陳敏，華麗，劉琳，徐璐，郝燕，侯凌

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科，武漢 430030)

鹽酸哌甲酯控釋片治療兒童注意缺陷多動(dòng)障礙療效觀察

陳敏，華麗，劉琳，徐璐，郝燕，侯凌

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科，武漢 430030)

目的 研究鹽酸哌甲酯控釋片治療兒童注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)的療效。方法 將72例ADHD患兒隨機(jī)分成治療組40例和對(duì)照組32例。治療組給予鹽酸哌甲酯控釋片，初始劑量為每天0.5 mg·kg-1，根據(jù)患兒病情和耐受程度逐步增加至每天0.8～1.0 mg·kg-1，持續(xù)治療3個(gè)月。對(duì)照組給予鹽酸托莫西汀膠囊，初始劑量為每天0.5 mg·kg-1，根據(jù)患兒病情和耐受程度逐步增加至每天1.2～1.4 mg·kg-1，均于每日早餐后單次服藥，療程3個(gè)月。治療前和治療后第12周進(jìn)行韋氏智力測(cè)驗(yàn)、視聽整合連續(xù)測(cè)試、注意缺陷多動(dòng)癥狀評(píng)估量表(SNAP-IV)和不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)評(píng)定。 結(jié)果 兩組治療后兒童注意缺陷及多動(dòng)癥狀明顯改善，韋氏智測(cè)評(píng)分明顯增高(P<0.05)，SNAP-IV評(píng)分明顯降低(P<0.05)，IVA-CPT評(píng)分明顯提高(P<0.05)。治療組多動(dòng)分?jǐn)?shù)變化大于對(duì)照組(P<0.05)；治療組聽覺注意、視覺注意變化得分大于對(duì)照組(P<0.05)；治療組食欲下降10例，對(duì)照組14例。治療組嗜睡1例，對(duì)照組5例 (P<0.05)。治療組入睡困難6例，對(duì)照組1例 (P<0.05)。治療組1例在治療第4個(gè)月出現(xiàn)一過性抽動(dòng)癥狀。結(jié)論 鹽酸哌甲酯控釋片和托莫西汀均能快速有效改善兒童注意缺陷和多動(dòng)癥狀，同時(shí)提高患兒的學(xué)習(xí)功能，而鹽酸哌甲酯控釋片改善速度更快。

哌甲酯控釋片，鹽酸；托莫西汀，鹽酸；注意缺陷多動(dòng)障礙

兒童注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是兒童時(shí)期最常見的發(fā)育行為異常，核心癥狀為持續(xù)存在且與年齡不相稱的注意力不集中、多動(dòng)、沖動(dòng)行為，可造成兒童學(xué)業(yè)成就、情感、認(rèn)知功能和社交等多方面的損害。學(xué)齡兒童發(fā)病率3%～5%，我國報(bào)道為4.31%～5.83%[1]，武漢地區(qū)報(bào)道總患病率13.58%[2]。2014年6—12月，筆者采用鹽酸哌甲酯控釋片治療兒童ADHD，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院兒童保健門診就診ADHD患兒72例，其診斷均符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》[3](DSM-Ⅳ)中ADHD標(biāo)準(zhǔn)，入選前未進(jìn)行治療。通過智力測(cè)驗(yàn)、腦電圖、頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化檢查排除：①精神發(fā)育遲滯；②兒童精神分裂癥；③兒童全面性或部分性發(fā)育障礙；④心肺等嚴(yán)重軀體疾病。72例患兒中男56例，女16例，年齡7～13歲，平均年齡(8.70±0.45)歲，72例患者按照數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組40例和對(duì)照組32例。治療組男30例，女10例，平均年齡(8.50±0.56)歲，對(duì)照組男26例，女6例，平均年齡(9.10±0.23)歲。患兒在性別、年齡、父母職業(yè)、家庭經(jīng)濟(jì)收入、病情診斷上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參加研究的患兒家屬或監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。兩組均無脫落病例。

1.2 治療方法 治療組給予鹽酸哌甲酯控釋片(OROS-MPH，商品名：專注達(dá)，西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20120028)，初始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，根據(jù)患兒病情和耐受程度逐步增加至0.8～1.0 mg·kg-1·d-1，持續(xù)治療3個(gè)月。對(duì)照組給予鹽酸托莫西汀膠囊(商品名：擇思達(dá)，Eily del Caribe InC.，進(jìn)口藥品文號(hào)：H20110141)，初始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，根據(jù)患兒病情和耐受程度逐步增加至1.2～1.4 mg·kg-1·d-1，均于每日早餐后單次服藥，療程3個(gè)月。

1.3 觀察、評(píng)估指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀 治療開始后每周記錄ADHD相關(guān)癥狀(包括多動(dòng)、沖動(dòng)行為、起床及自我管理時(shí)間、上課注意力集中時(shí)間、作業(yè)完成時(shí)間)的程度和癥狀好轉(zhuǎn)或消失時(shí)間。

1.3.2 療效評(píng)估 ①所有患兒在治療前和治療第12周進(jìn)行韋氏智力測(cè)驗(yàn)、注意缺陷多動(dòng)癥狀評(píng)估量表(Swanson，Nolan，and Pelham Version Ⅳ，SNAP-IV)及視聽整合連續(xù)測(cè)試(IVA-CPT)，以評(píng)價(jià)癥狀好轉(zhuǎn)程度。②家長(zhǎng)填寫中文版SNAP-Ⅳ為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，以治療前后的減分率和完全緩解率作為ADHD 的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解定義為：治療后SNAP-Ⅳ量表所有項(xiàng)評(píng)分均為1 或0分，均分或者總分≤18分。完全緩解為最理想的治療結(jié)果，治療前和治療后每個(gè)月評(píng)定1次[4]。③治療前后同時(shí)進(jìn)行IVA-CPT，該系統(tǒng)對(duì)于聽覺、視覺通道進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估接受學(xué)習(xí)信息的類型優(yōu)勢(shì)。反應(yīng)控制商數(shù)可以衡量受測(cè)者整體協(xié)調(diào)能力和意志控制能力，注意力商數(shù)可以反映注意力缺陷、對(duì)反應(yīng)變化的敏感程度及反應(yīng)速度。

1.3.3 不良反應(yīng)觀察 ADHD 患兒不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用不良反應(yīng)癥狀量表(treatment emergent symptom scale，TESS)進(jìn)行評(píng)分，治療前后體格檢查、測(cè)量身高、體質(zhì)量，實(shí)驗(yàn)室檢查(肝、腎功能和血、尿常規(guī))和心電圖檢查，治療期間禁用其他藥物及含咖啡因飲料、果汁和酒。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀 兩組患兒治療后第12周注意缺陷及多動(dòng)癥狀都有不同程度改善，治療組與對(duì)照組在注意力、多動(dòng)指數(shù)、對(duì)立違抗和 ADHD 指數(shù)均分均有不同程度下降，與治療前比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療組注意力、多動(dòng)分?jǐn)?shù)和對(duì)立違抗分變化值均大于對(duì)照組，多動(dòng)分?jǐn)?shù)變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，療效評(píng)估結(jié)果見表1。

2.2 韋氏智測(cè)評(píng)分比較 兩組ADHD患兒治療后韋氏智測(cè)評(píng)分明顯提高(P<0.05)，表明患兒學(xué)習(xí)能力提高，治療組智商(intelligence quotient,IQ)總分、語言IQ和操作IQ分?jǐn)?shù)變化值更大，但兩組間得分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 IVA-CPT比較 兩組患兒治療后IVA-CPT評(píng)估均有顯著改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組在聽覺注意、視覺注意和注意力商數(shù)變化得分大于對(duì)照組，前兩項(xiàng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在聽覺控制、視覺控制和控制力商數(shù)得分變化小于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表1 兩組患兒治療前后SNAP-IV癥狀評(píng)分變化情況 分Tab.1 Changes of SNAP-IV scores in two groups of pediatric patients before and after treatment

表2 兩組患兒治療前后韋氏評(píng)分變化情況

與本組治療前比較，*1P<0.05Compared with the same group before treatment，*1P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 食欲下降最為多見，治療組10例，對(duì)照組14例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組出現(xiàn)嗜睡癥狀5例(15.62%)，與治療組(1例，2.50%)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組出現(xiàn)入睡困難6例(15.00%)，對(duì)照組1例(3.12%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組1例患兒在治療第4個(gè)月出現(xiàn)一過性抽動(dòng)癥狀(眨眼、張口)，可自行緩解。其余癥狀如皮疹、心血管癥狀少見，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。所有患兒治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能均未見異常，心血管系統(tǒng)未見不良反應(yīng)。

3 討論

ADHD是兒童最常見行為障礙之一，除了多動(dòng)、沖動(dòng)和注意力不集中，還可導(dǎo)致學(xué)習(xí)困難、社交困難、親子關(guān)系緊張等社會(huì)功能受損。因此，ADHD的治療不僅需要改善患兒的臨床癥狀，同時(shí)還要提高其學(xué)習(xí)功能，增加自控能力，以便更好適應(yīng)學(xué)習(xí)和生活的環(huán)境，從而提高其社會(huì)功能。目前，治療手段常以藥物治療為基礎(chǔ)，輔以行為治療、學(xué)校輔導(dǎo)等[5]。鹽酸哌甲酯滲透泵緩釋劑是一種中樞興奮劑，為第一個(gè)由美國食品藥品管理局(FDA)推薦用于治療ADHD的藥物，已有50多年的歷史，迄今仍是臨床治療ADHD的經(jīng)典藥物。其主要作用機(jī)制是阻斷單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，如去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取進(jìn)入突觸前神經(jīng)元，并促進(jìn)單胺類遞質(zhì)的釋放，增加突觸間隙多巴胺和去甲腎上腺素的濃度而發(fā)揮作用，從而提高患兒覺醒中樞的興奮性，繼而提高患兒注意力和自控能力改善相應(yīng)癥狀。鹽酸托莫西汀作為非中樞興奮藥，為選擇性突觸前膜去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的強(qiáng)效抑制藥，為近年來治療ADHD的新藥。

表3 兩組患兒治療前后IVA-CPT評(píng)估分?jǐn)?shù)變化情況

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，*2P<0.05MCompared with the same group before treatment,*1P<0.05; Compared with control group at the same time point, *2P<0.05

本研究中兩組患兒治療后癥狀均有不同程度改善，療效相當(dāng)，患兒上課注意力明顯改善，小動(dòng)作減少，自我約束力提高，作業(yè)完成時(shí)間縮短，上學(xué)和放學(xué)的自我管理時(shí)間縮短。而治療組的注意力、多動(dòng)分?jǐn)?shù)和對(duì)立違抗分變化值均大于對(duì)照組，顯示哌甲酯較托莫西汀能更快改善ADHD的多動(dòng)及注意力缺陷癥狀。兩組患兒治療后韋氏測(cè)試評(píng)分不同程度提高，包括語言智商與操作智商，至治療12周時(shí)總IQ平均提高10～20分，尤以操作智商提高更多，可達(dá)24分，說明患兒經(jīng)藥物治療后改善癥狀的同時(shí)也提高學(xué)習(xí)功能。而治療組IQ總分、語言IQ和操作IQ分?jǐn)?shù)變化值比較對(duì)照組更大。有學(xué)者對(duì)哌甲酯控釋劑改善 ADHD 核心癥狀與細(xì)化功能研究的療效進(jìn)行研究，對(duì)158例ADHD的患兒給予哌甲酯18 mg，每日1次，治療1個(gè)月后采用 SNAP-Ⅳ 量表及細(xì)化功能改善問卷進(jìn)行療效評(píng)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用哌甲酯控釋劑治療后，患兒在校學(xué)習(xí)、在家作業(yè)和社會(huì)行為功能都有所改善，且細(xì)化功能的改善程度明顯[6]，在另一個(gè)開放式研究中，顯示兩種藥與基線相比都顯著有效，不良反應(yīng)發(fā)生率相似，而 OROS-MPH在總的ADHD 癥狀、注意力不集中和大體進(jìn)步上，比托莫西汀顯著有效[7]。 澳大利亞進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)OROS-MPH 和阿托莫西汀的使用的回顧分析表明：兩種藥的耐受性和有效性與速釋的哌甲酯相似[8]，而且全天有效。本臨床觀察結(jié)果與以上研究結(jié)論基本一致。

治療中最常見不良反應(yīng)是食欲減退、入睡困難和嗜睡，但這些不良反應(yīng)均為輕度，患兒通過早餐增加高蛋白食物攝入或者改善進(jìn)食基本可以耐受，并未因此而中斷治療。對(duì)入睡困難可短期觀察一段時(shí)間，大部分患兒可逐步耐受和減輕癥狀，嚴(yán)重情況可在休息日調(diào)整服藥時(shí)間。有報(bào)道稱15%～30%患兒使用興奮劑后會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)，多為一過性[9]，本組哌甲酯治療中有1例患兒治療過程出現(xiàn)一過性抽動(dòng)癥狀，表現(xiàn)為眨眼、張口，持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，后自行緩解。對(duì)出現(xiàn)嗜睡的患兒采用分次給藥或者睡前服藥即可緩解，待患兒耐受后再逐漸改為晨間頓服，與每日2次給藥療效相當(dāng)[10]。本組樣本量偏小，觀察時(shí)間僅為12周，遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)還有待于長(zhǎng)期大樣本資料進(jìn)一步證實(shí)。

總之，對(duì)于程度較重ADHD患兒，藥物治療是基礎(chǔ)，經(jīng)過鹽酸哌甲酯或托莫西汀治療后，能有效改善ADHD的臨床癥狀，同時(shí)能顯著改善患兒的學(xué)習(xí)功能和自控能力，幫助患兒提高社會(huì)功能，從而達(dá)到疾病的完全緩解。

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Efficacy of Methylphenidate Hydrochloride controlled-release tablets on Attention-Deficit Hyperactivity Disorder in Children

CHEN Min, HUA Li, LIU Lin, XU Lu, HAO Yan, HOU Ling

(DepartmentofPediatrics,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China)

Objective To observe the therapeutic effect of methylphenidate controlled-release tablets (OROS-MPH) on attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Methods Seventy-two cases of children with ADHD were randomly divided into treatment group (40) and control group (32). Cases of treatment group were given 0.8-1.0 mg·kg-1of OROS-MPH for three months. Cases of control group were given 1.2-1.4 mg·kg-1of atomoxetine hydrochloride. After 12 weeks treatment, children were evaluated by Wechsler intelligence test, Audio-visual integration of continuous test, the SNAP-IV effect assessment scale and TESS scale. Results The treatment efficiency was similar in both groups. Attention deficit and hyperactivity in both groups were improved obviously. Wechsler intelligence score was significantly elevated (P<0.05), SNAP-IV score was significantly decreased (P<0.05), and IVA-CPT score was increased significantly after treatment (P<0.05). The changes of scores on hyperactivity, auditory attention and visual attention were more in OROS-MPH group than those in atomoxetine group(P<0.05). There was loss of appetite in 10 children of OROS-MPH group and in 14 children of atomoxetine group. There was drowsiness in 1 child of OROS-MPH group and in 5 children of atomoxetine group, as well as difficulty to fall asleep in 6 children of OROS-MPH group and 1 child of atomoxetine group (P<0.05). One child developed a transient spasm after 4-month treatment. Conclusion Both of OROS-MPH and atomoxetine can improve learning ability and the symptom of attention deficit and hyperactivity, and they are similarly effective and safe in children with ADHD, but OROS-MPH can work faster.

Methylphenidate controlled-release tablets, hydrochloride; Atomoxetine, hydrochloride; Attention deficit hyperactivity disorder

2015-02-16

2015-04-20

陳敏(1970-)，女，湖北武漢人，碩士，研究方向：兒童保健。電話：027-83662688，E-mail：693427636@qq.com。

候凌(1968-)，女，湖北武漢人，副教授，博士，研究方向：兒童生長(zhǎng)發(fā)育。電話：027-83662684，E-mail：980841813@qq.com。

R971.7；R179

B

1004-0781(2015)10-1318-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.10.015