曾雪，胡春華

（清華大學航天航空學院，北京 100084）

引言

帕金森?。≒arkinson’s Disease, PD）是一種多發(fā)于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，癥狀表現(xiàn)為動作緩慢，手腳或身體的其他部分震顫，身體僵硬等，給患者帶來巨大的身心痛苦和經(jīng)濟負擔。在DBS療法中，電刺激依靠植入式的腦部神經(jīng)電刺激器實現(xiàn)，作用于患者大腦深部的功能區(qū)域，達到治療效果。醫(yī)生需要通過術(shù)前或術(shù)中的各種方法得到STN的位置信息從而進行腦起搏器植入和治療。

1 DBS療法與腦深部核團定位

當前，帕金森病有三種治療方法：藥物、毀損手術(shù)、腦深部電刺激（DBS）[1~3]。其中，腦深部電刺激治療療效確切、安全、可逆，是目前國際公認的最佳外科治療方法。在這種療法中，電刺激依靠植入式的腦深部刺激器實現(xiàn)。腦深部刺激器的基本工作原理是：在患者大腦功能部位（一般是丘腦底核，STN）靶點植入刺激電極，由埋植于皮下的延長線將電極和埋植在胸前的脈沖發(fā)生器相連，脈沖發(fā)生器發(fā)出指定頻率、強度的刺激電脈沖，作用于患者大腦深部的功能區(qū)域，達到治療效果。

電刺激靶點STN位于間腦底部，解剖上看，其形狀呈雙凸透鏡狀，長徑10~12mm，短徑4~6mm，位于運動丘腦的下方。丘腦底核的中心位于AC-PC線下方約4mm處。STN內(nèi)部可分為運動亞區(qū)和非運動亞區(qū)，后者又包括邊緣系統(tǒng)相關(guān)亞區(qū)、連帶運動區(qū)和眼球運動區(qū)。周圍有內(nèi)囊、內(nèi)側(cè)丘系、未定帶、下丘腦-黑質(zhì)網(wǎng)狀部等組織，最佳靶點普遍認為位于運動亞區(qū)中心部。

STN腦深部刺激手術(shù)不但能夠消除頑固性震顫、緩解遲緩、僵直、運動功能紊亂等，還可以減少藥物用量及各種副作用[4,5]。手術(shù)治療帕金森氏病效果如何，并發(fā)癥多少，關(guān)鍵在于手術(shù)靶點定位準確程度。

圖1 STN解剖位置示意圖Fig. 1 Anatomical Position of STN

2 STN定位方法

世界上第一例治療帕金森氏病的腦立體定向手術(shù)于1947年由美國神經(jīng)外科專家完成，并取得一定效果，當時定位依據(jù)主要是X線腦室造影。1967年左旋多巴問世后，立體定向手術(shù)治療帕金森病則步入低谷。70年代后期，隨著神經(jīng)影像學、立體定向和電生理技術(shù)的進步，科研人員對手術(shù)靶點的選擇進行了新的探索。90年代末，帕金森外科手術(shù)治療再次成為國際廣泛應用的治療方法，較高分辨率的CT或MRI立體定向系統(tǒng)被應用于靶點定位上，同時，微電極記錄技術(shù)也逐漸被醫(yī)生接受，成為目前臨床的主流技術(shù)。

本文經(jīng)過對近年來DBS手術(shù)靶點定位的調(diào)研，將STN定位分為生理層面的微電極記錄以及解剖層面的醫(yī)學影像兩類方法，并進行歸納介紹。

2.1 微電極記錄法( Microrecordings)

微電極記錄技術(shù)是指對指定部位進行微電流刺激，記錄其誘發(fā)電信號，經(jīng)過分析得到刺激部位是否為真實靶點。微電極技術(shù)的發(fā)展使靶點的定位由解剖定位飛躍到功能定位，手術(shù)療效也有了質(zhì)的改變。微電極技術(shù)發(fā)展到今天，已能記錄到單個細胞的細胞外電活動，可辨認其結(jié)構(gòu)和確定毀損范圍。

2.1.1 細胞生物電原理

作為細胞生物電的一個基本特點，是同一個細胞的動作電位大小和形狀具有一致性。微電極記錄到的放電細胞的多少與其阻抗密切相關(guān)，阻抗較大（>1MΩ）時容易記錄到單細胞的放電，甚至細胞內(nèi)膜電位；阻抗較?。?10KΩ）時記錄到的是場電位，用于集合電位（如誘發(fā)電位）的記錄[6]。

手術(shù)中使用的微電極，阻抗介于二者之間，多數(shù)情況下記錄到的是多細胞放電（multiple neuronal firings）。多細胞放電在術(shù)中容易導致放電頻率的誤讀，并由此導致術(shù)者對靶點位置的誤判，尤其需要醫(yī)生根據(jù)豐富的經(jīng)驗進行判讀[7]。考慮到上述因素，放電頻率的計算，應通過動作電位的大小和形狀甄別單細胞放電。現(xiàn)在的一些計算機軟件不難完成術(shù)后數(shù)據(jù)的分析，得出可信的結(jié)論。

2.1.2 單細胞電記錄法

單細胞電記錄法是先根據(jù)理論分析或者MRI成像確定一個大致坐標，然后記錄其周圍10~15mm路徑上的單細胞電生理情況。術(shù)中的電生理圖繪制通過使用微電極記錄單細胞電生理活動，并對放電模式和頻率進行分析。

其臨床使用的一般步驟是[8]：首先對患者進行局部麻醉，在頭部固定立體定向頭架。然后對患者進行CT或MRI掃描，根據(jù)圖像結(jié)果，完成STN粗定位。在顱骨打洞，向靶點方向插入微電極。最后根據(jù)國際微電極記錄技術(shù)標準，對核團進行電刺激，使用專門的信號采集識別軟件，辨識STN的位置信息。

圖2 拜譜公司的電生理微電極記錄系統(tǒng)（圖片來自http://www.bioon.com.cn/product）Fig. 2 The physiological microelectrode recording system of Bio-Equip company (From http://www.bioon.com.cn/product)

使用單細胞電記錄法，一般會造成手術(shù)時間延長，并且通常會記錄到不止一個細胞的電活動，將其作為單細胞放電進行分析，引起一定的誤差。

2.1.3 多細胞電記錄法

在單細胞電記錄的基礎(chǔ)上，也有學者嘗試使用多細胞電記錄的方法進行靶點定位。其依據(jù)原理是，STN的邊界處，多細胞電記錄信號振幅會顯著增加，根據(jù)實驗數(shù)據(jù)，STN內(nèi)部的放電幅值高于1mV，而外部約為0.6~0.8mV，據(jù)此判斷STN邊界[9]。

多細胞電記錄的流程與單細胞電記錄相似。所使用的電極直徑稍大，采集到的多細胞放電情況通過相應軟件進行處理，從而得到每處的電信號幅度以及放電神經(jīng)元數(shù)目，進行邊界判定。

對于STN定位方法一直有很大爭議。目前多細胞電記錄法使用的還比較少。其缺點在于，多細胞電記錄的空間分辨率較低，不能具體辨別某個神經(jīng)元的放電情況。其優(yōu)點在于，這種方法可以確定在一定區(qū)域內(nèi)放電的神經(jīng)元的數(shù)量。通過此方法，除了可以定位STN靶點，還可以得到STN的長度、周圍神經(jīng)元的放電幅值特點等信息。

此外，也有研究者提出利用多通道的電極進行記錄[10]，在短時間內(nèi)獲得更多的信息，并且運用陣列數(shù)據(jù)處理技術(shù)對所得到的數(shù)據(jù)進行處理分析，也取得了不錯的實驗進展。

在帕金森癥的外科手術(shù)治療中，關(guān)于微電極記錄技術(shù)的爭論一直存在。諸如微電極技術(shù)是否需要，是否可以臨床常規(guī)應用，該技術(shù)是否會增加腦出血危險性等等，此外，由于各種原因是否會延長手術(shù)時間，對這些爭論，現(xiàn)在還沒有一個準確的結(jié)論[11]。

微電極技術(shù)的優(yōu)點在于，對微電極記錄技術(shù)富有經(jīng)驗的醫(yī)生來說，使用微電極記錄并觀察信號特征，能夠?qū)Π悬c邊界進行較為準確的定位，尤其是蒼白球目標靶點，能達到微電極制圖，因此他們推薦使用微電極記錄技術(shù)。

但對微電極記錄持否定態(tài)度的醫(yī)生認為，微電極記錄獲得的定位信息是以增加記錄過程中可能出現(xiàn)的手術(shù)時間過長、腦出血等并發(fā)癥為代價，得不償失，因此他們不建議推廣使用微電極記錄，希望尋找更安全更準確的定位方法。

盡管如此，微電極技術(shù)仍然是目前最直接最準確的定位方法，目前在臨床上使用較為廣泛。

2.2 醫(yī)學影像法

醫(yī)學影像學的定位方法由來已久，并且隨著成像技術(shù)的發(fā)展，成像質(zhì)量越來越高，在DBS手術(shù)中有著越來越重要的應用價值[12]。尸腦解剖的圖譜或者MRI掃描健康人形成的腦圖譜是臨床定位的依據(jù)。

根據(jù)時間順序，分三個階段對醫(yī)學影像定位的方法進行簡要介紹。

2.2.1 階段一：尸體解剖標本或MRI人腦圖譜

外科手術(shù)初期，中國活體人腦圖譜尚未出現(xiàn)，一般認為Schaltenbrand & Wahren圖譜是最適用于中國人大腦的圖譜。2009年，哈爾濱醫(yī)科大學的林志國等人根據(jù)120例健康中國自愿者人腦立體定向MR圖像，在標準的立體定向空間內(nèi)，制作成標準的中國活體人腦立體定向MR解剖圖譜，是第一本中國活體人腦立體定向MRI數(shù)字化、可視化解剖圖譜[13]。

圖3 Schaltenbrand and Wahren 圖譜示意圖Fig. 3 The Schaltenbrand and Wahren atlas

此外，解剖學切片標本也具有重要的參考價值。解剖學冠狀切片由死亡48小時之內(nèi)的尸體，用10%福爾馬林定影1個月制作而成[14]。如下圖。根據(jù)對標本的分析測算，得到腦組織各部分的位置關(guān)系，是外科醫(yī)生認識大腦組織的重要手段。一般根據(jù)AC-PC線，可推斷和找到STN靶點的位置。

圖4 解剖切片示意圖Fig.4 Diagram of anatomy slice

2.2.2 階段二：基于高分辨率的CT或MR影像

神經(jīng)影像學的進步使腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的分辨率不斷地提高，醫(yī)生可以在直視下識別并計算核團或纖維束的三維坐標，完成解剖定位。上述階段一中通過標準圖譜推算靶點位置的方法，正逐漸被淘汰。

MRI以其較高的分辨率優(yōu)于其他的影像學定位。近年來，國際上采用CT進行定位的越來越少。利用MRI的高分辨率和CT的良好線性，進行圖像融合（image fusion）的技術(shù)則是更高的境界。

CT與MRI的出現(xiàn)極大的推動了核團切開術(shù)影像定位技術(shù)的發(fā)展。高場強的磁共振具有無損傷，組織分辨率高等優(yōu)越性，磁共振腦正中矢狀位上可以清楚地顯示腦內(nèi)標志性結(jié)構(gòu)—前連合（AC）與后連合（PC）。以AC-PC的連線為基準定位VL核、GPi與STN等核團的三維坐標，是目前廣泛采用的解剖定位技術(shù)。在所得圖像基礎(chǔ)上，還可以使用立體定向儀，對腦內(nèi)靶點進行精確坐標定位[14]。使用MRI掃描與多層重建技術(shù)，可以根據(jù)手術(shù)需要取任何方向重建任意層次的影像，在最理想的層面上取靶點坐標數(shù)據(jù)。但也有影響坐標數(shù)據(jù)出現(xiàn)誤差的可能，例如框架的機械精度、CT或MRI的掃描層厚及術(shù)中出現(xiàn)腦脊液丟失較多、腦組織移位的情況等。

2.2.3 階段三：基于圖像處理技術(shù)的手術(shù)導航規(guī)劃系統(tǒng)

在腦部圖像的處理方面，MRI和CT的融合是一個重要的研究方向。多種成像模式提供的信息常常具有互補性，為了綜合使用多種成像模式以提供更全面的信息，常常需要將有效信息進行整合。圖像融合（Image Fusion）是指將多源信道所采集到的關(guān)于同一目標的圖像數(shù)據(jù)經(jīng)過圖像處理和計算機技術(shù)等，最大限度的提取各自信道中的有利信息，最后綜合成高質(zhì)量的圖像，以提高圖像信息的利用率、改善計算機解譯精度和可靠性、提升原始圖像的空間分辨率和光譜分辨率，利于監(jiān)測。整合的第一步就是使多幅圖像在空間域中達到幾何位置的完全對應，這一步驟稱為“配準”。整合的第二步就是將配準后圖像進行信息的整合顯示，這一步驟稱為“融合”。

DBS手術(shù)中，將采集得到的CT掃描圖像與MR圖像進行圖像配準與融合，提高了圖像的分辨率，便于進行目標核團的觀測和定位[15,16]。

示意圖如圖5。

該定位方法對軟件配準算法和融合算法都有很高的要求[17]。一般借助于已有的手術(shù)導航系統(tǒng)，把采集的數(shù)據(jù)進行配準融合，得到靶點位置信息，同時設(shè)置電極刺激參數(shù)，完成手術(shù)規(guī)劃和后續(xù)治療規(guī)劃[18~20]。

圖5 CT-MRI配準融合示意圖Fig. 5 Registration and fusion of CT-MRI

這套方法的意義在于，術(shù)后可以只做CT掃描，避免了術(shù)后的MR掃描[8]。之前的研究大多希望通過術(shù)后MRI成像來得到STN靶點位置信息。但是這種方法會產(chǎn)生兩個缺點。其一是，植入的電極會使得MRI圖像失真[21]，加上開顱手術(shù)造成的腦漂移[22]，從而造成對STN及電極的定位都不準確。其二是，術(shù)后MRI會造成電極發(fā)熱等后果，安全性不高。因此，用CT-MRI融合來確定術(shù)后的電極位置更為合適。

3 結(jié)束語

在本篇綜述中，將DBS手術(shù)中STN靶點定位的方法按照生理層面和解剖層面分為兩類，分別是微電極記錄法和醫(yī)學影像法。微電極記錄法較為經(jīng)典，目前臨床上依然被廣泛采用；而隨著各種成像技術(shù)、手術(shù)導航系統(tǒng)的發(fā)展，醫(yī)學影像法的應用也會越來越多。

微電極法的優(yōu)點在于它的直接性和準確性，使用微電極在術(shù)中對組織進行實時記錄并觀察信號特征，能夠?qū)Π悬c邊界進行較為準確的定位，尤其是蒼白球目標靶點，能達到微電極制圖的水平。同時，這種方法也有許多爭議和局限性。首先，它對外科醫(yī)生的微電極記錄經(jīng)驗和操作水平要求很高。其次，使用微電極，勢必會增加手術(shù)時間，并有可能導致腦出血等并發(fā)癥，其風險性較難評估。

醫(yī)學影像學的定位方法由來已久，并且隨著成像技術(shù)的發(fā)展，成像質(zhì)量越來越高，在DBS手術(shù)中有著越來越重要的應用價值。這種方法的優(yōu)點是，定位過程不需要額外的手術(shù)操作，安全無風險；降低了對醫(yī)生實時記錄細胞電信號的嚴苛技術(shù)要求，很大程度上實現(xiàn)了手術(shù)可視化。然而與精確直接的電記錄法相比，醫(yī)學影像法的缺點在于成像質(zhì)量和精度有待提升；由于開顱手術(shù)以及病人姿勢改變，會造成腦漂移，一定程度上影響了圖像靶點定位的準確性等等，這些都需要繼續(xù)改進。從最初的二維解剖圖譜，到現(xiàn)在的MRI成像和三維手術(shù)導航系統(tǒng)，可以預見，未來的DBS手術(shù)中，數(shù)字化醫(yī)療一定會扮演非常重要的角色。

[1]Alkhani A, Lozano A. Pallidotomy for Parkinson's disease: a review of contemporary literature. Journal of Neurosurg, 2001, 94 (1): 43-49.

[2]Eskandar E N. Stereotactic pallidotomy performed without using microelectrode guidance in patients with Parkinson's disease:surgical technique and 2 years results. Journal of Neurosurg, 2000,92: 375- 383.

[3]郝斌. 丘腦底核核磁共振三維重建與腦深部電刺激治療帕金森病的相關(guān)研究. 第二軍醫(yī)大學，2008.

[4]Peter A, Pahapill, O'Connell B. Long-Term Follow-Up Study of Chronic Deep Brain Stimulation of the Subthalamic Nucleus for Cervical Dystonianer. Neuromodulation, 2010, 13(1): 26-30.

[5]Young S P, Joopyung K, Won S C, et al. Management of a DBS System in Patients With Traumatic Brain Injury: Case Reportner.Neuromodulation, 2011, 14(1): 214-218.

[6]張日輝. 實用電生理基礎(chǔ)（學術(shù)前沿研究）. 北京師范大學出版社, 第1版, 2011年1月1日.

[7]Aage R Moller著, 竇萬臣譯. 術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測. 人民衛(wèi)生出版社, 第1版, 2009年12月1日.

[8]Shin M, Lefaucheur J P, Penholate M F, et al. Subthalamic nucleus stimulation in Parkinson's disease: Postoperative CT-MRI fusion images con fi rm accuracy of electrode placement using intraoperative multi-unit recording. Clinical Neurophysiology, 2007, 6: 457-466.

[9]D' Haese P F, Pallavaram S, Niermann K, et al. Automatic selection of DBS target points using multiple electrophysiological atlases.Proceedings of MICCAI, 2005: 427-434.

[10]Snellings A, Anderson D J, Aldridge J W. Use of Multichannel Recording Electrodes and Independent Component Analysis for Target Localization in Deep Brain Structures. Proceedings of the 1st International IEEE EMBS Conference on Neural Engineering Capri Island, Italy- March, 2003: 20-22.

[11]胡小吾, 周曉平, 王來興, 等. 蒼白球腹后部毀損術(shù)中的靶點定位方法探討. 第二軍醫(yī)大學學報, 2001, 22(8): 755- 757.

[12]Foltynie T, Zrinzo L, Martinez-Torres I, et al. MRI-guided STN DBS in Parkinson's disease without microelectrode recording:ef fi cacy and safety. JNNP, 2011, 82(4): 358-363.

[13]林志國, 付宜利, 劉鵬飛. 中國人腦立體定向MRI解剖圖譜.上海：上海科學技術(shù)出版社，2008.

[14]Lia L N, Edson O, Correia F, et al. The Human Nucleus Accumbens:Where Is It? A Stereotactic, Anatomical and Magnetic Resonance Imaging Study. Neuromodulation, 2008,11(1):13-22.

[15]Van den Elsen P A, Pol E J D, Viergever M A. Medical image matching-A review with classi fi cation. IEEE Eng. Med. Biol., 1993,12(1): 26-39.

[16]Pluim J P W, Maintz J B A, Viergever M A. Mutual-informationbased registration of medical images: A survey. IEEE Trans. Med.Imag., 2003, 22(8): 986-1004.

[17]Villéger A, Lemaire J-J, Boire J-Y. Localization of Target Structures through Data Fusion Applied to Neurostimulation. Proceedings of the 2005 IEEE Engineering in Medicine and Biology 27th Annual Conference Shanghai, China, September 1-4, 2005.

[18]Castro F, Pollo C, Meuli R, et al. A Cross Validation Study of Deep Brain Stimulation Targeting: From Experts to Atlas-Based,Segmentation-Based and Automatic Registration Algorithms. IEEE Trans. on Medical Imaging, 2006, 25(11): 1440-1450.

[19]胡小吾, 周曉平. 帕金森病的核團毀損術(shù)和腦深部刺激術(shù)研究進展. 中國微創(chuàng)外科雜志，2002, 2(4): 266-268.

[20]周曉平, 胡小吾, 姜秀峰, 等. 立體定向手術(shù)治療帕金森病的臨床研究. 第二軍醫(yī)大學學報, 2005, 26(2): 198-201.

[21]Ramya B, Welch E B, Benoit M D, et al. Effect of MR Distortion on Targeting for Deep-Brain Stimulation. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 2010, 57(7): 1729-1735.

[22]Toshiki O, Yoichi K, Kobayashi K, et al. Direction and Predictive Factors for the Shift of Brain Structure During Deep Brain Stimulation Electrode Implantation for Advanced Parkinson's Disease. Neuromodulation, 2008, 11(4): 302-310 .