陳潔娣，唐羽欣，胡婷婷，劉曉雨，譚文

(華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院/生物醫(yī)藥前孵化器研究中心/廣東省發(fā)酵與酶工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510006)

主動脈弓縮窄大鼠心功能代償期和失代償期的評價(jià)

陳潔娣，唐羽欣，胡婷婷，劉曉雨，譚文

(華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院/生物醫(yī)藥前孵化器研究中心/廣東省發(fā)酵與酶工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510006)

目的應(yīng)用壓力容積導(dǎo)管系統(tǒng)評價(jià)主動脈弓縮窄(transverse aortic constriction，TAC)大鼠在不同階段心功能的變化。方法24只雄性Wistar大鼠，隨機(jī)分為TAC 3周組、TAC 9周組及假手術(shù)組(每組8 只)。麻醉后用Millar壓力容積導(dǎo)管檢測心功能改變。取心臟稱重并計(jì)算心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比。結(jié)果與假手術(shù)組比較，TAC 3周大鼠的心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比顯著增加；心功能無明顯改變。TAC 9周大鼠心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比顯著增加；心功能顯著減弱，射血分?jǐn)?shù)、每搏輸出量、每搏功、心輸出量顯著降低；左心室收縮、舒張末容積和等容舒張時(shí)間常數(shù)顯著增加。結(jié)論雄性Wistar大鼠TAC 3周后處于心肌肥厚代償期，TAC 9周后，處于心肌肥厚失代償期。

主動脈弓縮窄；心肌肥厚；心功能

主動脈弓縮窄(transverse aortic constriction，TAC)引起心肌肥厚進(jìn)而導(dǎo)致心衰，TAC是研究壓力超負(fù)荷引起心肌重構(gòu)和心衰常用的動物模型之一。但不同的動物，甚至同一種動物不同種系(大鼠)在實(shí)施TAC手術(shù)后，其心功能的改變不盡相同，比如代償期和失代償期的出現(xiàn)時(shí)間[1-2]，造成相應(yīng)疾病過程和藥物作用的評價(jià)困難。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)用來研究心肌重構(gòu)和心衰的TAC模型時(shí)間為2～9周不等，但對不同時(shí)間心功能的改變程度，比如代償期和失代償期并沒有明確的評價(jià)和界定，這對心肌重構(gòu)或心功能損傷的相關(guān)病理及藥物作用研究帶來不確定因素。本文采用Wistar大鼠進(jìn)行TAC手術(shù)，并應(yīng)用壓力容積導(dǎo)管對不同時(shí)間的TAC大鼠進(jìn)行心功能評價(jià)，明確心肌肥厚心功能代償期和失代償期的出現(xiàn)時(shí)間，為相關(guān)的病理藥理研究提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動物

雄性Wistar大鼠，8～10周齡，體質(zhì)量(200±20)g。購于中山大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心，生產(chǎn)許可證號:SCXK(粵)2011-0029。

1.2 主要儀器

外科手術(shù)設(shè)備(廣州器化醫(yī)療設(shè)備有限公司)；小動物呼吸機(jī)(Harvard Apparatus，Holliston，MA，USA)；PLS-20A恒溫加熱墊(廣州飛迪生物科技有限公司)；PowerLab數(shù)據(jù)采集分析系統(tǒng)(AD InstrumentsInc.)；SPR-838 Millar導(dǎo)管 (Millar Instruments Inc.)；F-150S光纖冷光源、ASC-30小動物電子秤(永康市華鷹衡器有限公司)。

1.3 主要試劑

戊巴比妥鈉(德國Merck，規(guī)格:5 g/瓶)

1.4 大鼠心肌肥厚模型制作及分組

大鼠稱質(zhì)量后腹腔注射3%(φ)戊巴比妥鈉(40 mg/kg)。麻醉后，固定于手術(shù)臺上(恒溫墊控溫37℃)。行氣管插管，潮氣量為4～6 mL/200 g，呼吸頻率為70次/min。手術(shù)區(qū)域備皮消毒，從左胸部位把皮剪開，鈍性分離胸大肌和胸小肌，暴露出肋骨。在第2～3肋間無菌操作下開胸，分開胸腺，暴露主動脈弓。把4-0的醫(yī)用真絲編織線從右無名動脈和左頸總動脈之間穿過胸主動脈，將主動脈結(jié)扎于21G(外徑為0.8 mm)的針頭上，隨后把針頭抽出。結(jié)扎牢固后，將胸腺回位。逐層關(guān)胸，繼續(xù)通氣15 min，待大鼠恢復(fù)自主呼吸，拔出氣管插管，放回籠子飼養(yǎng)。假手術(shù)組，不結(jié)扎主動脈弓以外，其他步驟與模型組相同。大鼠隨機(jī)分為3組:假手術(shù)組，TAC 3周組，TAC 9周組，每組各8只。

1.5 心功能測定

原理:Millar導(dǎo)管的末端帶有1個壓力感受器和4個環(huán)狀電極。通過壓力感受器檢測心室壓力的變化。通過檢測心室內(nèi)血液的電導(dǎo)，轉(zhuǎn)換為心室容積，轉(zhuǎn)化公式:Volume＝(1/α)?ρ?L2?G，Volume表示心室容積，α表示容積校正系數(shù)，ρ表示血液的電阻，L表示導(dǎo)管上干預(yù)電極之間的距離，G表示檢測的總電導(dǎo)。由于Millar導(dǎo)管檢測心室內(nèi)血液的電導(dǎo)以電勢信號輸出，需要進(jìn)行單位轉(zhuǎn)換。將相對容積電導(dǎo)信號(以電勢 V表示)轉(zhuǎn)化為絕對容積(μL)。此外，由于檢測的總電導(dǎo)其實(shí)包含了血液，心室壁和周圍的組織產(chǎn)生的電導(dǎo)，所以為了準(zhǔn)確得到心室容積，需要進(jìn)行高滲鹽水定標(biāo)，以扣除心室壁和周圍組織產(chǎn)生的電導(dǎo)[3]。

1.5.1 Millar導(dǎo)管相對容積電導(dǎo)信號向絕對容積轉(zhuǎn)化 往絕緣校準(zhǔn)器中5個已知容積的孔加入肝素抗凝的新鮮大鼠血液。將Millar導(dǎo)管插入孔中，保證4個電極均浸沒在血液中，保持10～20 s。記錄各孔血液產(chǎn)生的電導(dǎo)信號，重復(fù)2次。根據(jù)每孔測得的實(shí)際電導(dǎo)信號(以電勢V表示)與標(biāo)示的容積擬合校正標(biāo)準(zhǔn)曲線，由此得到線性方程的斜率和截距(圖1)。將斜率和截距代入方程即可將相對容積電導(dǎo)信號向絕對體積轉(zhuǎn)化[4]。

圖1 相對容積向絕對容積校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)曲線Figure 1 Standard calibration curve of relative volume to absolute volume

1.5.2 左心室內(nèi)插入Millar導(dǎo)管 3周和9周后，將大鼠麻醉固定于手術(shù)臺上(控溫37℃)。行氣管插管，通上呼吸機(jī)，具體步驟參考模型[5]制備。頸部備皮消毒，行頸正中切口，鈍性分離皮下組織和頸前正中肌肉，找到右頸動脈。結(jié)扎右頸動脈遠(yuǎn)心端，用動脈夾夾閉近心端。在近心端剪一小口，插入

Millar導(dǎo)管，扎1個松結(jié)，松開動脈夾，往左心室方向遞送Millar導(dǎo)管。適度調(diào)整Millar導(dǎo)管在左心室內(nèi)的位置，直到出現(xiàn)穩(wěn)定且漂亮的壓力-容量環(huán)。平穩(wěn)10～15 min后，關(guān)上呼吸機(jī)，記錄停呼吸機(jī)5 s的數(shù)據(jù)(停呼吸機(jī)是為了避免肺部運(yùn)動對數(shù)據(jù)測定的影響)，然后繼續(xù)通上呼吸機(jī)，重復(fù)此操作，采集5～8次停呼吸機(jī)5 s的數(shù)據(jù)。采集完穩(wěn)定期的數(shù)據(jù)(負(fù)荷依賴性數(shù)據(jù))后，對大鼠腹部進(jìn)行備皮，然后開腹，在胸腔與腹腔之間的隔膜下找到下腔靜脈，用棉棒輕輕地把下腔靜脈壓住，記錄減少心臟前負(fù)荷的數(shù)據(jù)(非負(fù)荷依賴性數(shù)據(jù))[6]。

1.5.3 平行容積(parallel volume，Vp)校正 經(jīng)右頸靜脈注射約40 μL 30%的高滲鹽水，等容量恢復(fù)到給高滲鹽水前的水平，再次推進(jìn)高滲鹽水，重復(fù)2～3次。選取心室容量增加但壓力沒明顯變化的一段數(shù)據(jù)(圖2)，得到給高滲鹽水后左心室舒張末-收縮末容積的線性關(guān)系，此直線與當(dāng)左心室舒張末容積和收縮末容積相等時(shí)的直線(表示心室沒有血液)相交于一點(diǎn)，此點(diǎn)對應(yīng)的容積為Vp(圖3)。最終表示左心室的容積要減去Vp值[3]。

圖2 注射高滲鹽水后壓力-容積環(huán)的變化Figure 2 Changes of pressure-volume loop after injection of hypertonic saline

圖3 Vp的推導(dǎo)過程Figure 3 Derivation process of the Vp

1.6 各組大鼠心臟實(shí)際質(zhì)量及HE染色

進(jìn)行心功能測定前，對大鼠稱質(zhì)量，記錄各組大鼠體質(zhì)量。測完心功能后，打過量麻藥處死大鼠，迅速開胸，剪下心臟，放入冰凍的生理鹽水中，洗凈血液，剪去心臟多余的組織，用濾紙吸干水分，電子天平稱取心臟的實(shí)際質(zhì)量。并計(jì)算心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比。心肌組織用10%(φ)中性甲醛溶液固定，制作石蠟切片后進(jìn)行HE染色，普通光鏡下(400×)觀察心肌組織的形態(tài)學(xué)變化。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠的心臟質(zhì)量、體質(zhì)量和心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比

與假手術(shù)組比較，TAC 3周組大鼠的心臟質(zhì)量、體質(zhì)量和心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比增加(圖4)，說明3周后，模型組大鼠心肌肥大，造模成功；TAC 9周組大鼠的心臟質(zhì)量、心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比增加，與TAC 3周組比較，TAC 9周組大鼠的心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比降低(圖4)，這是由于TAC 9周組大鼠心臟質(zhì)量增加的同時(shí)體質(zhì)量也顯著增加。

圖4 3周和9周造模后各組大鼠的心臟質(zhì)量/體質(zhì)量、心臟質(zhì)量、體質(zhì)量比較Figure 4 Comporison of heart weight/body weight ratio，heart weight and body weight in each group after 3 and 9 weeks surgery

2.2 各組大鼠的心功能參數(shù)

2.2.1 負(fù)荷依賴性的心功能參數(shù) 與假手術(shù)組比較，TAC 3周組大鼠的壓力-容量環(huán)向右移動，說明心室容量增加，心室擴(kuò)張，但心室壓力沒有明顯變化，心功能處于良好狀態(tài)；TAC 9周組大鼠的壓力-容量環(huán)進(jìn)一步向右移動，說明心室容量進(jìn)一步增加，心室擴(kuò)張，并且壓力-容量環(huán)向下移動，大鼠的收縮末壓力降低(圖5)。

圖5 穩(wěn)定狀態(tài)下檢測的壓力-容積環(huán)Figure 5 Pressure-volume loop detected in steady state

與假手術(shù)組比較，TAC 3周組大鼠的射血分?jǐn)?shù)(EF)降低；每搏輸出量(SV)、每搏功(SW)和心輸出量(CO)代償性增加；左心室收縮末容量(Ves)和舒張末容量(Ved)增加；等容舒張時(shí)間常數(shù)(Tau)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明3周后，模型組大鼠心室擴(kuò)張但心功能沒明顯變化；與假手術(shù)組比較，TAC 9周組的EF、SW顯著降低(表1)，說明9周后，模型組大鼠心臟收縮功能減弱；Ves和Ved顯著增加，說明9周后，模型組大鼠心室擴(kuò)張；Tau顯著增加，說明9周后，模型組大鼠心臟舒張功能減弱。與TAC 3周組比較，TAC 9周組的EF、SV、SW顯著降低，Ves顯著增加(表1)，說明TAC后大鼠心功能隨時(shí)間推移而逐漸下降，模型組大鼠心臟收縮功能惡化，泵血能力降低，導(dǎo)致收縮末殘留在心室內(nèi)的血液增加，由代償期進(jìn)入失代償期。

2.2.2 非負(fù)荷依賴性的心功能參數(shù) 不同負(fù)荷狀態(tài)下的壓力-容積環(huán)，其收縮末點(diǎn)和舒張末點(diǎn)具有一定線性關(guān)系，即，收縮末壓力-容量關(guān)系(end-systolic pressure-volume relationship，ESPVR)和舒張末壓力-容量關(guān)系(end-diastolic pressure-volume relationship，EDPVR)，可分別反映心肌收縮性和被動舒張能力，且不受負(fù)荷的影響。ESPVR的斜率越高，說明心肌收縮能力越好；而EDPVR的斜率越低，說明心肌被動舒張能力越好。與假手術(shù)組比較，TAC 3周組的ESPVR和EDPVR的斜率增加，說明3周時(shí)，模型組大鼠心臟收縮力代償性增加的同時(shí)心臟被動舒張能力降低；TAC 9周組的ESPVR的斜率降低，EDPVR的斜率增加，說明9周時(shí)，模型組大鼠心臟收縮、舒張功能降低(圖6)。

表1 造模后3周和9周各組大鼠的心功能參數(shù)Table 1 Cardiac function parameters in each group after 3 and 9 weeks surgery(±s，n＝5)

表1 造模后3周和9周各組大鼠的心功能參數(shù)Table 1 Cardiac function parameters in each group after 3 and 9 weeks surgery(±s，n＝5)

與假手術(shù)組比較:?P＜0.05，??P＜0.01；與TAC 3周組比較:＃P＜0.05，＃＃P＜0.01。

組別 EF/% SV/μL SW/(mmHg·μL－1)CO/(μL·min－1) Ves/μL Ved/μL Tau/ms假手術(shù)組 67.09±3.25 122.84±5.55 12 236.4±907.11 54 548.0±3 641.85 96.06±4.78 176.42±10.45 9.41±1.13 TAC 3周組 59.29±3.808 136.66±19.87 16 290.0±3 076.65 55 662.5±920 1.73 110.74±21.63 215.20±33.79 13.49±1.926 TAC 9周組 40.002±3.565??＃＃100.56±7.74＃6 096.0±837.7?＃＃38 314.0±3 584.91 204.92±16.48??＃＃243.72±12.33?16.31±0.853??

圖6 改變前負(fù)荷狀態(tài)下檢測的壓力-容積環(huán)Figure 6 Pressure-volume loop detected in the change of pre-load state

2.3 大鼠TAC 3周和9周后模型組、假手術(shù)組的心肌HE染色結(jié)果

與假手術(shù)組比較，TAC 3周組和TAC 9周組大鼠的心肌細(xì)胞大于假手術(shù)組。見圖7。

圖7 假手術(shù)組、TAC 3周組和TAC 9周組心肌HE染色結(jié)果比較(400×)Figure 7 Histological sections of hearts in the sham，3-weekTAC and 9-week TAC groups(400×)

3 討論

病理性心肌肥厚常常伴發(fā)心功能不全。在發(fā)病的初始階段，肥厚的心肌細(xì)胞收縮和舒張時(shí)間延長，速度減慢，但仍保持良好的肌纖維縮短能力和心室排空能力，因此，如果心臟有適當(dāng)?shù)氖冶诤穸茸阋钥朔冶趹?yīng)力時(shí)，心功能仍保持在良好的狀態(tài)，即為心肌肥厚的代償性階段；隨著時(shí)間的推移，當(dāng)心臟的室壁厚度不足以克服室壁應(yīng)力時(shí)，心室會發(fā)生進(jìn)行性擴(kuò)大并伴隨著心功能的減弱，即為心肌肥厚的失代償階段，并最終發(fā)展為心衰。

目前，評價(jià)心肌肥厚模型是否造模成功常用的指標(biāo)包括心臟大體形態(tài)的評價(jià)(心臟質(zhì)量、左心室質(zhì)量、心腔大小改變、心肌壁厚度改變)；心肌細(xì)胞大小評價(jià)(病理組織染色評價(jià)細(xì)胞橫截面積、直徑)[7-8]。本實(shí)驗(yàn)對成年雄性Wistar大鼠行主動脈弓縮窄制備心肌肥厚的動物模型。造模第3周和第9周后顯示:TAC模型組大鼠的心臟質(zhì)量、心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比均顯著增加，說明造模成功。

心功能檢測的方法有超聲波心動掃描記術(shù)、磁共振成像等。這些方法均是無創(chuàng)性的檢測心功能，但具有一定的局限性，一方面監(jiān)測心室功能時(shí)，會受到心室壁厚度和心室復(fù)雜幾何形狀的影響；另一方面心室負(fù)荷的顯著變化會影響監(jiān)測的結(jié)果。因此不能準(zhǔn)確地判斷心臟的收縮功能變化是由于心肌本身的收縮性改變，還是前、后負(fù)荷改變而引起的[9]。壓力容積導(dǎo)管操作復(fù)雜，有一定的創(chuàng)傷，但其對心功能的評價(jià)更為準(zhǔn)確、可靠，可以全面地對心功能作出評價(jià)。還可通過人為改變前后負(fù)荷，在一定的變化范圍內(nèi)對心功能做出動態(tài)評價(jià)，從而更為全面地研究疾病的病變機(jī)制和藥物的作用。大量的研究表明[10-12]，心室壓力容積導(dǎo)管能同時(shí)分析負(fù)荷調(diào)節(jié)和非負(fù)荷調(diào)節(jié)的心功能指標(biāo)。通過對心臟負(fù)荷進(jìn)行干預(yù)，記錄不同負(fù)荷下的壓力-容積環(huán)是獲得ESPVR 和EDPVR傳統(tǒng)的、直接的方法，且不受負(fù)荷的影響。

本研究通過壓力容積導(dǎo)管技術(shù)評價(jià)TAC造模后各組大鼠的心功能變化，分別在穩(wěn)定狀態(tài)下及壓迫下腔靜脈的狀態(tài)下檢測負(fù)荷調(diào)節(jié)和非負(fù)荷調(diào)節(jié)的心功能指標(biāo)。結(jié)果表明，與假手術(shù)組比較，TAC 3周組的收縮功能指標(biāo)EF、SV、SW、CO和舒張功能指標(biāo)Tau均無明顯變化，說明TAC 3周后，大鼠心臟的收縮和舒張功能無明顯變化，此時(shí)，大鼠處于心肌肥厚的代償期。與假手術(shù)組比較，TAC 9周組的EF、SV、SW、CO均顯著降低，Tau顯著增加，說明TAC 9周后大鼠心臟的收縮功能和舒張功能均降低，此時(shí)，大鼠處于心肌肥厚失代償期。

左心室收縮末容積(Ves)和舒張末容積(Ved)反映心室容積大小，其數(shù)值的變化預(yù)示心臟功能的變化。本研究表明，TAC 3周組的Ves和Ved均大于假手術(shù)組，但差異不顯著，說明TAC 3周后引起大鼠心室擴(kuò)張，但心功能變化不顯著。TAC 9周組的Ves和Ved均顯著大于假手術(shù)組，說明TAC 9周后引起大鼠心室進(jìn)一步擴(kuò)張，并且心臟的收縮力降低，使得殘留在心室內(nèi)的血量增多，Ves增大。此外，Ved的增加會導(dǎo)致心室舒張末壓力增加，即心臟的前負(fù)荷增加。

ESPVR和EDPVR的斜率能準(zhǔn)確地反映心臟的收縮和舒張功能，且不受負(fù)荷的影響。ESPVR的斜率反映心肌收縮性，其值越大，心肌收縮力越強(qiáng)，反之，收縮力降低；EDPVR的斜率反映心肌被動舒張?zhí)匦?，其值越大，心肌僵硬度增加，順?yīng)性下降。本研究表明，TAC 3周組的ESPVR和EDPVR的斜率均增加，而 TAC 9周組的 ESPVR的斜率降低，EDPVR的斜率增加，說明TAC 3周后，大鼠心臟的收縮功能代償性增加但舒張功能降低；TAC 9周后，大鼠心臟的收縮功能和舒張功能均降低，這與負(fù)荷調(diào)節(jié)的心功能指標(biāo)結(jié)果一致。

綜上所述，TAC誘導(dǎo)大鼠發(fā)生心肌肥厚，在壓力超負(fù)荷初期，心臟增大的同時(shí)心肌收縮力代償性增加。隨著病情發(fā)展，心臟增重，但是心臟的收縮、舒張功能惡化，出現(xiàn)失代償癥狀。雄性Wistar大鼠TAC 3周，適用于心肌重構(gòu)相關(guān)疾病研究，TAC 9周，適用于心力衰竭相關(guān)疾病研究。

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(責(zé)任編輯:王昌棟)

Evaluation of cardiac function in compensatory and decompensatory states in
transeverse aortic constriction rats

CHEN Jiedi，TANG Yuxin，HU Tingting，LIU Xiaoyu，TAN Wen
(School of Bioscience and Bioengineering，South China University of Technology，Guangzhou 510006，China；Pre-incubator for Innovative Drugs and Medicine Center，South China University of Technology，Guangzhou 510006，China；Guangdong Provincial Key Laboratory of Fermentation and Enzyme Engineering，Guangzhou 510006，China)

ObjectiveTo evaluate changes in heart weight and cardiac function in transverse aortic constriction(TAC)rats using the pressure-volume catheter system.MethodsTwenty-four male Wistar rats were randomly divided into the TAC 3-week group，the TAC 9-week group and the sham group(n＝8 for each group).After anesthesia，cardiac function was studied by Millar pressure volume catheter.Hearts were weighted and heart weight/body weight ratio was calculated.ResultsCompared with the sham group，the ratio of heart weight to body weight was increased in the TAC 3-week group，but the cardiac function did not obviously changed.The ratio of heart weight to body weight was also increased in the TAC 9-week group and the cardiac function was significantly reduced.Ejection fraction，stroke volume，stroke work and cardiac output were reduced.Left ventricular end-systolic or diastolic volume and the time constant of isovolumic relaxation increased.ConclusionMale Wistar rats are in myocardial hypertrophy compensatory and decompensatory states after TAC 3 weeks and 9 weeks，respectively.

transverse aortic constriction；myocardial hypertrophy；cardiac function

R543.1

:A

10.3969/j.issn.1006-8783.2015.05.025

1006-8783(2015)05-0670-06

2015-05-21

廣東省重大科技專項(xiàng)(2012A080204001)；廣州市重大專項(xiàng)科技項(xiàng)目(201300000051)

陳潔娣(1988—)，女，2012級碩士研究生，Email:jdchen510＠163.com；通信作者:譚文，男，教授，主要從事醫(yī)藥生物學(xué)研究，Email:went＠scut.edu.cn。

時(shí)間:2015-09-12 10:07

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20150912.1007.002.html