武漢市第三醫(yī)院泌尿外科，湖北 武漢 430060

晚期前列腺癌患者間歇性內(nèi)分泌治療的療效觀察

何青峰，吳 娟，張景宇，陳 英

武漢市第三醫(yī)院泌尿外科，湖北 武漢 430060

背景與目的：間歇性內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌患者的一種新的治療策略，但該方法的運(yùn)用仍然存在一定爭(zhēng)議。該研究旨在探討晚期前列腺癌患者行間歇性內(nèi)分泌治療的療效，并對(duì)影響療效的因素進(jìn)行分析。方法：選取2009年7月—2015年5月間在我院治療的晚期前列腺癌患者，均先進(jìn)行6個(gè)月的內(nèi)分泌治療，然后評(píng)估內(nèi)分泌治療的療效，采用隨機(jī)數(shù)表法將對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的患者分為持續(xù)治療組和間歇治療組，觀察兩組患者的療效、患者的生活質(zhì)量評(píng)分及不良反應(yīng)等指標(biāo)，并分析影響間歇治療組患者預(yù)后的相關(guān)因素。結(jié)果：共收治晚期前列腺癌患者128例，經(jīng)前期內(nèi)分泌治療后有96例前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)明顯下降，其中43例患者接受間歇性內(nèi)分泌治療，53例患者接受持續(xù)性內(nèi)分泌治療。間歇組患者治療間歇期的KPS評(píng)分為82.6±7.4，明顯高于持續(xù)組患者治療期間的KPS評(píng)分(69.8±8.7)，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。間歇組患者治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率、發(fā)展成為非激素依賴性的比例均明顯低于持續(xù)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。間歇組5年生存率為72.1%，高于持續(xù)組的63%，但兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。前期內(nèi)分泌治療后的PSA水平及患者治療前的Gleason評(píng)分是患者預(yù)后的重要影響因素。間歇組隨訪13～70個(gè)月，患者接受1～4個(gè)循環(huán)的治療。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，參與治療的例數(shù)越來(lái)越少，兩次治療的間隔也越來(lái)越短。結(jié)論：間歇性內(nèi)分泌治療是一種有效的治療晚期前列腺癌的方法，療效滿意，安全可靠，能有效改善患者的生活質(zhì)量，且能使患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)明顯減輕。

前列腺癌； 內(nèi)分泌治療；療效

內(nèi)分泌治療目前是晚期前列腺癌的一線治療方法，持續(xù)性雄激素阻斷治療在臨床上應(yīng)用較為廣泛，即持續(xù)性在最大程度上阻斷雄激素，患者的應(yīng)答率為70%～80%，總生存期為23～37個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期為12～33個(gè)月。研究顯示，持續(xù)性雄激素阻斷治療并不能延長(zhǎng)患者的生存期，也不能阻止前列腺癌從激素依賴型向非激素依賴型進(jìn)展，而且會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1］。為了解決此問(wèn)題，且不影響治療效果，學(xué)者們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上總結(jié)出了間歇性內(nèi)分泌治療的方法［2］。目前關(guān)于間歇性內(nèi)分泌治療的療效和安全性的研究較少。為了探討間歇性內(nèi)分泌治療在晚期前列腺癌患者治療方面的療效和安全性，本研究對(duì)部分晚期前列腺癌患者進(jìn)行了間歇性內(nèi)分泌治療。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2009年7月—2015年5月在武漢市第三醫(yī)院泌尿外科接受治療的晚期前列腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)穿刺病理證實(shí)為前列腺癌；②腫瘤臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期；③ 內(nèi)分泌治療之前均未接受其他治療；④ 患者自愿參與本研究，并能夠配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 腫瘤分期非晚期患者；② 激素治療前已經(jīng)接受過(guò)手術(shù)治療等其他治療的患者；③ 拒絕內(nèi)分泌治療，拒絕參與本研究及不能配合治療的患者。共入組晚期前列腺癌患者128例，年齡61～87歲，平均年齡(68.4±9.6)歲。入組患者的前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)、Gleason評(píng)分及病理分期情況見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在進(jìn)行治療前均了解本次研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書。

表1 入組患者的PSA、Gleason評(píng)分及病理分期情況Tab. 1 PSA, Gleason score and pathological staging of the patients in the group

1.2 方法

以治療前患者的各項(xiàng)檢查結(jié)果為基線，主要包括腹部及盆腔CT掃描、胸部影像學(xué)檢查、全身骨掃描、血常規(guī)、肝腎功能檢查、電解質(zhì)及PSA檢測(cè)等。所有患者先進(jìn)行6個(gè)月的雄激素阻斷治療，觀察患者的PSA水平，直至PSA水平連續(xù)3個(gè)月不再下降時(shí)，將PSA下降超過(guò)80%或者PSA水平低于4 ng/mL的患者隨機(jī)分為間歇治療組和持續(xù)治療組。

1.2.1 間歇治療組

進(jìn)行間歇性雄激素阻斷治療的治療方案為：對(duì)于前期治療PSA下降超過(guò)80%的患者，當(dāng)PSA升高超過(guò)最低值的20%時(shí)，即進(jìn)行雄激素阻斷治療。對(duì)于前期治療后PSA水平低于4 ng/mL的患者，當(dāng)有癥狀患者的PSA水平高于20 ng/mL或者無(wú)癥狀患者的PSA水平高于10 ng/mL時(shí)，即進(jìn)行內(nèi)分泌治療。治療方案：比卡魯胺(50 mg，口服，每日1次)+戈舍瑞林(3.6 mg，皮下注射，每月1次)。治療過(guò)程中持續(xù)監(jiān)測(cè)PSA水平情況，當(dāng)PSA持續(xù)3個(gè)月不再下降，暫停內(nèi)分泌治療，治療過(guò)程和隨后的無(wú)治療期為1個(gè)周期，按照以上治療方案持續(xù)治療直至患者出現(xiàn)非激素依賴癥狀。后期患者接受放化療相結(jié)合的綜合治療。

1.2.2 持續(xù)治療組

采用雙側(cè)睪丸切除聯(lián)合使用比卡魯胺(50 mg，口服，每日1次)或戈舍瑞林(3.6 mg，皮下注射，每月1次)對(duì)患者進(jìn)行治療，直至患者出現(xiàn)非激素依賴。所有患者每月復(fù)查PSA及睪酮。每半年行CT或者M(jìn)RI復(fù)查，對(duì)腫瘤情況進(jìn)行評(píng)估?；颊叱霈F(xiàn)非激素依賴后進(jìn)行放化療相結(jié)合的綜合治療。同時(shí)對(duì)患者的性功能、生活質(zhì)量、治療的不良反應(yīng)情況進(jìn)行評(píng)估，計(jì)算5年內(nèi)發(fā)展成為非激素依賴性及5年生存期的比例，同時(shí)對(duì)間歇性雄激素阻斷治療的相關(guān)影響因素進(jìn)行分析。

非激素依賴的判定標(biāo)準(zhǔn)：治療期間PSA連續(xù)兩次高于基線水平50%(兩次化驗(yàn)之間間隔大于2周)，或有客觀的證據(jù)證實(shí)腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展(如發(fā)現(xiàn)新生的骨骼轉(zhuǎn)移灶、淋巴或局部轉(zhuǎn)移)，而患者的睪酮水平維持在去勢(shì)水平。患者一旦出現(xiàn)上述情況需停止雄激素阻斷治療，非激素依賴出現(xiàn)的時(shí)間為首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展的證據(jù)或出現(xiàn)PSA升高的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS l9.0軟件包進(jìn)行，數(shù)據(jù)采用±s 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行，影響間歇性內(nèi)分泌治療的相關(guān)因素采用多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者病例資料構(gòu)成情況

在收治的128例晚期前列腺癌患者中，經(jīng)前期內(nèi)分泌治療后有96例PSA明顯下降，其中43例患者接受間歇性內(nèi)分泌治療，53例患者接受持續(xù)性內(nèi)分泌治療。治療過(guò)程中有15例患者睪酮未達(dá)到去勢(shì)水平，兩組患者一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組患者病例構(gòu)成情況比較Tab. 2 Comparison between two groups with case constitution [n(%)]

2.2 兩組患者內(nèi)分泌治療的療效及不良反應(yīng)

間歇組患者治療間歇期的KPS評(píng)分為82.6±7.4，明顯高于持續(xù)組患者治療期間的KPS評(píng)分(69.8±8.7)，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。間歇組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率、發(fā)展成為非激素依賴性的比例均明顯低于持續(xù)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。間歇組5年生存率為72.1%，高于持續(xù)組的62.3%，但兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

2.3 影響晚期前列腺癌間歇內(nèi)分泌治療患者預(yù)后的因素

采用COX回歸分析顯示，前期內(nèi)分泌治療后的PSA水平及患者治療前的Gleason評(píng)分是患者預(yù)后的重要影響因素。PSA水平低于4 ng/mL時(shí)患者預(yù)后較好，PSA最低水平低于20 ng/mL的患者適合進(jìn)行間歇性雄激素阻斷治療，PSA最低水平高于20 ng/mL的患者，間歇性雄激素阻斷治療的效果差，不建議行間歇性內(nèi)分泌治療(表4)。

2.4 隨訪

間歇組隨訪13～70個(gè)月，患者接受1～4個(gè)循環(huán)的治療。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，參與治療的例數(shù)越來(lái)越少，兩次治療的間隔也越來(lái)越短(表5)。

表3 內(nèi)分泌治療的療效及不良反應(yīng)Tab. 3 The efficacy and side effects of endocrine therapy

表4 多因素COX回歸分析Tab. 4 Multivariate COX regression analysis

3 討 論

目前晚期前列腺癌患者的首選治療方法為持續(xù)性雄激素阻斷，其療效已經(jīng)過(guò)多年的臨床驗(yàn)證，治療效果良好，患者中位生存期為2～5年［3］。由于雄激素阻斷治療是一種姑息性的治療方法，且治療造成的不良反應(yīng)較多，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。這就要求醫(yī)療工作者努力尋找更好的治療方法。間歇性激素阻斷治療應(yīng)運(yùn)而生，其療效首先在激素相關(guān)的乳腺癌治療中得到證實(shí)。降低激素至中等水平，就會(huì)導(dǎo)致激素相關(guān)性乳腺癌細(xì)胞死亡，明顯延長(zhǎng)腫瘤轉(zhuǎn)化為非激素依賴的時(shí)間。間歇性內(nèi)分泌治療與持續(xù)性內(nèi)分泌治療的不同點(diǎn)在于間歇性治療過(guò)程中，當(dāng)檢測(cè)指標(biāo)達(dá)到一定程度可停止治療，讓患者有一段自行恢復(fù)的時(shí)間，使睪酮回升，治療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響降低，可減輕患者疾病治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究顯示，間歇組患者的KPS評(píng)分明顯高于持續(xù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療的相關(guān)并發(fā)癥明顯低于持續(xù)組，提示間歇內(nèi)分泌治療較持續(xù)內(nèi)分泌治療，能有效改善患者生活質(zhì)量。而前列腺癌患者大多數(shù)疾病進(jìn)展緩慢，患者可長(zhǎng)期帶瘤存活。晚期前列腺癌患者治療的最重要的目標(biāo)是改善患者的生活質(zhì)量。研究顯示間歇組患者治療過(guò)程中有40%～50%的間歇時(shí)間，這就使治療對(duì)患者的心理和生理的影響明顯減少。研究同時(shí)顯示間歇組的5年生存率及5年內(nèi)轉(zhuǎn)化成為非激素依賴的比例無(wú)顯著性差異。研究顯示晚期前列腺癌間歇雄激素阻斷治療的間歇期時(shí)間占整個(gè)治療過(guò)程的30%～50%，間歇性內(nèi)分泌治療的周期為5～18個(gè)月，差異可能與間歇治療開始與停止的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)［4］。間歇性與持續(xù)性治療患者在疾病進(jìn)展率和總體生存率方面沒有明顯的差異，同時(shí)也沒有使腫瘤轉(zhuǎn)化為非激素依賴的時(shí)間縮短；但卻明顯改善了患者的生活質(zhì)量，降低了總的醫(yī)療費(fèi)用［5］。

表5 間歇治療組相關(guān)指標(biāo)Tab. 5 Related indicators of intermittent treatment group

本研究結(jié)果顯示，前期治療后的PSA水平及患者的Gleason評(píng)分是影響晚期前列腺癌間歇性內(nèi)分泌治療效果的重要因素。前期雄激素抑制治療后PSA水平低于4 ng/mL的患者治療效果好，否則治療效果差。一項(xiàng)多中心研究顯示，腫瘤負(fù)荷大、分化程度低、高PSA、高磷酸酶、骨轉(zhuǎn)移病灶大于5個(gè)的患者，間歇性內(nèi)分泌治療效果差，而對(duì)于進(jìn)展期或局限性前列腺癌的治療效果則較好［6］。研究顯示PSA水平低于0.2、0.2～4.0和高于4 ng/mL患者的平均生存期分別為75、44和13個(gè)月［7］。

間歇性內(nèi)分泌治療是一種新的晚期前列腺癌患者的治療策略，但目前仍存在很大的爭(zhēng)議。爭(zhēng)議內(nèi)容主要有治療的適應(yīng)證、開始及停止治療的標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示首次治療的患者治療后6～7個(gè)月，若PSA水平低于4 ng/mL，可行間歇性雄激素阻斷治療［8-9］。本研究結(jié)果也顯示，前期內(nèi)分泌治療后PSA降低較明顯的患者，其治療的間歇期較長(zhǎng)，能夠進(jìn)行的周期也較多，更適合行間歇性雄激素阻斷治療；而前期治療后PSA水平高于20 ng/mL的患者，間歇性治療效果差，需進(jìn)行持續(xù)性內(nèi)分泌治療。治療周期重新啟動(dòng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)主要為PSA水平升高及疾病的進(jìn)展，治療啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該按個(gè)體情況制定，應(yīng)該以治療前患者對(duì)內(nèi)分泌治療的耐受情況、臨床癥狀、PSA速率、PSA水平及臨床分期為依據(jù)進(jìn)行制定［10］。

總之，間歇性內(nèi)分泌治療是一種有效的晚期前列腺癌的治療方法，療效滿意，安全可靠，能有效改善患者的生活質(zhì)量，且能使患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)明顯減輕，并且目前臨床使用中藥仙鶴草協(xié)同治療非激素依賴型前列腺癌有明顯療效，兩者協(xié)同治療可增強(qiáng)患者治療效果。

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Intermittent hormonal therapy for patients with advanced prostate cancer

HE Qingfeng, WU juan,ZHANG Jingyu, CHEN Ying(Department of Urology, the Third Hospital of Wuhan, Wuhan 430060, Hubei Province, China)

ZHANG Jingyu E-mail: 304124028@qq.com

Background and purpose:Although intermittent endocrine therapy is a treatment strategy for new patients with advanced prostate cancer, the use of hormonal therapy is still controversial. This study aimed to investigate the efficacy of intermittent hormonal therapy for the patients with advanced prostate cancer and determine the factors influencing efficacy of the treatment.Methods:From Jul. 2009 to May 2015, patients with advanced prostate cancer were treated with 6 months of hormonal therapy, and then efficacy was assessed. A hundred and twenty-eight hormone sensitive patients were randomly divided into intermittent and continuous treatment groups, and were observed with efficacy, side effects, quality of life scores and other indicators. The prognostic factors for intermittent group were analyzed.Results:A total of 128 patients with advanced prostate cancer were enrolled in the study. Prostate-specific antigen (PSA) levels were significantly decreased in 96 patients after endocrine therapy. Among those, 43 patients received intermittent endocrine therapy while 53 patients received continuous endocrine therapy. The score of KPS in the intermittent treatment group was 82.6±7.4, which was significantly higher than that of the continuous group (KPS score was 69.8±8.7). There was a significant difference between them (P<0.05). The incidence of treatment related side effects and the proportion of developing hormone independent tumor in the intermittent group were significantly lower than that in the continuous treatment group(P<0.05). The 5-year survival rate in intermittent group was 72.1%, higher than that in the continuous group (63%). However, the difference was not statistically significant (P>0.5). PSA level in the early stage of endocrine therapy and G1eason score before treatment were important factors affecting the prognosis of patients. The patients in the intermittent group were followed up for 13-70 months, and received 1 to 4 cycles of treatment. The number of patients in the treatment was declined during the extension of the treatment, and the treatment interval was shorter.Conclusion:Intermittent endocrine therapy is an effective treatment for advanced prostate cancer. It is safe and reliable. It can improve the quality of life for patients and reduce the economic burden on them.

Prostate cancer; Hormonal therapy; Efficacy

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.12.012

R737.25

A

1007-3639(2015)12-0989-05

2015-01-05

2015-10-25）

武漢市衛(wèi)生局臨床醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(WZ12Z04)。

張景宇 E-mail:304124028@qq.com