徐蓉，邵明立

(1.中國藥科大學(xué)院國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 210009；2.上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海 200240)

簡述藥品風(fēng)險的規(guī)制手段

徐蓉1，2，邵明立1

(1.中國藥科大學(xué)院國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 210009；2.上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海 200240)

藥品風(fēng)險來源的多樣性決定風(fēng)險規(guī)制復(fù)雜性。該文在探討藥品風(fēng)險來源的基礎(chǔ)上，從政府規(guī)制角度概述藥品風(fēng)險規(guī)制手段，希望從傳統(tǒng)政府監(jiān)管到現(xiàn)代風(fēng)險治理的轉(zhuǎn)變，運用多種手段對抗藥品風(fēng)險，提高藥品安全保障水平。

藥品安全； 風(fēng)險規(guī)制；規(guī)制手段

所謂風(fēng)險，指特定時間內(nèi)某種特定危害發(fā)生的可能性或者某種行為引發(fā)特定危害的可能性，它是對潛在的未來可能發(fā)生損害的一種估計和預(yù)測。因此，不確定性是風(fēng)險的實質(zhì)特點。這一特點既源于風(fēng)險事件本身的不確定性，也源于人們對風(fēng)險影響的理解和把握的不確定性。因此，對于風(fēng)險管理，從識別、評價到治理，每一個環(huán)節(jié)都是客觀事實與主觀價值判斷的綜合[1]。正是由于風(fēng)險的不確定性，使其與現(xiàn)實存在的危險不同，更凸顯治理難度。藥品領(lǐng)域正是這樣的典型高風(fēng)險領(lǐng)域，其風(fēng)險來源多樣性決定治理的復(fù)雜性，更需要以政府( 規(guī)制機構(gòu))為主導(dǎo)，采取行動規(guī)避或降低風(fēng)險，來保證民眾的安全。風(fēng)險規(guī)制的根本目的就是杜絕或降低風(fēng)險發(fā)生概率，保障民眾生命的安全[2]。

1 藥品風(fēng)險的來源

根據(jù)藥品風(fēng)險的來源，可以分為以下4大類型。①已知的不良反應(yīng)，包括可避免和不可避免的不良反應(yīng)；②藥品或藥械的使用錯誤；③藥品缺陷；④其他不確定因素?？杀苊獾囊阎涣挤磻?yīng)、藥品或藥械的使用錯誤以及產(chǎn)品缺陷所導(dǎo)致的不良事件可以預(yù)防。嚴重的損傷或死亡則是由不可避免的已知不良反應(yīng)或其他不確定因素所導(dǎo)致[3]。見圖1。

1.1 已知不良反應(yīng) 服用藥品后，患者所經(jīng)歷的藥物與體內(nèi)相互作用導(dǎo)致的風(fēng)險。這些藥物的不良反應(yīng)通常都已經(jīng)被確定，也會在其藥品說明書中標(biāo)注可能出現(xiàn)的風(fēng)險。在產(chǎn)品的研發(fā)和上市前的審查過程中，生產(chǎn)企業(yè)和藥品監(jiān)督管理機構(gòu)專注于識別和了解這一大類的風(fēng)險。經(jīng)批準(zhǔn)后，生產(chǎn)企業(yè)也要在其藥品說明書中描述已知的不良反應(yīng)及避免或降低的措施。如果上市后出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，生產(chǎn)企業(yè)還將修改說明書和標(biāo)簽信息來反映可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

圖1 藥品風(fēng)險的來源示意圖

1.1.1 可避免的不良反應(yīng) 一些已知的不良反應(yīng)是可以預(yù)見和避免的。為了避免已知的不良反應(yīng)，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)選擇最好的治療方案和規(guī)劃，并采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險管理措施?？杀苊獾牟涣挤磻?yīng)包括已知的藥物相互作用，劑量不當(dāng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)等。對于這種類型的風(fēng)險，現(xiàn)有的管理措施是提供必要的信息給使用者，以保證產(chǎn)品的安全性。

1.1.2 不可避免的不良反應(yīng) 在許多情況下，已知的不良反應(yīng)是不可避免的，即使正確和合理使用藥物，仍有風(fēng)險發(fā)生的可能性。在這種情況下，仔細監(jiān)測患者的用藥情況顯得尤為重要。

1.2 藥品或藥械的使用錯誤 藥品或藥械的使用錯誤包括不正確的藥品給藥方式，不正確的操作或藥械放置方式等。同時，用藥適宜性方面也可能產(chǎn)生錯誤，如未考慮藥物之間及藥物與食物之間的相互作用，以及患者變態(tài)反應(yīng)史、疾病史及臨床癥狀等。還有因易混淆的藥品商品名而導(dǎo)致的藥品分發(fā)錯誤，服用過劑量的藥品等，都會引起差錯。每年有大量傷亡是由于藥品或器械的使用錯誤而產(chǎn)生的。這樣的差錯不能完全預(yù)防，但是能通過系統(tǒng)干預(yù)使差錯最小化，比如通過專家組織的參與鑒定來減少此類差錯的發(fā)生。

在藥品上市前復(fù)審過程中，規(guī)制機構(gòu)應(yīng)通過評估產(chǎn)品設(shè)計和包裝，重審產(chǎn)品名稱，評估產(chǎn)品標(biāo)簽、劑量，修改說明書來減少藥物錯投和器械錯誤的風(fēng)險。藥品上市后，應(yīng)采取更加積極的方式來減少這些錯誤。例如出版藥品安全警報、公共健康報告、指南、手冊和其他教育信息。

1.3 藥品缺陷 藥品缺陷是導(dǎo)致藥品風(fēng)險的一個重要來源，主要有制造缺陷、設(shè)計缺陷、說明缺陷等。一旦缺陷存在，將對藥品的質(zhì)量帶來嚴重的威脅。作為藥品監(jiān)督管理機構(gòu)，其重要職責(zé)就是規(guī)范并監(jiān)督產(chǎn)品質(zhì)量，使得與產(chǎn)品缺陷相關(guān)的風(fēng)險得以有效控制。

制造缺陷是指藥品在制造過程中基于制造或生產(chǎn)過程中的因素，如藥品受到污染、成分錯誤、包裝不良導(dǎo)致品質(zhì)惡化、沒有完善的控制和檢驗手段或工藝流程出現(xiàn)差錯，致使藥品不具有應(yīng)有的質(zhì)量，存在人為因素的風(fēng)險。設(shè)計缺陷是指藥品在設(shè)計上具有不合理的危險，依此設(shè)計制造時，存在當(dāng)時未預(yù)期的不安全性，有致生命損害的可能。藥品設(shè)計缺陷就是生產(chǎn)藥品所執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)由于技術(shù)水平的局限和內(nèi)容修訂的不及時而導(dǎo)致藥品具有不合理危險，屬于發(fā)展風(fēng)險的范疇。藥品說明缺陷是指藥品在流通領(lǐng)域，藥品提供者未能清楚地告知使用者應(yīng)當(dāng)注意的使用方法，對藥品危險性沒有做出必要的、充分的說明、警告或指導(dǎo)，從而對藥品使用者構(gòu)成不合理危險[4]。

1.4 其他不確定性 鑒于科學(xué)和醫(yī)學(xué)知識的現(xiàn)有水平，要了解藥品的所有風(fēng)險是不可能的。這就使得某些藥品的安全風(fēng)險無法以現(xiàn)有技術(shù)探知或者克服，造成現(xiàn)實中的局限，只能在將來的實踐中以科學(xué)自身的發(fā)展來突破。這種不能預(yù)見也不能改善的不合理危險包括以下幾種類型。

1.4.1 未知的不良反應(yīng) 未知的不良反應(yīng)很難在藥品上市之前識別，因此被界定為潛在風(fēng)險。一些非常罕見、嚴重或致命的不良反應(yīng)可能在上市后才被發(fā)覺。這類源于未知的不良反應(yīng)往往容易導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)，也更容易引起廣泛關(guān)注。當(dāng)這種嚴重不良事件發(fā)生時，會引發(fā)民眾對監(jiān)管機構(gòu)上市前審核過程的質(zhì)疑。

1.4.2 長期影響 這種不確定性與長期使用藥品有關(guān)。某些藥品在長期使用后，可能導(dǎo)致病死率上升或其他嚴重的長期損害。往往與復(fù)雜的用藥歷史和藥品的累積效應(yīng)有關(guān)，需要長期觀察和分析。

1.4.3 超適應(yīng)證范圍使用的影響 市場上銷售的藥品有時被用來治療在臨床研究期間沒有研究的病況(即標(biāo)示外使用)。當(dāng)產(chǎn)品用于超適應(yīng)證范圍治療時，通常在收益和風(fēng)險上有更大的不確定性。意想不到的不良事件可能發(fā)生在使用期間。

1.4.4 未研究人群的影響 一些人群(如兒童、孕婦)可能在上市前未作研究。在上市后往往會帶來意料之外的不確定性風(fēng)險。

2 藥品風(fēng)險的規(guī)制手段

從藥品風(fēng)險的來源看，風(fēng)險是無處不在的，既有來自于藥品本身的自然風(fēng)險，也有來自于人為的風(fēng)險。在技術(shù)層面上，風(fēng)險治理依賴于現(xiàn)代化的技術(shù)手段進行風(fēng)險評估，無疑對藥品風(fēng)險的降低起到良好作用。而在社會規(guī)制層面上，還應(yīng)從頂層設(shè)計入手，實現(xiàn)從傳統(tǒng)政府監(jiān)管到現(xiàn)代風(fēng)險治理的轉(zhuǎn)變，運用多種手段對抗藥品風(fēng)險，提高藥品安全保障水平。

2.1 政府干預(yù) 政府主管部門作為藥品風(fēng)險監(jiān)管的負責(zé)部門，從藥品的研發(fā)到上市，全過程均以直接介入的方式和各種手段減少、減輕和控制風(fēng)險。在藥品上市前，通過藥品注冊行政審批與技術(shù)審評建立藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度；在藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通各環(huán)節(jié)嚴格推行各種與藥品安全相關(guān)的認證制度，以確保藥品的質(zhì)量安全；在藥品上市后，又推行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度以控制和降低藥品風(fēng)險。

除此以外，新的風(fēng)險管理理念也要求管理機構(gòu)從傳統(tǒng)的被動應(yīng)急模式向主動防范模式轉(zhuǎn)變，建立風(fēng)險分析框架[5]，特別是風(fēng)險評估重心的下移和風(fēng)險管理關(guān)口的前移，以充分調(diào)動各利益相關(guān)方積極性。同時，管理機構(gòu)還應(yīng)采用更有效的風(fēng)險溝通方式，對于專家的風(fēng)險評估結(jié)果和政府的風(fēng)險管理決策讓不同利益相關(guān)者知曉和參與，并通過多種渠道讓更多民眾關(guān)注安全用藥，方能增加各利益相關(guān)者風(fēng)險責(zé)任意識。

此外，技術(shù)依托和支撐是確保藥品安全的重要保障。如政府主管部門組織藥品標(biāo)準(zhǔn)的制訂和完善，有利于改善風(fēng)險規(guī)制的質(zhì)量和提高規(guī)制效率；積極推行執(zhí)業(yè)藥師資格準(zhǔn)入制度，以確保藥品安全規(guī)制專業(yè)化隊伍建設(shè)的順利進行等。

2.2 法律約束 在我國現(xiàn)行法律制度下，對于因藥品質(zhì)量問題造成損害的藥品風(fēng)險，刑法規(guī)定有明確的刑罰制裁，如制售假劣藥觸犯刑法的情形；行政法上也有明確的行政處罰措施，主要體現(xiàn)在《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條例》中的相關(guān)規(guī)定；民事責(zé)任則主要適用侵權(quán)責(zé)任法的有關(guān)歸責(zé)原則進行產(chǎn)品責(zé)任的認定，以保障因藥品質(zhì)量問題造成損害的合理賠償。

在藥品法律責(zé)任中最為特殊的問題在于因發(fā)展風(fēng)險而導(dǎo)致?lián)p害的情形[6]。發(fā)展風(fēng)險屬于不可預(yù)知的風(fēng)險，在法律責(zé)任的追究上，涉及眾多復(fù)雜問題和價值判斷，因而產(chǎn)生不同的見解。其中是否允許發(fā)展危險作為抗辯事由，是各國立法的重要考慮因素。我國目前的《產(chǎn)品質(zhì)量法》規(guī)定發(fā)展風(fēng)險抗辯免責(zé)，該法同樣適用于藥品責(zé)任。但在許多國家，對藥品責(zé)任則強調(diào)了嚴格責(zé)任，即藥品生產(chǎn)者應(yīng)對藥品缺陷造成的傷害負責(zé)，而不論是否存在過失或過錯。例如德國《藥事法》與《商品責(zé)任法》相比較，《商品責(zé)任法》中規(guī)定商品制造者以流通當(dāng)時科技知識狀態(tài)不足以發(fā)現(xiàn)瑕疵而免責(zé)。而《藥事法》則相反，認為藥物制造者仍需對發(fā)展風(fēng)險所致?lián)p害承擔(dān)責(zé)任，就這點來說《藥事法》的保障性要優(yōu)于《商品責(zé)任法》。

由此可見，為了更好的保護消費者和控制藥物風(fēng)險，制藥企業(yè)承擔(dān)無過錯責(zé)任應(yīng)是立法之趨。

2.3 私域里的自我規(guī)制 自我規(guī)制，即社會主體在法律框架下或基于社會規(guī)范對自身的經(jīng)濟活動進行自律規(guī)范。這里的社會主體，既可以是私人企業(yè)，也可以是非政府組織[7]。德國法學(xué)者對自我規(guī)制定義如下：“自我規(guī)制是個人或團體本于基本權(quán)主體之地位，在行駛自由權(quán)、追求私益的同時，亦志愿性肩負起實現(xiàn)公共目的之責(zé)任”。其屬于規(guī)制對象自身內(nèi)部自律行為[8]，它與政府規(guī)制互為補充，相互支持，不可或缺。

這種自律行為有可能來源于道德和利他的規(guī)范及價值，也有可能是單純的自利——基于擔(dān)心財產(chǎn)損失、可能的民事或刑事訴訟及政府的處罰或限制性行動等。在藥品安全領(lǐng)域，利用自我規(guī)制手段來達到風(fēng)險控制的目的，不失為一種有效的方式。

2.3.1 企業(yè)的自我規(guī)制 企業(yè)的自我規(guī)制，是指企業(yè)自覺遵從強制性法律規(guī)制或采取自愿性的藥品安全認證規(guī)制行為。包括兩層含義，一是企業(yè)遵照法律法規(guī)的要求，通過加強生產(chǎn)的質(zhì)量檢測、控制和監(jiān)督。對藥品的安全性進行自主檢驗和控制；二是企業(yè)基于利益的考慮，在自愿的基礎(chǔ)上設(shè)立或遵照更嚴格的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則，實施自我監(jiān)控、自我審查和自我糾正[9]。

在藥品的風(fēng)險管理中，企業(yè)的自我規(guī)制之所以得以適用，在于符合兩項重要條件：①企業(yè)對藥品所涉及的風(fēng)險和技術(shù)充分了解；②企業(yè)意識到藥品風(fēng)險的潛在責(zé)任重大，從而迫使其自身負責(zé)任地減少風(fēng)險。

2.3.2 行業(yè)許可和證明 這里的行業(yè)許可和證明并非指政府或官方的許可與證明，而是作為“私域里自我規(guī)制”的從業(yè)許可或資格證明，即行業(yè)協(xié)會或其他自治組織的許可或證明。如各級藥學(xué)會、醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會等，基于共識在其行業(yè)領(lǐng)域和職責(zé)范圍內(nèi)制定和修訂的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并為各相關(guān)企業(yè)所遵守和執(zhí)行。

2.4 保險制度 保險是處理風(fēng)險最古老的方法之一。由于科技水平的局限，藥品自研發(fā)之日起就伴隨著風(fēng)險的發(fā)生。針對藥品的不良反應(yīng)，許多國家都建立起了藥品的救濟保險制度，強制醫(yī)藥企業(yè)向保險公司投保藥品不良反應(yīng)險種或要求制藥企業(yè)參加這方面的基金會，以共同承擔(dān)藥品不良反應(yīng)的賠償。瑞典等國家則采取藥物保險制度，對因藥物造成的所有損害，均實施救濟。主要模式是由瑞典的藥物保險協(xié)會代表所有在瑞典從事藥品生產(chǎn)或進口的制藥企業(yè)利益，以集體保險與保險公司簽訂合約。發(fā)生藥害時，由保險公司代替協(xié)會成員承擔(dān)賠償責(zé)任，保險費用則由協(xié)會成員企業(yè)共同承擔(dān)。日本等國家則采取藥品不良反應(yīng)救濟制度，適用于正當(dāng)使用合法藥品所產(chǎn)生的不良反應(yīng)的救濟補償。救濟基金來源于藥品生產(chǎn)企業(yè)每年所繳納的一定征收金和政府補助[10]。

保險制度的存在可以將藥品生產(chǎn)企業(yè)從解決藥品風(fēng)險糾紛中解脫出來，投入更多精力在藥品研發(fā)和改進藥品質(zhì)量，同時又可以使藥品不良反應(yīng)受害者得到積極補償以緩解矛盾。

我國尚待建立藥品救濟保險制度，曾有試點的“嚴重藥品不良反應(yīng)綜合保險”，但未能得到制藥企業(yè)響應(yīng)，最終落寞收場。究其原因，還是缺乏政府政策法規(guī)的支持以及技術(shù)層面的保障。藥品的風(fēng)險規(guī)制和管理是一個復(fù)雜的問題，只有將各種規(guī)制手段綜合運用，才能起到良好的風(fēng)險管理效果。

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DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2015.10.044

《醫(yī)藥導(dǎo)報》臨床藥學(xué)實踐案例有獎?wù)魑耐ㄖ?/p>

為了進一步提高臨床藥師理論知識和臨床實踐技能，加強臨床藥師的溝通與交流，推進臨床合理用藥，《醫(yī)藥導(dǎo)報》從2011年起，率先開設(shè)了“臨床藥師交流園地”欄目，每期刊登臨床藥學(xué)類論文2～5篇，受到了廣大讀者青睞。為更好地辦好該欄目，經(jīng)研究決定，從2015年1月起開展臨床藥學(xué)實踐案例有獎?wù)魑幕顒樱瑢?015年1—12月收到的“臨床藥師交流園地”欄目的臨床藥學(xué)實踐案例優(yōu)秀論文進行獎勵?，F(xiàn)將有關(guān)事項通知如下。

1 征文內(nèi)容

①總體要求：臨床藥師參與各科典型病例藥學(xué)服務(wù)過程，促進合理用藥的病例分析。案例分析需要明確體現(xiàn)藥師作用。②根據(jù)患者病情(癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果等)、血藥濃度監(jiān)測結(jié)果、患者個人基因型檢測結(jié)果等技術(shù)手段制定個體化用藥方案。③藥物治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)案例分析、因果關(guān)系判斷以及藥師參與救治過程。④從藥物相互作用角度出發(fā)，藥師為臨床與患者提供的藥學(xué)服務(wù)，并有明確的循證依據(jù)。⑤利用藥動學(xué)的相關(guān)知識和技術(shù)，為臨床個體化用藥提供設(shè)計方案的案例。⑥利用循證醫(yī)學(xué)的手段，為制定臨床藥物治療提供科學(xué)依據(jù)。⑦對患者用藥的長期隨訪、大樣本病例的調(diào)查研究。

2 征文要求

未公開發(fā)表的論文均可作為本次征文稿件，來稿要求請參考《<醫(yī)藥導(dǎo)報>投稿須知》(具體體例可參考《醫(yī)藥導(dǎo)報》2015年第1期第116～120頁《1 例急性胰腺炎并發(fā)酒精戒斷綜合征患者的藥學(xué)監(jiān)護》格式)。論文請通過《醫(yī)藥導(dǎo)報》網(wǎng)站(www.yydbzz.com或者www.yydb.cn)在線投稿，并請在論文首頁右上角注明“有獎?wù)魑摹?，來稿一律不退，請自留底稿。征文?jīng)有關(guān)專家審閱通過后，均可在《醫(yī)藥導(dǎo)報》(中國藥理學(xué)會主辦，中國科技論文統(tǒng)計源期刊，北京大學(xué)圖書館《中文核心期刊要目總覽》中文核心期刊)正刊或增刊上發(fā)表。征文截止時間：2015年12月31日。

3 征文評獎辦法

由《醫(yī)藥導(dǎo)報》編輯部組織有關(guān)專家對所刊登征文進行公開、公正的評審。獎項設(shè)置為：特等獎?wù)撐?篇，獎金5 000元；一等獎?wù)撐?篇，每篇獎金4 000元；二等獎?wù)撐?篇，每篇獎金3 000元；三等獎6篇，每篇獎金1 000元。編輯部地址：武漢市解放大道1095號同濟醫(yī)院《醫(yī)藥導(dǎo)報》編輯部，郵編：430030，電話：027-83643083，027-83663559，027-83666619(fax)，E-mail：yydbzz@163.com。網(wǎng)址：www.yydbzz.com或者www.yydb.cn。

《醫(yī)藥導(dǎo)報》編輯部

2014-10-10

2015-05-19

徐蓉(1979-)，女，江蘇南通人，博士， 研究方向：藥事管理與法規(guī)。電話： 021-34204737，E-mail: xurong@sjtu.edu.cn。

邵明立(1951-)，男，山東濟南人，教授， 博士生導(dǎo)師，研究方向：國家藥物政策研究。

R951

C

1004-0781(2015)10-1408-03