孫德榮 陳繼旺 孫立秋

布氏桿菌病又稱波浪熱，是人畜共患傳染病，在我國主要流行于內(nèi)蒙古自治區(qū)、吉林省、黑龍江省和新疆維吾爾自治區(qū)等地，主要臨床表現(xiàn)為長期發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肝脾腫大和慢性化過程[1]。近年來，隨著生活條件改善，牛羊肉的需求量增加，養(yǎng)殖業(yè)和畜牧業(yè)的迅速發(fā)展，發(fā)病人數(shù)有逐年增多的趨勢，布氏桿菌病由牧區(qū)向非牧區(qū)轉(zhuǎn)移，且呈小范圍、點狀、分散的形式流行，有向非職業(yè)人群擴散的趨勢[2]。布氏桿菌可通過直接感染及內(nèi)毒素作用造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷[3]。針對神經(jīng)系統(tǒng)損傷，近期研究顯示，維生素B12對于神經(jīng)細胞存在保護作用，能夠增加細胞的生長代謝，減少細胞死亡[4]。多西環(huán)素是目前治療布氏桿菌病最有效的藥物，且副作用小，適用于任何年齡段。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用維生素B12聯(lián)合多西環(huán)素治療神經(jīng)型布氏桿菌病，取得滿意的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院門診及住院患者65例，將其隨機分為治療組35例和對照組30例。治療組35例患者中，男22例，女13例，年齡18～65歲，平均36歲；對照組30例患者中，男20例，女10例，年齡19～63歲，平均35歲，兩組患者的性別、年齡、臨床表現(xiàn)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 （1）流行病學(xué)接觸史：患者有密切接觸野生動物、家畜、畜產(chǎn)品等病史，或生活在疫區(qū)，接觸發(fā)病動物；（2）有頭痛、腦膜刺激征等神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)；（3）腦脊液改變早期類似病毒性腦膜炎，后期類似于結(jié)核性腦膜炎；（4）腦脊液布氏桿菌抗體陽性，從患者血、脊髓或腦脊液中分離出布氏桿菌，或者血清學(xué)凝集試驗效價>1：160；（5）經(jīng)過抗布氏桿菌治療后病情好轉(zhuǎn)；（6）除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病以外。

1.3 治療方法 治療組給予維生素B121000 μg，加入生理鹽水250 mL，每日一次靜點，共14 d；多西環(huán)素片200 mg，1次/d，口服，左氧氟沙星片200 mg，2次/d，口服；連續(xù)治療6周。對照組給予多西環(huán)素片200 mg，1次/d，口服；左氧氟沙星片200 mg，2次/d，口服；連續(xù)治療6周。兩組一般治療及對癥治療均相同，且無用藥禁忌證。

1.4 觀察指標 觀察比較兩組患者治療后臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)情況、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標準 （1）治愈：體溫恢復(fù)正常，其他臨床癥狀和體征消失，體力和勞動能力恢復(fù)，血液布氏桿菌培養(yǎng)2次為陰性；（2）顯效：體溫恢復(fù)正常，主要臨床癥狀和體征消失。（3）好轉(zhuǎn)：各臨床癥狀和體征較治療前有明顯減輕，體力和勞動能力有所恢復(fù)；（4）無效：各臨床癥狀和體征無明顯減輕或治療后雖有短時期改善，但易復(fù)發(fā)?？傆行?治愈+顯效+好轉(zhuǎn)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x-±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)情況的比較 兩組治療前臨床癥狀、體征比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后均好轉(zhuǎn)，兩組在發(fā)熱和頭痛的治療上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而治療組在乏力、骨關(guān)節(jié)痛、腦膜刺激征、手足麻木、面癱等方面與對照組比較，均明顯好轉(zhuǎn)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組治療后臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)情況的比較 例（%）

2.2 兩組臨床療效的比較 治療6周后，治療組的總有效率94.3%明顯高于對照組的76.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效的比較

2.3 兩組不良反應(yīng)的比較 治療組患者中出現(xiàn)2例過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚瘙癢和皮疹，3例食欲減退；對照組出現(xiàn)2例納差、腹脹，2例皮膚瘙癢。兩組患者不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，并堅持繼續(xù)治療。

3 討論

布氏桿菌病是由布氏桿菌感染引起的一種自然疫源性傳染病，主要傳染源是病畜，人群普遍易感，布氏桿菌較少累及神經(jīng)系統(tǒng)，其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥約1.7%～10.0%，成人較兒童更易累及，病死率0～7%[5]。布氏桿菌進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具體機制目前未闡述清楚，可能的機制是通過直接細菌感染及內(nèi)毒素引發(fā)的炎癥免疫反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷。還有學(xué)者認為，布氏桿菌對吞噬細胞和內(nèi)皮細胞感染可能是導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害一種機制[6]。另外一項研究證明，患者體內(nèi)受感染的單核細胞或淋巴細胞對凋亡抵抗而延長受感染細胞的生存時間，增加引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的機會。神經(jīng)型布氏桿菌病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，最常見是腦膜腦炎或腦脊髓膜炎、腦膜炎、多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)病、脊髓炎等，國外尚有蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦梗死、顱內(nèi)靜脈血栓等報道[7-9]。布氏桿菌很難根治且易復(fù)發(fā)，故治療上強調(diào)抗生素聯(lián)合應(yīng)用、長療程或多療程治療，以細胞穿透力強的利福平和四環(huán)素類為基礎(chǔ)用藥，可聯(lián)合氨基糖苷類、頭孢類和喹諾酮類治療，目前國內(nèi)外多以多西環(huán)素和利福平為基礎(chǔ)，聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類治療。

本研究在這種聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，對35例神經(jīng)型布氏桿菌患者進行觀察，針對神經(jīng)系統(tǒng)損害加用營養(yǎng)神經(jīng)的藥物進行治療，治療發(fā)現(xiàn)應(yīng)用營養(yǎng)神經(jīng)藥物的治療組在神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)上較未用營養(yǎng)神經(jīng)藥物的對照組具有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），同時患者在癥狀緩解的同時增加了治療信心，能夠很好地配合完成治療療程，因此此種方法是一種有效的治療方案。

維生素B12（VitB12）結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因其分子中含有金屬鈷和許多酰氨基，故又稱鈷胺素，是一種由含鈷的卟啉類化合物組成的B族維生素。近些年來，學(xué)者們開始關(guān)注維生素B12缺乏所引起的血液系統(tǒng)、代謝及神經(jīng)系統(tǒng)病變[10]。維生素B12與神經(jīng)組織具有高度親和力，對神經(jīng)組織的核酸、蛋白質(zhì)及脂肪等新陳代謝有促進作用，同時它可以進入神經(jīng)細胞內(nèi)刺激和參與卵磷脂和乙酰膽堿的生物合成，卵磷脂是神經(jīng)髓鞘的成分，乙酰膽堿是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，所以維生素B12具有明顯修復(fù)損傷神經(jīng)和改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度的功效。

維生素B12的藥理作用可以在3方面體現(xiàn)：（1）它容易被神經(jīng)組織攝取吸收；（2）甲基維生素B12對神經(jīng)細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)與核酸的合成起到促進的作用；（3）對神經(jīng)元有著再生的作用；（4）促進髓鞘磷脂合成[11-13]。吳春根等[14]研究發(fā)現(xiàn)，維生素B12對于改善神經(jīng)系統(tǒng)損害具有明顯療效，通過對比試驗來觀察脫髓鞘的動物模型的臨床評分、痛閾值和體質(zhì)量等發(fā)現(xiàn)，于硬膜外注射維生素B12對病情起到了很好的保護和治療作用。甲基維生素B12對神經(jīng)支配肌肉萎縮起到了有效的作用，使周圍被損傷的神經(jīng)得以修復(fù)。還有研究證實，維生素B12缺乏可導(dǎo)致神經(jīng)精神系統(tǒng)異常，如認知障礙和行為異常等，且容易引起外周神經(jīng)病變[15]。這些研究均說明維生素B12對神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的恢復(fù)作用。本研究也發(fā)現(xiàn)在布氏桿菌的神經(jīng)系統(tǒng)損害的治療中，其可以明顯改善神經(jīng)系統(tǒng)損害，恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)功能，與這些研究結(jié)果相似。

多西環(huán)素是一種廣譜抗生素，對革蘭陰性和陽性菌均有明顯作用，其主要機制是通過與3OS核糖體亞單位的可逆性結(jié)合，抑制布氏桿菌的蛋白合成，從而抑制tRNA和核糖體的結(jié)合，目前認為是治療布氏桿菌病的最有效的治療藥物，其缺點是易產(chǎn)生耐藥，同時出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、過敏以及肝損害等不良反應(yīng)[16]。本研究證實，多西環(huán)素在治療布氏桿菌病中的效果明顯，患者恢復(fù)較快，與國內(nèi)外研究結(jié)果相似。

本組研究發(fā)現(xiàn)，采用規(guī)范聯(lián)合治療的患者預(yù)后較好，在3～6 d內(nèi)退熱，癥狀緩解快，而未采用規(guī)范治療的患者臨床癥狀消失較慢，且易復(fù)發(fā)，兩組在發(fā)熱和頭痛的治療上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而兩組在乏力、骨關(guān)節(jié)痛、腦膜刺激征、手足麻木、面癱上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療組采用維生素B12聯(lián)合多西環(huán)素治療，發(fā)現(xiàn)患者在其他癥狀緩解的同時，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較對照組恢復(fù)較快。本研究顯示，維生素B12聯(lián)合多西環(huán)素治療神經(jīng)型布氏桿菌病臨床總有效率94.3%明顯高于對照組的66.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明此治療方案有效，值得在臨床上推廣使用。但本研究存在樣本量小，臨床資料不夠完善等缺點，暫不能完全指導(dǎo)臨床治療方案的制定，尚需進行大樣本、更長療程的研究進一步闡明其優(yōu)缺點。

[1]郭倉.內(nèi)科基本功[M].天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，1996：750.

[2]徐楠，李娜.布氏桿菌病流行病學(xué)及診治研究進展[J].中國實用醫(yī)藥，2010，5（20）：246.

[3]Haji-Abdolbagi M，Rasooli-Nejad M，Jafari S，et al.Clinical and Laboratory findings in neurobrucellosis：review of 31 cases[J].Arch Lran Med，2008，11（1）：21-25.

[4]張景燕，陳娟，王蓉，等.葉酸和維生素B12對人神經(jīng)母細胞瘤株SH-SY5Y細胞的保護作用[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，33（6）：776-778.

[5]Drevets D A，Leenen P J，Greenfield R A.Invasion of the central nervous system by intraceular bacteria[J].Chn Microbiol Rev，2004，17（2）：323-347.

[6]史美甫，郭濤，李明.2l世紀精編臨床用藥必備[M].北京：中國科學(xué)技術(shù)出版社，2003：102.

[7]許莉，牛松濤.神經(jīng)系統(tǒng)布氏桿菌病研究現(xiàn)狀[J].中華神經(jīng)科雜志，2009，42（10）：706-708.

[8]叢琳，曲紅巖.神經(jīng)型布氏桿菌病的臨床特點（附5例報告）[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2012，38（4）：225-228.

[9]王季秋.布魯氏菌病并發(fā)癥診斷及治療研究進展[J].中國地方病防治雜志，2010，25（3）：184-186.

[10]尹又，黃流清，李澎，等.阿爾茨海默病與輕度認知功能障礙患者的營養(yǎng)狀況分析[J].卒中與神經(jīng)疾病，2010，17（4）：218-219.

[11]白海青，王崢華，李樹寧.維生素B12及其衍生物甲鈷胺對低血糖導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)元損傷的保護作用[J].眼科新進展，2003，23（3）：239-241.

[12]周晉，孟然，李國忠，等.亞急性聯(lián)合變性與維生素B12缺乏和巨幼紅細胞貧血的研究[J].中華內(nèi)科雜志，2004，43（2）：90-92.

[13]廘寒冰，李曉賓，安曉雷，等.脊髓亞急性聯(lián)合變性26例臨床分析[J].新醫(yī)學(xué)，2010，41（8）：534.

[14]吳春根，何安慰.硬膜外注射甲基維生素B12治療周圍神經(jīng)脫髓鞘病變臨床觀察[J].海軍醫(yī)學(xué)雜志，2012，33（4）：219-222.

[15]Mclean E，De Benoist B，Allen L H.Review of the magnitude of folate and vitamin B12deficiencies worldwide[J].Food Nutr Bull，2008，29（2）：38-51.

[16]Solera J.Update on brucellosis：therapeutic challenges[J].Int J Antimicrob Ag，2010，36（Suppl 1）：S18-20.