李廣虎，陶振超，馬 軍，趙于飛，張紅雁

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院放療科，安徽合肥 230001)

食管多原發(fā)癌相對(duì)少見(jiàn)，但近年來(lái)有增長(zhǎng)趨勢(shì)。食管多原發(fā)癌是指在食管不同部位同時(shí)或先后發(fā)生的兩個(gè)或兩個(gè)以上的癌，根據(jù)Warren等的報(bào)道，符合以下三個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)X線造影有典型的雙癌或多癌征象;(2)X線片顯示的兩個(gè)病變間有正常的黏膜，且間距在4 cm以上;(3)其中一段病變位于下咽及賁門者除外。同時(shí)或在6個(gè)月以內(nèi)發(fā)生的癌稱為同期性食管多原發(fā)癌，在半年以上發(fā)生的癌稱為異時(shí)性食管多原發(fā)癌。既往的大多數(shù)食管多原發(fā)癌報(bào)道以單純手術(shù)或單純放療為主，筆者回顧性分析了安徽省立醫(yī)院收治的23例食管多原發(fā)癌，以根治性放療及手術(shù)為主要治療手段的療效及生存情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 搜集2002年1月—2012年6月在我院放療科治療的23例食管多原發(fā)癌臨床資料。其中男性21例，女性2例，年齡46～85歲，中位年齡為63歲。同期性食管多原發(fā)癌11例(包括1例三原發(fā)癌)，異時(shí)性食管多原發(fā)癌12例。異時(shí)性的兩個(gè)癌灶發(fā)生間隔最短7個(gè)月，最長(zhǎng)14年，中位間隔時(shí)間56個(gè)月。3年之內(nèi)發(fā)生者3例，3年以上發(fā)生者9例。二段病變的長(zhǎng)度均＞5 cm占26.1%(6/23)，二段病變均≤5 cm占30%(7/23)，一段病變＞5 cm，另一段病變≤5 cm占43.5%(10/23)。二段病變的間隔長(zhǎng)度＞7 cm占52.2%(12/23)。上段和中段重復(fù)的占47.8%(11/23)，上段和下段重復(fù)的占43.5%(10/23)，中段和下段重復(fù)的占4.4%(1/23)，上段，中段和下段重復(fù)的占4.4%(1/23)。所有病例全部經(jīng)病理確診為鱗狀細(xì)胞癌。5例伴有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，6例伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方法

1.2.1 根治性放療 共15例。常規(guī)放療，6 MV-X線，5例三野同中心照射，7例采用T形野DT36～40 Gy后改右前斜野+左后斜野加量，原發(fā)灶DT48～66 Gy，中位劑量60 Gy。2例患者行常規(guī)外照射+Ir－192腔內(nèi)放療，外照射DT50 Gy，腔內(nèi)放療參考點(diǎn)取食管黏膜下0.5 cm處，參考點(diǎn)劑量每次6 Gy，總量12 Gy。3例患者行后程調(diào)強(qiáng)適形放療加量，至食管病灶總量60 Gy。同期性食管多原發(fā)癌7例為同一大野放療。異時(shí)性食管多原發(fā)癌8例為分隔野照射。同野照射指多原發(fā)癌病灶靶區(qū)在同一照射野內(nèi)，分隔野照射指多原發(fā)癌病灶靶區(qū)在不同照射野內(nèi)。

1.2.2 輔助放療 4例同期性食管多原發(fā)癌患者，3例行食管癌根治性切除術(shù)后預(yù)防性放療，照射野的范圍包括雙鎖骨上區(qū)、全縱隔、吻合口及原食管瘤床，先6 MV-X線T型野照射DT39.6 Gy/22次后，縱隔區(qū)雙側(cè)水平野照射至總劑量60 Gy。1例先行術(shù)前放療DT50 Gy后行食管癌根治性切除術(shù)。

1.2.3 根治性手術(shù)+根治性放療 4例異時(shí)性食管多原發(fā)癌患者第一原發(fā)癌先行食管癌根治性切除術(shù)，確診第二原發(fā)癌后行根治性放療。采用6 MV-X線前后對(duì)穿野或T形野36～40 Gy后改右前斜野+左后斜野加量，原發(fā)灶DT60 Gy。

1.2.4 化療 12例患者病程中進(jìn)行了2個(gè)周期以上的化療，化療方案以DF(順鉑+氟尿嘧啶)或TP(紫杉醇 +順鉑)為主，其中行根治性放療者占8例，根治性放療者2例患者進(jìn)行DF方案(順鉑+氟尿嘧啶)的同步放化療。

1.3 隨訪 放療結(jié)束后復(fù)查食管鋇餐X線片/胃鏡/CT以評(píng)價(jià)局部控制情況。生存期從患者確診食管多原發(fā)癌開(kāi)始之日起計(jì)算，終止時(shí)間為患者死亡日期或末次隨訪的日期。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 SPSS 13.0版統(tǒng)計(jì)軟件，采用Kaplan-Meier法計(jì)算腫瘤局部控制率及患者總生存率。并Logrank法檢驗(yàn)和單因素預(yù)后分析，Cox回歸模型多因素預(yù)后分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 截至2012年9月30日，隨訪時(shí)間6～126個(gè)月，隨訪率為100%。

2.2 局部控制率及生存率 全組1，2，3年局部控制率分別為 67.9%，39.6%，26.4%，生存率分別為83.2%，56.0%，33.6%，中位生存期16個(gè)月。見(jiàn)圖1，2。

圖1 23例食管多原發(fā)癌患者局部控制率曲線

圖2 23例食管多原發(fā)癌患者生存率曲線

2.3 預(yù)后因素分析 單因素分析顯示病灶長(zhǎng)度(都≤5 cm/僅一段≤5 cm/都＞5 cm)，照射方式(同野照射與分隔野照射)與預(yù)后生存密切相關(guān)，而病灶間隔長(zhǎng)度(≤7 cm/＞7 cm)，病灶部位，是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同期性與異時(shí)性，是否手術(shù)，是否化療對(duì)預(yù)后未見(jiàn)明顯影響，詳見(jiàn)表1。多因素分析顯示照射方式(同野照射與分隔野照射)為影響預(yù)后因素，詳見(jiàn)表2。

2.4 死亡情況 至隨訪終止日期共死亡20例，死于局部復(fù)發(fā)者11例，其中食管瘺3例;死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例;發(fā)生放射性肺炎死亡者1例。

表1 23例食管多原發(fā)癌單因素預(yù)后分析

表2 23例食管多原發(fā)癌多因素預(yù)后分析

3 討論

根據(jù)Slaughter等的區(qū)域癌化理論，食管癌多原發(fā)癌的發(fā)病過(guò)程可以理解為，食管全程是一個(gè)癌化的整體，區(qū)域組織處于癌化的不同階段;當(dāng)各種致病因素不斷累積到一定階段，在食管的不同部位便會(huì)先后或同時(shí)出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)癌灶。遺傳學(xué)上可見(jiàn)多原發(fā)食管癌患者表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)基因位點(diǎn)的改變，最常見(jiàn)的是TP53占38%，其次是D18S61占37%［1］。飲酒和吸煙是發(fā)達(dá)國(guó)家上消化道腫瘤的主要危險(xiǎn)因子，還包括熱飲，營(yíng)養(yǎng)缺乏，挑食，亞硝胺類食物等。X線鋇餐檢查，內(nèi)鏡和CT是上消化道腫瘤分期和隨訪的主要手段。其中低張雙對(duì)比上消化道造影是敏感性高，安全，非侵襲性，價(jià)格低廉的檢查，可以作為篩查和診斷同時(shí)性上消化道多原發(fā)癌的首選檢查［2］。而近年來(lái)的研究表明，PET在食管癌的治療前分期有著重要的作用，可以發(fā)現(xiàn)局部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，改變臨床治療策略［3］。其治療應(yīng)以手術(shù)為主，力求根治，綜合治療是上消化道重復(fù)癌提高生存率，延長(zhǎng)生存時(shí)間的重要手段。

本組資料中異時(shí)性食管多原發(fā)癌三年之內(nèi)發(fā)生者3例，三年以上發(fā)生者9例。而既往的資料表明大多數(shù)異時(shí)性食管多原發(fā)鱗癌發(fā)生在3年內(nèi)，可能與本組異時(shí)性食管多原發(fā)癌病例數(shù)少有關(guān)。既往的大多數(shù)食管多原發(fā)癌報(bào)道以單純手術(shù)或單純放療為主，而本組行放療的23例食管多原發(fā)癌臨床資料中，以根治性放療及手術(shù)為主要治療手段。本組1，2，3年生存率分別為 83.2%，56.0%，33.6%，高于單純放療［4］的預(yù)后，和單純手術(shù)［5］及綜合治療［6］的預(yù)后結(jié)果相似。

同時(shí)本研究結(jié)果表明，病灶長(zhǎng)度(都≤5 cm/僅一段≤5 cm/都＞5 cm)，照射方式(同野照射與分隔野照射)與預(yù)后生存密切相關(guān)，多因素分析進(jìn)一步顯示照射方式(同野照射與分隔野照射)為影響預(yù)后的重要因素。本組資料顯示同期發(fā)生的食管多原發(fā)癌較不同期發(fā)生者生存率高，手術(shù)和化療都有提高生存率的趨勢(shì)，但是沒(méi)有達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往多項(xiàng)研究表明病變長(zhǎng)度及治療方式與食管癌預(yù)后有關(guān)［7－10］。既往單純放療研究認(rèn)為盡可能采用分隔野治療，以減少放射性損傷。本組資料中，同野照射患者療效好于分隔野照射患者，所有分隔野照射的8例食管多原發(fā)癌為異時(shí)性多原發(fā)癌行根治性放療。既往研究報(bào)道，以單純手術(shù)為主要治療手段的異時(shí)性食管多原發(fā)癌患者預(yù)后明顯好于同期性食管多原發(fā)癌，而以單純放療為主要治療手段的同期性食管多原發(fā)癌較異時(shí)性食管多原發(fā)癌生存率高，說(shuō)明治療手段不同，影響預(yù)后的因素不同。同期發(fā)生的食管多原發(fā)癌能夠有計(jì)劃地對(duì)兩段病變進(jìn)行照射。而不同期發(fā)生者如果病灶間隔較小可能造成照射野的重疊，從而加重放射損傷，降低生存率，放療醫(yī)師擔(dān)心再次放療引起的放射損傷，照射野范圍和照射劑量均縮小，降低了生存率。本病例組8例異時(shí)性食管多原發(fā)癌單純放療者，3例出現(xiàn)食管瘺，4例出現(xiàn)食管局部復(fù)發(fā)?？梢?jiàn)異時(shí)性食管多原發(fā)癌單純放療者局部控制和局部損傷問(wèn)題該引起重視。因此，應(yīng)盡可能首程治療采用適形或調(diào)強(qiáng)的照射方法，為以后的再程放療提高照射劑量及減輕放療反應(yīng)創(chuàng)造條件，同時(shí)在患者可以耐受的情況下，可以采取結(jié)合化療［11］或靶向治療的方法。同樣有研究報(bào)道對(duì)于以前行次全食管癌切除的胸段食管食管癌患者，最佳的治療策略是早期發(fā)現(xiàn)殘存食管的第二原發(fā)腫瘤并行內(nèi)鏡切除;再次外科手術(shù)會(huì)使患者有極高的死亡率和并發(fā)癥［12］。由此可見(jiàn)，食管多原發(fā)癌的治療策略和食管單發(fā)癌類似，應(yīng)重視綜合治療。食管多原發(fā)癌發(fā)病少見(jiàn)，本組病例屬于回顧性分析，病例數(shù)少，未進(jìn)一步進(jìn)行分層分析。

對(duì)食管癌治療后復(fù)查患者，除注意有無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移外，還應(yīng)警惕第二原發(fā)癌的出現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)，早期治療是提高食管多原發(fā)癌的生存率的關(guān)鍵。同時(shí)食管多原發(fā)癌的治療也應(yīng)根據(jù)不同患者，有目的地制定個(gè)體化的多學(xué)科綜合治療方案，將是降低復(fù)發(fā)率、提高生存率及改善生活質(zhì)量的主要方式。

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