復(fù)發(fā)的影響存在差異，與LAA亞型和SAO亞型卒中復(fù)發(fā)相關(guān)，與CE亞型和Other亞型卒中復(fù)發(fā)未見(jiàn)明顯相關(guān)。

［1］ Rosamond W，F(xiàn)legal K，F(xiàn)urie K，et al.Heart disease and stroke statistics--2008 update:a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee［J］.Circulation，2008，117(4):e25-e146.

［2］ Weimar C，Kraywinkel K，Rodl J，et al.Etiology，duration，and prognosis of transient ischemic attacks:an analysis from the German Stroke Data Bank［J］.Arch Neurol，2002，59(10):1584-1588.

［3］ Diener HC.Secondary stroke prevention with antiplatelet drugs:have we reached the ceiling?［J］Int J Stroke，2006，1(1):4-8.

［4］ Adams HP Jr，Bendixen BH，Kappelle LJ，et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial.TOAST.Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment［J］.Stroke，1993，24(1):35-41.

［5］ 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6):379-380.

［6］ Coull AJ，Rothwell PM.Underestimation of the early risk of recurrent stroke:evidence of the need for a standard definition［J］.Stroke，2004，35(8):1925-1929.

［7］ 劉新峰.腦卒中的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2014，27(3):225-227.

［8］ 胡 容，周志明，翟登月，等.社區(qū)缺血性卒中幸存者高血壓知曉情況的調(diào)查分析［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2010，23(2):167-170.

［9］ Chapman N，Huxley R，Anderson C，et al.Effects of a perindopril-based blood pressure-lowering regimen on the risk of recurrent stroke according to stroke subtype and medical history:The PROGRESS Trial［J］.Stroke，2004，35(1):116-121.

［10］ Perry HM，Davis BR，Price TR，et al.Effect of treating isolated systolic hypertension on the risk of developing various types and subtypes of stroke:the Systolic Hypertension in the Elderly Program(SHEP)［J］.JAMA，2000，284(4):465-471.

［11］ Albers GW，Lansberg MG，Norbash AM，et al.Yield of diffusion-weighted MRI for detection of potentially relevant findings in stroke patients［J］.Neurology，2000，54(8):1562-1567.

［12］ Xu J，Liu L，Wang Y，et al.TOAST subtypes:its influence upon doctors'decisions of antihypertensive prescription at discharge for ischemic stroke patients［J］.Patient Prefer Adherence，2012，6:911-914.

［13］ Xu G，Liu X，Wu W，et al.Recurrence after ischemic stroke in chinese patients:impact of uncontrolled modifiable risk factors［J］.Cerebrovasc Dis，2007，23(2-3):117-120.

［14］ 安雅臣，陳云霞，王玉潯，等.缺血性腦卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建［J］.中華流行病學(xué)雜志，2011，32(8):816-820.

［15］ Petty GW，Brown RD，Whisnant JP，et al.Survival and recurrence after first cerebral infarction:a population-based study in Rochester，Minnesota，1975 through 1989［J］.Neurology，1998，50(1):208-216.

［16］ Naeem D，Ashfag S.Hypertension:the important preventable risk factor for cerebrovascular disease［J］.Lancet Neurol，2011，10(7):606-607.

［17］ Hisham NF，Bayraktutan U.Epidemiology，pathophysiology，and treatment of hypertension in ischemic stroke patients［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22(7):e4-e14.

［18］ Satterfield G，Anderson J，Moore C.Evidence supporting the incorporation ofthedietaryapproachestostop hypertension(DASH)eating pattern into stroke self-management programs:a review［J］.J Neurosci Nurs，2012，44(5):244-250.

［19］ Boye Knudsen S，Strandgaard S，Paulson OB.Secondary prevention of stroke with effective antihypertensive treatment［J］.Ugeskr Laeger，2013，175(15):1024-1028.

［20］ Wang Y，Xu J，Zhao X，et al.Association of hypertension with stroke recurrence depends on ischemic stroke subtype［J］.Stroke，2013，44(5):1232-1237.

［21］ Lovett JK，Coull AJ，Rothwell PM.Early risk of recurrence by subtype of ischemic stroke in population-based incidence studies［J］.Neurology，2004，62(4):569-573.