張憲亮，徐 波，季 瀏，余 鋒，孫立巖

運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)控β淀粉樣蛋白防治阿爾茨海默病的可能分子機(jī)制

張憲亮，徐 波，季 瀏，余 鋒，孫立巖

阿爾茨海默病（AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，Aβ的過(guò)量表達(dá)及異常堆積是其發(fā)生發(fā)展的主要原因之一。本文以β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)為線(xiàn)索，闡述了α，β，γ分泌酶對(duì)Aβ生成的調(diào)節(jié)、不同形態(tài)Aβ的毒性以及Aβ毒性作用機(jī)制。不管是自主運(yùn)動(dòng)還是被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，中低強(qiáng)度有氧耐力運(yùn)動(dòng)均可通過(guò)抑制Aβ產(chǎn)生、促進(jìn)其清除以及抑制其神經(jīng)毒性作用來(lái)預(yù)防與緩解AD，但其具體分子生物學(xué)機(jī)制不甚清楚。因此還探討了運(yùn)動(dòng)如何通過(guò)調(diào)節(jié)α，β，γ分泌酶之間的平衡抑制Aβ的產(chǎn)生；運(yùn)動(dòng)如何通過(guò)胞外降解、胞內(nèi)吞噬、轉(zhuǎn)運(yùn)清除等途徑促進(jìn)Aβ清除；運(yùn)動(dòng)如何通過(guò)調(diào)控機(jī)體抗氧化能力、抗炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等來(lái)抑制Aβ神經(jīng)毒性。但抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)緩解AD病癥是否仍具有積極意義，目前仍無(wú)相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)。自噬是一種溶酶體依賴(lài)性降解代謝機(jī)制，在A(yíng)D的發(fā)病進(jìn)程中起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)激活自噬可增強(qiáng)可溶性或纖維狀A(yù)β的清除，但運(yùn)動(dòng)能否通過(guò)調(diào)控自噬水平促進(jìn)腦內(nèi)Aβ清除，也是今后需要解決的重要問(wèn)題之一。

阿爾茨海默??；β淀粉樣蛋白；自噬

阿爾茨海默病（alzheimer’s disease，簡(jiǎn)稱(chēng)AD）是一種以β淀粉樣蛋白（amyloid-β，簡(jiǎn)稱(chēng)Aβ）和tau蛋白異常磷酸化為特征的漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，AD中β淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid β-protein precursor，簡(jiǎn)稱(chēng)APP）水解紊亂造成Aβ積聚，是造成AD的主要原因。目前，我國(guó)AD患者約600余萬(wàn)人，AD已經(jīng)成為當(dāng)代醫(yī)學(xué)亟待解決的重要問(wèn)題，但是目前尚無(wú)治療AD的特效藥物。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)對(duì)預(yù)防、緩解AD具有一定的作用，但其機(jī)制尚不清楚。本文對(duì)Aβ的產(chǎn)生、清除及其毒性機(jī)制進(jìn)行綜述，并從以上3個(gè)角度探討運(yùn)動(dòng)對(duì)Aβ的調(diào)節(jié)作用。

1 Aβ的產(chǎn)生、結(jié)構(gòu)及神經(jīng)毒性機(jī)制

Aβ是由APP在蛋白水解酶的作用下水解產(chǎn)生的蛋白片段。APP首先在β分泌酶的作用下，斷裂APP671與APP672之間的肽鍵，形成sAPPβ和C99，C99在γ分泌酶的作用下繼續(xù)分解形成Aβ和AICD，此途徑產(chǎn)生的Aβ具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用。APP在α分泌酶的作用下，斷裂Aβ序列內(nèi)lys16-leu17位點(diǎn)的肽鍵，破壞Aβ結(jié)構(gòu)，抑制Aβ產(chǎn)生。Aβ主要存在A(yíng)β40和Aβ42兩種形式，其中，Aβ42毒性最強(qiáng)，可誘發(fā)病理過(guò)程中各級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致AD產(chǎn)生。Aβ40和Aβ42均經(jīng)歷了從可溶性Aβ到不溶纖維狀A(yù)β的轉(zhuǎn)變[1]。

正常情況下，Aβ的產(chǎn)生和降解處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)；病理?xiàng)l件下，APP的2條水解途徑出現(xiàn)異常，Aβ含量顯著增加，達(dá)到正常值的4～10倍。Aβ濃度過(guò)高誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，簡(jiǎn)稱(chēng)ROS）增加，過(guò)量的ROS引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，造成抗氧化系統(tǒng)受損，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變，膜功能出現(xiàn)障礙等。一方面，自由基與多不飽和脂肪酸作用，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致Ca2+大量?jī)?nèi)流，抑制Na+-K+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase，導(dǎo)致ATP異?；钴S，引發(fā)神經(jīng)元損傷；另一方面，自由基可導(dǎo)致線(xiàn)粒體DNA損傷，降低細(xì)胞色素氧化酶（cytochrome oxidase，簡(jiǎn)稱(chēng)COX）活性，導(dǎo)致細(xì)胞色素c釋放和半胱胺酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）活化，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。OHYAGI等[2]研究發(fā)現(xiàn)，Aβ還可以直接增加p53含量、轉(zhuǎn)錄活性及穩(wěn)定性，促使細(xì)胞色素c釋放，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。另外，Aβ積聚還可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，分泌大量炎癥因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)，如白細(xì)胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)化酶（TNF-α）等，引起腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，造成神經(jīng)元損傷[3]。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)Aβ的影響

ADLARD等[4]發(fā)現(xiàn)，1月齡TgCRND8轉(zhuǎn)基因AD雌性小鼠在進(jìn)行5個(gè)月自主跑輪運(yùn)動(dòng)后，Aβ斑塊、Aβ40和Aβ42蛋白表達(dá)均降低，其學(xué)習(xí)記憶能力增強(qiáng)。WANG等[5]發(fā)現(xiàn)，采用2月齡C57BL/6小鼠通過(guò)側(cè)腦室注射Aβ25-35法進(jìn)行AD造模，12天自主跑輪運(yùn)動(dòng)顯著改善了AD小鼠空間記憶能力的損害。HYUN等[6]發(fā)現(xiàn)，以13月齡NSE/APPsw轉(zhuǎn)基因AD小鼠為研究對(duì)象，強(qiáng)度為13 m/min、為期16周的跑臺(tái)訓(xùn)練可顯著降低小鼠腦內(nèi)Aβ42水平，抑制凋亡相關(guān)因子表達(dá)，上調(diào)BDNF、GLUT-1蛋白表達(dá)，促進(jìn)SOD-1、HSP-70、GRP-78等蛋白表達(dá)。LIU等[7]發(fā)現(xiàn)，在選用3月齡APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行為期5個(gè)月、45%～55%VO2max的跑臺(tái)訓(xùn)練時(shí)，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可顯著抑制其AD病癥，減少Aβ沉積。綜上，不管是自主運(yùn)動(dòng)還是被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，中低強(qiáng)度的有氧耐力運(yùn)動(dòng)可以減少Aβ沉積，有效緩解AD發(fā)病進(jìn)程，但其具體生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。本文將從運(yùn)動(dòng)減少Aβ產(chǎn)生、促進(jìn)Aβ清除、抑制Aβ毒性作用3個(gè)方面進(jìn)行探討。

2.1 運(yùn)動(dòng)減少Aβ的生成

APP在β，γ分泌酶的共同酶切下形成Aβ，而在α，γ分泌酶的雙重裂解下抑制Aβ產(chǎn)生。因此，α，β和γ分泌酶表達(dá)及活性的平衡在A(yíng)β生成中起重要作用，是抑制Aβ堆積的重要靶點(diǎn)。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)Aβ水平的調(diào)節(jié)是否通過(guò)改變?chǔ)?，β和γ分泌酶表達(dá)及活性來(lái)完成的呢？

YU等[8]發(fā)現(xiàn)，8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（v=0.9 km/h）降低了腹腔注射D半乳糖造模AD大鼠的Aβ42水平，同時(shí)促進(jìn)了ADAM10 mRNA（α分泌酶）表達(dá)，且抑制了BACE1 mRNA（β分泌酶）表達(dá)。KANG等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，12周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（v=12 m/min）降低24月齡PS-2轉(zhuǎn)基因鼠β分泌酶水平，減少Aβ42沉積。說(shuō)明，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)提高α分泌酶水平和抑制β分泌酶水平來(lái)抑制Aβ生成，其生物學(xué)機(jī)制可能與適宜的體育運(yùn)動(dòng)可通過(guò)激活A(yù)MPK，從而下調(diào)β分泌酶表達(dá)有關(guān)[10]。同時(shí)，還可能與運(yùn)動(dòng)通過(guò)激活Sirt1蛋白表達(dá)從而促進(jìn)α分泌酶活性[11]，促使APP水解途徑向非Aβ途徑轉(zhuǎn)移，減少Aβ生成有關(guān)。

γ分泌酶既參與APP水解途徑，又參與非APP水解途徑，是研究AD的一個(gè)重要靶點(diǎn)，但關(guān)于γ分泌酶的研究仍存在爭(zhēng)議。XU等[12]研究發(fā)現(xiàn)，6周自主跑輪運(yùn)動(dòng)結(jié)合抗氧化治療對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠海馬內(nèi)γ分泌酶蛋白表達(dá)的影響不明顯。但本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)，8周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（v=0.9 km/h）上調(diào)ADAM10 mRNA的表達(dá)，下調(diào)BACE1 mRNA、PS1mRNA（γ分泌酶）的表達(dá)，減少Aβ的生成[13]。以上研究結(jié)果不一致，其原因可能是：（1）運(yùn)動(dòng)方式不同，前者在有氧訓(xùn)練的基礎(chǔ)上結(jié)合抗氧化治療，抗氧化治療可能會(huì)干預(yù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的效果；（2）所選AD模型不同，后者采用腹腔注射D-半乳糖造AD模型，并不能完全模擬AD癥狀；（3）指標(biāo)所選檢測(cè)方法不同，γ分泌酶包括4個(gè)亞基：PS1、PS2、NCT和APH1，后者僅檢測(cè)了γ分泌酶中PS1的mRNA表達(dá)，并不能代表γ分泌酶蛋白表達(dá)及其活性的變化。

2.2 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)Aβ的清除

生成的Aβ未能及時(shí)清除是造成Aβ堆積的另一原因。Aβ清除主要包括胞外降解、胞內(nèi)吞噬、轉(zhuǎn)運(yùn)清除和細(xì)胞自噬等方式，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是否可以通過(guò)以上幾種方式清除Aβ呢？

Aβ胞外降解酶包括腦啡肽酶（neprilysin，簡(jiǎn)稱(chēng)NEP）、胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，簡(jiǎn)稱(chēng)IDE）等，經(jīng)質(zhì)譜分析，這些降解酶均含有多個(gè)Aβ分裂位點(diǎn)。MAESAKO等[14]研究發(fā)現(xiàn)，10周自主跑輪運(yùn)動(dòng)特異性上調(diào)高脂膳食的APP轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)NEP表達(dá)，顯著降低其Aβ沉積。LAZAROV等[15]也發(fā)現(xiàn)，5個(gè)月自主跑輪運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)了APP/PS轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)NEP活性，降低Aβ水平，其原因可能是運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)NEP上游分子或在翻譯后水平調(diào)節(jié)NEP表達(dá)，但具體生物學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。運(yùn)動(dòng)降低Aβ水平不但與NEP有關(guān)，也可能與IDE的表達(dá)有關(guān)[16]，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)增強(qiáng)胰島素敏感性，上調(diào)IDE活性，降低Aβ的水平[17]。

在A(yíng)D腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞可以選擇性吞噬原纖維狀A(yù)β，調(diào)節(jié)Aβ水平。AMBREE[18]等研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期自主跑輪運(yùn)動(dòng)減少了Aβ沉積，增加了小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，激活其吞噬功能。KE等[19]發(fā)現(xiàn)，5周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以激活A(yù)PP/PS轉(zhuǎn)基因鼠小膠質(zhì)細(xì)胞，減少Aβ肽水平，但不能降低Aβ沉積，推測(cè)其原因可能與運(yùn)動(dòng)后ATP變化有關(guān)。

促進(jìn)Aβ從腦內(nèi)向血液流出、抑制Aβ從血液向腦內(nèi)流入是減少腦內(nèi)Aβ水平的重要手段。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1（Low-density lipoprotein receptor-related protein-1，簡(jiǎn)稱(chēng)LRP-1）是血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)重要受體，近來(lái)研究表明，LRP-1調(diào)節(jié)了AD腦中Aβ的清除[20]。目前為止，關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)LRP的研究并不多，研究人員僅研究了運(yùn)動(dòng)后血液及肝臟內(nèi)的LRP增多[21]，其機(jī)制可能為運(yùn)動(dòng)提高肝臟內(nèi)過(guò)氧化物體增值活化受體α（peroxisome proliferator-activivated receptor α，簡(jiǎn)稱(chēng)PPAR α）的轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平，PPAR α誘導(dǎo)LRP的表達(dá)[22]，而關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)AD腦內(nèi)血腦屏障及腦細(xì)胞表面LRP影響的研究仍是空白。

自噬（autophagy）是進(jìn)化上高度保守的，溶酶體依賴(lài)性降解代謝機(jī)制，通過(guò)清除和降解細(xì)胞內(nèi)受損細(xì)胞器、細(xì)胞毒性蛋白等維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和提供細(xì)胞代謝所必須的底物。近來(lái)很多學(xué)者將研究重點(diǎn)放在自噬與AD的關(guān)系上，發(fā)現(xiàn)自噬是清除Aβ積聚的一個(gè)關(guān)鍵途徑。研究證實(shí)，雷帕霉素可以抑制mTOR，從而激活自噬水平，增強(qiáng)可溶性或纖維狀A(yù)β的清除，改善AD模型鼠學(xué)習(xí)記憶能力的下降[23]。同時(shí)有研究也發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以提高Bcl-2轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)自噬水平[24]，但是運(yùn)動(dòng)是否通過(guò)提高AD腦內(nèi)自噬水平來(lái)促進(jìn)Aβ清除、緩解AD仍需研究證實(shí)。

2.3 運(yùn)動(dòng)抑制Aβ的神經(jīng)毒性

Aβ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[25]、炎癥反應(yīng)[3]、細(xì)胞凋亡[2]等是造成神經(jīng)元損傷、認(rèn)知功能下降的主要原因。運(yùn)動(dòng)可以改善海馬神經(jīng)元認(rèn)知功能損害，其機(jī)制為運(yùn)動(dòng)抑制了AD腦內(nèi)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等。

FELICE等[25]研究發(fā)現(xiàn)，Aβ可以結(jié)合NMDA-R的NR1亞單位，激活NMDA-R，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+紊亂，刺激ROS。而適宜的運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)提高機(jī)體抗氧化能力增強(qiáng)線(xiàn)粒體供能，抑制ROS誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。一種觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)增強(qiáng)海馬內(nèi)抗氧化酶活性，抑制ROS水平[26]；另一觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)減少了氧化應(yīng)激的標(biāo)記性蛋白——活性羰基衍生物（reactive carbonyl derivatives，簡(jiǎn)稱(chēng)RCD）的表達(dá)，下調(diào)羰基衍生物表達(dá)，抑制AD發(fā)展[27]。同時(shí)，還有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)海馬內(nèi)線(xiàn)粒體膜上解耦聯(lián)蛋白（uncoupling protein-2，簡(jiǎn)稱(chēng)UCP2），抑制ROS的生成[28]；AD腦內(nèi)Aβ也可以引起炎癥反應(yīng)，擾亂神經(jīng)元功能[3]；3個(gè)月跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（12 m/min或19 m/min）可以通過(guò)抑制AD腦內(nèi)炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α來(lái)提高認(rèn)知能力，改善海馬功能[29]。

而且，運(yùn)動(dòng)可以抑制Aβ異常沉積引起的細(xì)胞凋亡，改善海馬功能的損害。HYUN等[7]發(fā)現(xiàn)，選用NSE/APPsw轉(zhuǎn)基因AD鼠作為研究對(duì)象，強(qiáng)度為13 m/min、為期16周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)逆轉(zhuǎn)了AD鼠腦內(nèi)細(xì)胞色素C、caspases-9、caspases-3表達(dá)的上調(diào)，抑制了腦功能損傷。一方面，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)上調(diào)Bcl-2表達(dá)或Bcl-2/Bax比值，抑制caspases級(jí)聯(lián)反應(yīng)；另一方面，也可以通過(guò)抑制p53基因，抑制細(xì)胞凋亡。同時(shí)，晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor of advanced glycation end product，簡(jiǎn)稱(chēng)RAGE）、P75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體可以與Aβ結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而運(yùn)動(dòng)可以抑制RAGE表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡。

3 小結(jié)與展望

Aβ生成及存在的多種狀態(tài)都會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，Aβ生成與清除的動(dòng)態(tài)平衡，以及抑制Aβ神經(jīng)毒性在A(yíng)D治療過(guò)程中起了重要作用。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為一種特殊的干預(yù)方式，可能通過(guò)減少Aβ生成、促進(jìn)Aβ清除、抑制其神經(jīng)毒性等預(yù)防和延緩AD發(fā)病進(jìn)程。但目前體育科學(xué)與運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)有關(guān)Aβ與阿爾茨海默病的研究還較少，還有很多生物學(xué)機(jī)制尚不清晰。如中低強(qiáng)度有氧耐力運(yùn)動(dòng)可有效緩解AD，但抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)于緩解AD病癥是否仍具有積極意義呢？其生物學(xué)機(jī)制又是什么呢？多種運(yùn)動(dòng)模式對(duì)AD產(chǎn)生的作用影響是否優(yōu)于單一運(yùn)動(dòng)模式？細(xì)胞自噬與AD發(fā)生之間存在密切關(guān)系，那么運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練預(yù)防和緩解AD是否是通過(guò)調(diào)控細(xì)胞自噬發(fā)生而實(shí)現(xiàn)的呢？Aβ異常堆積可引發(fā)線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)與功能異常，導(dǎo)致ROS及細(xì)胞色素C的大量釋放，適宜的體育運(yùn)動(dòng)能否通過(guò)增強(qiáng)線(xiàn)粒體自噬來(lái)吞噬受損線(xiàn)粒體，緩解AD癥狀呢？相信這些問(wèn)題的解決將有助于人們更加充分地熟知運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，Aβ與阿爾茨海默病之間的生物學(xué)關(guān)系，并為以后通過(guò)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的方法預(yù)防和緩解阿爾茨海默病的發(fā)生提供理論上的依據(jù)。

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Possible Molecular Mechanism of Exercise Prevent Alzheimer's Disease by Regulating β-amyloid

ZHANG Xianliang，XU Bo，JI liu，YU Feng，SUN Liyan
（Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention，Ministry of Education，East China Normal University，Shang?hai 200241，China）

Alzheimer's disease（AD）is a common neurodegenerative disorder.The excessive expression and abnormal aggregation of amyloid-β peptide has been regarded as one of the main causes leading to development of Alzheimer’s disease.Based on amyloid-β cascade hypothesis，we expounded the regula?tion of α-，β-，γ-secretases in amyloid-β generation；reviewed the neurotoxicity of different aggregation states and toxicity mechanism of amyloid-β.Wheth?er voluntary exercise or forced exercise，low intensity aerobic exercise could prevent from Alzheimer's disease by regulating amyloid-β，however，the mecha?nism was not clear.Therefore，this paper discussed that exercise inhibited amyloid-β generation by regulating α-，β-，γ-secretases；exercise promoted amy?loid-β elimination with degradation，phagocytosis and clearance；exercise refrained amyloid-β neurotoxicity by regulating antioxidant，Anti-inflammation and apoptosis.However，there was no animal experiment that resistance exercise could play a positive effects to AD.Autophagy plays an important role in de?velopment of AD.Activation of autophagy could clear more soluble or fibrous amyloid-β.However，whether could autophagy suspend AD following exercise，which is a research emphasis in the future?

Alzheimer's disease；amyloid-β；autophagy

2013-10-12；

2014-01-18；錄用日期：2014-01-19

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：31371204）

張憲亮（1987-），男，山東德州人，在讀博士研究生，研究方向?yàn)轶w育學(xué)習(xí)與身心健康。

華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院“青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200241。

G 804.5

A

1005-0000（2014）01-006-04