郭向東等

[摘要] 目的 評價血小板（PLT）與白細胞（WBC）比值（PWRI）在預測慢性乙型肝炎（CHB）肝纖維化中的臨床意義。方法 對250例乙肝病毒（HBV）感染者進行肝組織學檢查，同時檢測血小板與白細胞，計算PWRI。比較肝纖維化者與攜帶者之間的PWRI。通過PWRI的受試者工作特征（ROC）曲線下面積，分析其預測肝纖維化的準確率。 結果PWRI在肝纖維化患者明顯低于攜帶者（P<0.01）。其預測HBV感染者出現肝纖維化的ROC曲線下面積為0.903。PWRI<30為肝纖維化的最優(yōu)截斷點，其陽性預測值為87.83%、陰性預測值為80.39%。 結論 PWRI可作為預測HBV感染者發(fā)生肝纖維化的指標之一。

[關鍵詞] 乙肝病毒感染者；肝纖維化；乙肝病毒攜帶者；血小板計數；血小板與白細胞比值

[中圖分類號] R512.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）33-0149-03

[Abstract] Objective To evaluate the clinical significance of platelet （PLT） and white blood cell （WBC） ratio （PWRI） in predicting chronic hepatitis B （CHB） liver fibrosis. Methods A total of 250 cases who infected hepatitis B virus （HBV） underwent liver histology examination， platelets and white blood cells detection then calculated PWRI. The PWRI between liver fibrosis and HBV carriers were compared. Through the area of ROC curve of PWRI for the studied cases， analyze its predictive accuracy rate of liver fibrosis. Results PWRI significantly lower in patients with liver fibrosis than HBV carriers（P<0.01）. Area under the ROC curve predicting HBV-infected would occur liver fibrosis was 0.903. PWRI <30 was the optimal cutoff point of liver fibrosis， the positive predictive value of 87.83%， negative predictive value of 80.39%. Conclusion PWRI can be used as predictive indicators of HBV infected cases occur liver fibrosis.

[Key words] Hepatitis B virus infected cases； Liver fibrosis； Hepatitis B virus carriers； Platelet number； PWRI

肝臟纖維化的改變是慢性乙型肝炎最基礎的病理變化，是慢性肝病發(fā)展為肝硬化的必經之路。早期診斷肝纖維化并積極尋找有效的治療方法可阻斷和逆轉肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展，從而延緩病情進展，對慢性乙型肝炎（CHB）的治療具有十分重要的意義。2007年美國肝病協會和2010年中華醫(yī)學會肝病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[1]肝活組織病理學檢查是肝纖維化診斷的“金標準”。但其為有創(chuàng)傷性檢查，在臨床工作的應用受到很大的限制，患者依從性較差，很難普遍開展。尤其在基層醫(yī)院更難開展，同時也沒有更好的設備進行肝纖維化的評估，勢必影響基層病人的早期評估與治療。近年來國際上主要是通過生物化學及影像學檢查等來綜合評估肝纖維化的程度，但其在準確率和靈敏度方面仍存在一定的局限。同時很多的無創(chuàng)檢查是針對于轉氨酶異常的病人，同樣會遺漏部分肝纖維化病人，筆者在臨床實踐中發(fā)現血小板與白細胞比值（PWRI）與肝纖維化具有一定的關系。本研究收集2010年1月～2014年6月曾行肝臟活組織檢查的慢性HBV感染患者250例進行回顧性統(tǒng)計分析，應用PWRI對慢性HBV感染者有無肝纖維化進行評價。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集20l0年1月～2014年6月在我院臨床診斷為慢性HBV感染者及慢性乙肝病毒攜帶者，診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》標準[1]，并符合以下條件：行肝臟活組織檢查，無明顯飲酒史或可能引起肝臟功能損害的用藥史，無自身免疫性肝炎，未重疊其他嗜肝病毒，如丙肝病毒、丁肝病毒等感染者，同時均無其他肝外疾病，尤其是血液系統(tǒng)疾病。入選病例250例，男182例，女68例，平均年齡（45.0±9.5）歲，中位病程7.5年。

1.2 實驗室檢查

收集患者進行肝臟活組織檢查前1周內在我院行血常規(guī)檢測指標。血常規(guī)分析采用日本SF-3000五分類血細胞分析儀及配套試劑和校準液，參考值范圍為（100～300）×109/L。

1.3 肝活組織檢查和病理學診斷

超聲定位穿刺獲取肝臟組織，用4%甲醛固定，石蠟包埋，連續(xù)切片，經HE染色和改良Goniri網狀纖維染色，光學顯微鏡觀察。肝纖維化分期采用Ishak評分[2]，其中F0表示無纖維化，F1-F2表示輕度纖維化，F3～F4表示中度纖維化，F5～F6表示重度纖維化（肝硬化）。本研究采用的肝纖維化標準定義為Ishak評分F1～F4。endprint

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。使用受試者工作特征（ROC）曲線確定PWRI評價肝纖維化的最優(yōu)截點以及最優(yōu)截點的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肝纖維化患者與病毒攜帶者的臨床和實驗室指標比較

肝纖維化組白細胞、性別、年齡與病毒攜帶組相比，差異無統(tǒng)計學意義。但兩組的血小板和PWRI比較均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表1。

3 討論

慢性HBV感染者病情進展會引起肝纖維化，尤其是絕大多數CHB患者均存在不同程度的肝臟纖維化，其中有一部分患者還會發(fā)展為肝硬化甚至癌變。在發(fā)展到肝硬化之前，有一個較長的可逆轉的肝纖維化過程[3]。在臨床診療過程中對慢性HBV感染但轉氨酶正?；蜉p度異常的患者，我們通常認為不需要治療，但其中肝組織學符合“健康攜帶者”表現的僅占10%～25%[4]。我國《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[1]提出抗病毒治療的一般適應證中，對ALT<2倍正常值上限但肝組織學顯示炎癥活動度分級G2及以上或肝纖維化分期S2及以上者，需要抗病毒治療。因此，早期發(fā)現慢性HBV感染患者的肝纖維化改變，予以抗病毒治療可達到逆轉肝纖維化的效果。

國內外多個指南都推薦肝臟活組織檢查是診斷肝纖維化分期的金標準[1，5]，以確定肝功能基本正常的慢性HBV感染者的潛在治療對象。盡管肝活組織檢查操作簡便，相對安全，但肝活檢費用高，且為有創(chuàng)性檢查，操作不規(guī)范可能造成創(chuàng)傷性并發(fā)癥，如出血、疼痛和氣胸等[6]。同時，由于操作方法、操作部位不同或抽出的組織碎、小及病理切片的差異等，都可能得到與肝臟病變程度不符合的結果。因此，很多患者難以接受，難以動態(tài)觀察肝臟疾病的進展。且實時標本長度>2.5 cm，其診斷符合率僅為75%[7]。因此，臨床上需要尋找方便、準確、適用、價格低廉的無創(chuàng)肝纖維化評估方法，以便于更好地動態(tài)觀察疾病變化。國內外大量的研究表明，肝臟功能的一些生化指標和肝纖維化的一些血清學指標都與肝纖維化程度有著明確的關系[8，9]。近年來肝纖維化程度的非創(chuàng)傷性評價一直為臨床工作者所關注，但迄今為止，還沒有任何單項指標能足夠靈敏、準確地反映肝纖維化程度。本研究通過對肝臟活組織檢查與無創(chuàng)性肝纖維化診斷模型PWRI的比較分析，發(fā)現PWRI可以作為HBV感染人群中診斷肝纖維化的無創(chuàng)性指標。

本研究結果顯示，PWRI隨HBV感染者出現肝纖維化而下降。當PWRI<30時，87.83%的患者肝臟病理纖維化分期達F1～F4，即肝纖維化階段。ROC曲線下面積（AUC）是0.903；陽性預測值可達87.83%，PWRI的AUC>0.7，說明有較好的應用價值，能較準確預測HBV感染者有無肝纖維化，尤其對丙氨酰氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）正常的患者，更有臨床價值。

肝纖維化患者引起PWRI變化的可能原因是，白細胞的生成刺激因子不受肝臟功能的影響，同時其破壞受脾臟的影響較??；而血小板生成素（TPO）是由肝實質細胞產生，當發(fā)生肝纖維化時，可能影響TPO的生成，有研究證實，肝纖維化患者肝臟血小板生成素合成減少，與PLT減少有關[10]。另外，肝纖維化引起脾臟相對增大，導致血小板的破壞增加。多種原因作用，最終引起肝纖維化病人的白細胞變化不明顯而血小板相對減少，從而導致PWRI的下降。辛曉麗等研究發(fā)現，血小板與肝纖維化呈負相關。同樣證實肝纖維化病人血小板下降[11]。另有文獻報道，將血小板的數值和年齡聯系在一起，即年齡-血小板指數去判斷病人有無肝纖維化[12]，這樣標準不統(tǒng)一，臨床使用不方便，且絕大多數肝纖維化患者的血小板在正常范圍內，容易造成漏診。另外近年來研究較多的APRI是天冬氨酸氨基轉移酶與血小板的比值，APRI可以預測肝纖維化[13]，但其結果受到肝臟炎癥指標天冬氨酸氨基轉移酶的影響，從而局限了APRI的臨床應用。因此，我們探索發(fā)現每個正常人的PWRI相對固定，但當HBV感染者出現肝纖維化后，PWRI下降，能比較靈敏地反映肝纖維化，同時PWRI能克服上述兩種方法的缺點，PWRI隨HBV感染者出現肝纖維化而下降，同時不受肝臟炎癥的影響，且當PWRI<30時，可以很好地預測肝纖維化。

綜上所述，利用簡便的血常規(guī)檢測結果計算得出的PWRI有可能成為預測CHB患者肝纖維化的方法之一，對廣大臨床醫(yī)師，特別是在一些設備相對不足的偏遠地區(qū)，更有利于對乙肝患者有無出現肝纖維化做出篩選，必要時進行肝組織學檢查。該研究尚未出現過相關報道，可能存在一些試驗設計、研究方法和病例選擇等方面的不足，期待更多的研究證實。

[參考文獻]

[1] 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中華傳染病雜志，2011，29（2）：65-80.

[2] Shin WG，Park SH，Jang MK，et al. Aspartate aminotransferase to platelet ratio index（APRI）can predict liver fibrosis in chronic hepatitis B[J]. Dig Liver Dis，2008，40（4）：267-274.

[3] Friedman Sl，Bansal MB. Reversal of hepatic fibrosis-fact or fantasy？[J]. Hepatology，2006，43（2 Suppl 1）：s82-s88.

[4] 魏倪，楊棟，楊方，等. 慢性乙型肝炎病毒攜帶者肝組織學特點與臨床特征的關系[J]. 中華肝臟病雜志，2007，15（5）：330-333.endprint

[5] European Association for the study of the liver. EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B[J]. J Hepatol，2009，50（2）：227-242.

[6] Wai CT，Cheng CL，Wee A，et al. Noninvasive models for predicting histology in patients with chronic hepatitis B[J]. Liver Int，2006，26（6）：666-672.

[7] 潘勁勁，孫秋林. 天冬氨酸轉氨酶與血小板比值在轉氨酶正常值上限兩倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者中的臨床應用評價[J]. 中華傳染病雜志，2014，32（1）：48-51.

[8] 張榮波，王健，高尊敬，等. 乙肝患者肝纖維化血清標志物表達水平及其臨床意義[J]. 中國微生態(tài)學雜志，2006， 18（3）：217-218，221.

[9] 李曉霞，李彬，李林. 肝纖維化血清標志物的臨床應用評價[J]. 中國現代醫(yī)生，2012，50（25）：75-76.

[10] 龐青，田峰，劉昌. 血小板與肝纖維化的關系[J]. 實用肝臟病雜志，2011，14（4）：315-317.

[11] 辛曉麗，楊睛，王瑩，等. 血小板參數檢測在肝纖維化診斷中的應用[J]. 中國當代醫(yī)藥，2009，16（9）：80-81.

[12] Liu CH，Lin JW，Tsai FC，et al. Noninvasive tests for the prediction of significant hepatic fibrosis in hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine aminotransferases[J]. Liver Int，2006，26（9）：1087-1094.

[13] 蔡偉，謝青，周惠娟，等. 天冬氨酸轉氨酶與血小板比值在預測慢性乙型肝炎肝纖維化中的作用[J]. 診斷學理論與實踐，2009，8（2）：147-151.

（收稿日期：2014-08-18）endprint

[5] European Association for the study of the liver. EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B[J]. J Hepatol，2009，50（2）：227-242.

[6] Wai CT，Cheng CL，Wee A，et al. Noninvasive models for predicting histology in patients with chronic hepatitis B[J]. Liver Int，2006，26（6）：666-672.

[7] 潘勁勁，孫秋林. 天冬氨酸轉氨酶與血小板比值在轉氨酶正常值上限兩倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者中的臨床應用評價[J]. 中華傳染病雜志，2014，32（1）：48-51.

[8] 張榮波，王健，高尊敬，等. 乙肝患者肝纖維化血清標志物表達水平及其臨床意義[J]. 中國微生態(tài)學雜志，2006， 18（3）：217-218，221.

[9] 李曉霞，李彬，李林. 肝纖維化血清標志物的臨床應用評價[J]. 中國現代醫(yī)生，2012，50（25）：75-76.

[10] 龐青，田峰，劉昌. 血小板與肝纖維化的關系[J]. 實用肝臟病雜志，2011，14（4）：315-317.

[11] 辛曉麗，楊睛，王瑩，等. 血小板參數檢測在肝纖維化診斷中的應用[J]. 中國當代醫(yī)藥，2009，16（9）：80-81.

[12] Liu CH，Lin JW，Tsai FC，et al. Noninvasive tests for the prediction of significant hepatic fibrosis in hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine aminotransferases[J]. Liver Int，2006，26（9）：1087-1094.

[13] 蔡偉，謝青，周惠娟，等. 天冬氨酸轉氨酶與血小板比值在預測慢性乙型肝炎肝纖維化中的作用[J]. 診斷學理論與實踐，2009，8（2）：147-151.

（收稿日期：2014-08-18）endprint

[5] European Association for the study of the liver. EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B[J]. J Hepatol，2009，50（2）：227-242.

[6] Wai CT，Cheng CL，Wee A，et al. Noninvasive models for predicting histology in patients with chronic hepatitis B[J]. Liver Int，2006，26（6）：666-672.

[7] 潘勁勁，孫秋林. 天冬氨酸轉氨酶與血小板比值在轉氨酶正常值上限兩倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者中的臨床應用評價[J]. 中華傳染病雜志，2014，32（1）：48-51.

[8] 張榮波，王健，高尊敬，等. 乙肝患者肝纖維化血清標志物表達水平及其臨床意義[J]. 中國微生態(tài)學雜志，2006， 18（3）：217-218，221.

[9] 李曉霞，李彬，李林. 肝纖維化血清標志物的臨床應用評價[J]. 中國現代醫(yī)生，2012，50（25）：75-76.

[10] 龐青，田峰，劉昌. 血小板與肝纖維化的關系[J]. 實用肝臟病雜志，2011，14（4）：315-317.

[11] 辛曉麗，楊睛，王瑩，等. 血小板參數檢測在肝纖維化診斷中的應用[J]. 中國當代醫(yī)藥，2009，16（9）：80-81.

[12] Liu CH，Lin JW，Tsai FC，et al. Noninvasive tests for the prediction of significant hepatic fibrosis in hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine aminotransferases[J]. Liver Int，2006，26（9）：1087-1094.

[13] 蔡偉，謝青，周惠娟，等. 天冬氨酸轉氨酶與血小板比值在預測慢性乙型肝炎肝纖維化中的作用[J]. 診斷學理論與實踐，2009，8（2）：147-151.

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