徐崢，路敏，周穎，崔一民，2#（.北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，北京00034；2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 00083）

胰島素制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)有低血糖、胰島素性水腫、屈光失常、皮下脂肪萎縮等。胰島素過(guò)敏是一種少見(jiàn)的不良反應(yīng)，但一旦出現(xiàn)，就是非常棘手的問(wèn)題。本文報(bào)道對(duì)1例胰島素過(guò)敏病例進(jìn)行脫敏治療，為臨床處理胰島素過(guò)敏提供參考依據(jù)。

1 病例介紹

患者，男性，72歲，主因“發(fā)現(xiàn)血糖升高13余年，納差2周，血糖控制欠佳2 d”入院。身高1.74 m，體質(zhì)量70 kg。13年前，患者體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖升高（6～7 mmol/L，具體不詳），無(wú)多飲、多尿、多食、消瘦表現(xiàn)，行饅頭餐試驗(yàn)，空腹血糖10～11 mmol/L，餐后12～13 mmol/L；診斷為“2型糖尿病”先后予格列吡嗪（具體劑量不詳）、二甲雙胍（具體劑量不詳，因胃痛停用）、瑞格列奈（具體劑量不詳，因血糖控制欠佳換藥）、阿卡波糖（100 mg、tid）聯(lián)合格列美脲（6 mg、qd）降糖治療；監(jiān)測(cè)空腹血糖波動(dòng)于8～14mmol/L，餐后血糖波動(dòng)于10～13mmol/L。5年多前，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)血糖波動(dòng)，空腹血糖10～14 mmol/L，餐后血糖13～15 mmol/L，調(diào)整降糖方案為精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混50 R）（早餐前14 u、晚餐前12 u）聯(lián)合阿卡波糖（50 mg、tid）、格列美脲（2 mg、qd）降糖治療。4年多前，因前列腺癌行局部放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療后，再次注射精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混50 R）后，注射部位局部出現(xiàn)紅腫硬結(jié)伴明顯瘙癢；后改為門(mén)冬胰島素30注射液降糖治療，硬結(jié)及瘙癢加重；改為三餐前重組人胰島素注射液聯(lián)合睡前精蛋白鋅重組人胰島素注射液降糖治療，并予馬來(lái)酸氯苯那敏抗過(guò)敏對(duì)癥治療，硬結(jié)、瘙癢無(wú)明顯改善；查胰島素抗體22.53%，考慮胰島素過(guò)敏不除外，予停用胰島素降糖治療。后逐漸調(diào)整口服降糖方案為格列美脲4 mg、qd（早餐前），2 mg、qd（晚餐前）聯(lián)合阿卡波糖100 mg、tid，曾服用二甲雙胍500 mg、bid，后因胃脹、胃痛停用；監(jiān)測(cè)空腹血糖波動(dòng)于8～10 mmol/L，餐后血糖波動(dòng)于10～14 mmol/L。入院體格檢查：體溫（T）36.8Ⅱ，脈搏（P）66次/min，呼吸（R）14次/min，血壓（BP）120/80mm Hg（1mm Hg＝133.322Pa），體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22.98 kg/m2。

2 胰島素脫敏治療

入院后給予患者格列美脲4 mg、qd（早餐前），2 mg、qd（晚餐前）聯(lián)合阿卡波糖100 mg、tid（餐中）降糖治療。監(jiān)測(cè)患者五點(diǎn)血糖，空腹血糖在10～15mmol/L，餐后血糖在16～21 mmol/L，糖化血紅蛋白10.0%?；颊哐遣▌?dòng)較大，格列美脲已加至最大量，考慮患者胰島功能衰竭，多種口服降糖藥血糖控制欠佳，需加用胰島素注射控制血糖，但患者既往對(duì)胰島素過(guò)敏，擬行持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）脫敏治療。

2.1 皮試

給予患者生理鹽水、生物合成人胰島素注射液、門(mén)冬胰島素注射液、重組人胰島素注射液、賴脯胰島素、甘精胰島素（均為稀釋液1 u/0.1 ml）皮試試驗(yàn)。在患者腹部皮膚標(biāo)注出皮試區(qū)域，分別于0、10、30 min，1、2、3、4 h及1 d后觀察各胰島素注射部位有無(wú)局部過(guò)敏表現(xiàn)（包括蕁麻疹、紅腫、硬結(jié)、局部瘙癢等），皮試結(jié)果見(jiàn)表1（“-”表示無(wú)過(guò)敏反應(yīng)）。

表1 胰島素皮試結(jié)果Tab 1 Results of insulin skin test

2.2 胰島素脫敏治療方案

選擇賴脯胰島素進(jìn)行脫敏治療。采用胰島素泵皮下持續(xù)輸注胰島素序貫脫敏治療法。由于中、長(zhǎng)、預(yù)混胰島素不能用于胰島素泵治療，甘精胰島素采用序貫皮下注射的方法進(jìn)行脫敏治療?；颊呓?jīng)過(guò)賴脯胰島素脫敏治療后，注射部位皮膚未出現(xiàn)明顯紅腫瘙癢，遂停用胰島素泵，改為常規(guī)三餐前皮下注射賴脯胰島素4 u，聯(lián)合口服降糖藥控制血糖，同時(shí)開(kāi)始甘精胰島素脫敏治療，具體方案見(jiàn)表2。

表2 胰島素脫敏方案Tab 2 Insulin desensitization method

患者經(jīng)過(guò)胰島素脫敏治療后，注射胰島素部位未出現(xiàn)明顯的紅腫瘙癢等不適，遂開(kāi)始正常強(qiáng)化胰島素治療：甘精胰島素6 u、qn，賴脯胰島素4 u（早）、4 u（午）、5 u（晚），同時(shí)聯(lián)合口服降糖藥阿卡波糖100 mg、tid，格列美脲4 mg、qd，血糖控制在空腹6～8 mmol/L、餐后8～10 mmol/L。

3 討論

3.1 胰島素過(guò)敏反應(yīng)的類型

胰島素過(guò)敏的臨床表現(xiàn)可為從注射部位的局部反應(yīng)到嚴(yán)重的全身性的過(guò)敏反應(yīng)。胰島素過(guò)敏最常見(jiàn)的類型是IgE介導(dǎo)的Ⅱ型過(guò)敏反應(yīng)[1]；其次是Ⅱ型過(guò)敏反應(yīng)（Arthus反應(yīng)或血清病[2]）；此外也有由T細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅱ型過(guò)敏反應(yīng)，但很罕見(jiàn)[1]；最后是由胰島素制劑中的鋅和魚(yú)精蛋白引起的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)[2]，通常在8～12 h后發(fā)生[3]。本文中患者胰島素過(guò)敏的臨床表現(xiàn)為注射胰島素后30 min內(nèi)注射部位局部出現(xiàn)紅腫硬結(jié)伴明顯瘙癢。雖未對(duì)患者進(jìn)行特異性IgE抗體的測(cè)定，但根據(jù)患者的胰島素過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、皮試結(jié)果以及病史，可診斷患者為Ⅱ型過(guò)敏反應(yīng)。

3.2 胰島素脫敏治療

胰島素過(guò)敏處理的一線治療為胰島素脫敏治療[4]。常規(guī)的脫敏治療一般用稀釋至胰島素原液的10－4～10－6作為起始計(jì)量，然后以每15～30 min逐漸增加濃度的方式進(jìn)行皮下注射，也可使用CSII序貫脫敏治療。CSII序貫脫敏治療具有操作方便、計(jì)量精準(zhǔn)易控制等優(yōu)勢(shì)，且CSII為一種長(zhǎng)期脫敏過(guò)程，有助于提高脫敏治療的成功率[5]，并且可能減少胰島素的用量。張寶玉等[6]報(bào)道了2例胰島素脫敏治療的病例，1例通過(guò)常規(guī)脫敏治療成功，另一例常規(guī)脫敏治療失敗后用CSII治療成功。Matheu V等[7]報(bào)道了1例胰島素脫敏治療的病例，患者在用CSII治療成功后，所需胰島素的用量較以前減少。本文患者因血糖波動(dòng)較大（最高達(dá)21 mmol/L）且口服降糖藥物不能良好地控制血糖，必須使用胰島素控制血糖，但患者對(duì)多種胰島素過(guò)敏，經(jīng)過(guò)皮試后，選擇了賴脯胰島素和甘精胰島素進(jìn)行CSII序貫脫敏治療。賴脯胰島素為胰島素類似物，其改變了人胰島素B鏈第28位脯氨酸和第29位賴氨酸的順序，由于速效胰島素類似物經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后可在皮下形成六聚體，皮下停留時(shí)間縮短使其免疫原性減弱[8]，增加了胰島素脫敏成功的可能性，所以首先選擇賴脯胰島素進(jìn)行脫敏治療，成功后再進(jìn)行甘精胰島素脫敏治療。

目前仍有少數(shù)患者對(duì)胰島素過(guò)敏。注射胰島素的患者體內(nèi)通常會(huì)產(chǎn)生少量的胰島素抗體，但極少數(shù)的患者（＜3%）注射人胰島素會(huì)發(fā)生局部過(guò)敏反應(yīng)，只有0.01%的患者發(fā)生全身過(guò)敏反應(yīng)[3]。因胰島素在一部分患者的治療過(guò)程中尤其是在1型糖尿病患者的治療中有著不可替代的作用，所以胰島素過(guò)敏的診療是很重要的。

[1]Pf?hler C，Müller CS，Hasselmann DO，et al.Successful desensitization with human insulin in a patient with an insulin allergy and hypersensitivity to protamine：a case report[J].J Med Case Rep，2008（2）：283.

[2]Heinzerling L，Raile K，Rochlitz H，et al.Insulin allergy：clinical manifestations and management strategies[J].Allergy，2008，63（2）：148.

[3]Richardson T，Kerr D.Skin-related complications of insulin therapy：epidemiology and emerging management strategies[J].Am J Clin Dermatol，2003，4（10）：661.

[4]李乃適.胰島素過(guò)敏的診斷與處理對(duì)策[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2012，6（3）：163.

[5]張寧，楊華.1例胰島素過(guò)敏的2型糖尿病患者脫敏治療[J].江蘇醫(yī)藥，2010，36（14）：1740.

[6]張寶玉，趙冬，王旭紅，等.人胰島素過(guò)敏患者脫敏治療2例及文獻(xiàn)回顧[J].首都醫(yī)藥，2011（20）：37.

[7]Matheu V，Perez E，Hernández M，et al.Insulin allergy and resistance successfully treated by desensitisation with aspart insulin[J].Clin Mol Allergy，2005（3）：16.

[8]張曉茹，宋穎，劉智平，等.胰島素泵脫敏在治療胰島素過(guò)敏中的應(yīng)用[J].重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（19）：1897.