孔樹佳 ，李硯文(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院·云南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650118;2.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院·云南省腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650118)

西妥昔單抗為表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)阻斷劑，為免疫球蛋白G1 單克隆抗體。該抗體對(duì)表達(dá)EGFR 的腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，與其他化療藥聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)療效［1］。西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣、氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑(FOLFIRINOX)等化療方案可用于K-ras 基因野生型的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。西妥昔單抗最常見的不良反應(yīng)為皮膚反應(yīng)，常見痤瘡樣皮疹、瘙癢及指甲變化［2］。本文就1 例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRINOX 方案化療后出現(xiàn)嚴(yán)重痤瘡樣皮疹的原因及治療進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

男性患者，70 歲，因“確診結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移4 個(gè)月”入院?；颊哂?014 年1 月無(wú)誘因出現(xiàn)全身乏力不適，伴右上腹疼痛，呈針扎樣，向背部放射。2014 年9 月因癥狀加重行腹部CT 檢查，提示結(jié)腸及肝臟占位。行肝穿刺活檢病理示:小塊肝組織內(nèi)轉(zhuǎn)移性腺癌Ⅱ級(jí)。2014 年10 月行“根治性右半結(jié)腸切除+膽囊切除+肝癌射頻消融”術(shù)，術(shù)后病理示:結(jié)腸隆起型低分化腺癌，侵及腸管全層達(dá)其外纖維脂肪組織。術(shù)后查PET-CT 示:結(jié)腸癌術(shù)區(qū)近肝右下葉處、肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，腸系膜上靜脈右旁新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。行K-ras 基因檢測(cè)結(jié)果為野生型。本次入院為行術(shù)后輔助化療。入院診斷:結(jié)腸低分化腺癌(pT3N2M1，Ⅳ期)肝轉(zhuǎn)移、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。入院體格檢查:體溫36.4 ℃，脈搏82 次/min，呼吸20 次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)100/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);腹部平坦，腹白線正中可見一長(zhǎng)約8 cm手術(shù)后瘢痕，傷口恢復(fù)良好。既往無(wú)高血壓病、心臟病、糖尿病病史，無(wú)食物、藥物過敏史。入院查血常規(guī)示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)為7.13×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為4.09 ×109/L;肝、腎功能檢查示:天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)為43.76 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)為85.97 U/L;血尿糞常規(guī)大致正常;腫瘤標(biāo)記物均在正常范圍內(nèi)?；颊呷朐汉笥?014 年11 月17 日行西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRINOX 方案化療，具體劑量為西妥昔單抗600 mg、第1 日+伊立替康300 mg、第1 日+奧沙利鉑150 mg、第1 日+亞葉酸鈣300 mg、第1 ～2 日+氟脲苷4 g 輸液泵持續(xù)泵入46 h?；煹? 日(11 月22 日)，患者頭部、頸部及背部等皮膚出現(xiàn)大量紅色座瘡樣皮疹，伴大量膿皰疹，給予莫匹羅星軟膏涂擦痤瘡處控制感染。11 月24 日，血常規(guī)檢查示:WBC 為12.08×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.47 ×109/L，NEUT 為9.71 ×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為80.31%，有感染可能，給予口服頭孢克洛抗感染治療。11 月28 日，患者血象恢復(fù)正常，WBC 為7.25 ×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.65 ×109/L，NEUT 為4.86 ×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為66.94%;痤瘡較前明顯減少，膿皰疹大部分結(jié)痂，予以出院。主要治療藥物見表1。

2 討論

2.1 應(yīng)用西妥昔單抗后出現(xiàn)痤瘡樣皮疹的原因

患者行西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRINOX方案化療后出現(xiàn)嚴(yán)重的痤瘡樣皮疹，考慮與治療藥物有關(guān)。FOLFIRINOX方案的主要不良反應(yīng)為惡心嘔吐(71.87%)、腹瀉(44.44%)及中性粒細(xì)胞減少癥(77.78%)、神經(jīng)毒性(55.56%)等，未見皮疹的不良反應(yīng)。西妥昔單抗是EGFR 的人鼠嵌合單克隆抗體，2004年2 月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為首個(gè)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的單克隆抗體。西妥昔單抗通過結(jié)合并阻斷EGFR 發(fā)生同型二聚體化反應(yīng)，抑制受體蛋白酪氨酸激酶磷酸化，最終抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)，使腫瘤細(xì)胞凋亡及血管生長(zhǎng)受到抑制［3］。西妥昔單抗的安全性和可耐受性是可以接受的，其最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥(31%)、腹瀉(24%)、白細(xì)胞減少癥(17%)、乏力(14%)和痤瘡樣皮疹(14%)，其中痤瘡樣皮疹是EGFR 阻斷劑共有的不良反應(yīng)［4-5］。結(jié)合該患者既往用藥史、臨床表現(xiàn)及文獻(xiàn)報(bào)道，臨床藥師分析該患者出現(xiàn)皮膚痤瘡與使用西妥昔單抗有關(guān)。

表1 主要治療藥物Tab 1 The main therapeutic drugs

EGFR 在表皮中起著如下作用:(1)刺激表皮細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制炎癥的發(fā)生，保護(hù)細(xì)胞抵抗紫外線相關(guān)損傷，并促使創(chuàng)面早期愈合;(2)EGFR 在表皮的角質(zhì)形成中皆有表達(dá)，包括細(xì)胞上皮、皮脂腺、外分泌腺及毛囊細(xì)胞上皮，其在皮膚的基底層、基底上層以及外毛根鞘在未分化的角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)量最多。目前有研究結(jié)果顯示，外源的EGFR 阻斷劑可以影響角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、分化和黏附，最先出現(xiàn)的皮膚病理改變?yōu)門淋巴細(xì)胞在毛囊漏斗部浸潤(rùn)，隨后引起淺表毛囊周圍炎、毛囊口角化、化膿性毛囊炎或表皮棘層松解伴稀疏的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，微膿瘍形成，進(jìn)而導(dǎo)致皮膚毒性(如皮疹)的發(fā)生［6-8］。

通常認(rèn)為，西妥昔單抗對(duì)濾泡及濾泡間細(xì)胞表皮生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路的干擾是引起皮疹發(fā)生的關(guān)鍵原因，可導(dǎo)致正常上皮細(xì)胞生長(zhǎng)受抑，皮膚屏障破壞，同時(shí)伴有炎癥細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)物釋放，從而誘導(dǎo)白細(xì)胞積聚，釋放蛋白酶類導(dǎo)致角質(zhì)化細(xì)胞凋亡。大量凋亡細(xì)胞在真皮層下蓄積，合并細(xì)菌生長(zhǎng)，進(jìn)一步加重皮膚損傷，引起痤瘡樣皮疹的發(fā)生。痤瘡樣皮疹的嚴(yán)重程度可以預(yù)示腫瘤對(duì)西妥昔單抗的應(yīng)答強(qiáng)弱，是否發(fā)生痤瘡樣皮疹可以作為一個(gè)重要的臨床預(yù)后指標(biāo)［9-10］。皮疹在接受西妥昔單抗治療時(shí)出現(xiàn)早且頻率高，研究結(jié)果表明，出現(xiàn)痤瘡樣皮疹的患者使用該藥抗腫瘤的有效率最強(qiáng)，且皮疹的嚴(yán)重程度預(yù)示著緩解率升高和生存期延長(zhǎng)，可作為西妥昔單抗療效預(yù)測(cè)的臨床指標(biāo)之一［11-13］。該患者行西妥昔單抗治療后出現(xiàn)嚴(yán)重痤瘡伴膿皰疹，分析認(rèn)為患者對(duì)西妥昔單抗敏感，療效較好。

2.2 痤瘡樣皮疹的處理

西妥昔單抗會(huì)引起過敏反應(yīng)，具體表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、呼吸困難等。為預(yù)防西妥昔單抗可能引起的過敏反應(yīng)，一般在輸注藥物前30 min 采取預(yù)處理方式，包括給予抗組胺藥異丙嗪25 mg、苯海拉明20 mg 肌內(nèi)注射及地塞米松5 ～10 mg肌內(nèi)注射或靜脈給藥抗過敏。該患者在應(yīng)用西妥昔單抗前給予苯海拉明40 mg 肌內(nèi)注射及地塞米松10 mg 靜脈注射預(yù)防處理，但患者仍出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚毒性反應(yīng)，根據(jù)患者臨床癥狀診斷為Ⅲ級(jí)皮膚痤瘡。臨床藥師建議應(yīng)用莫匹羅星軟膏涂擦膿皰疹處。莫匹羅星為局部外用抗菌藥物，適用于革蘭陽(yáng)性球菌引起的膿皰病、癤腫、毛囊炎等原發(fā)性皮膚感染及濕疹合并感染、潰瘍合并感染、創(chuàng)傷合并感染等繼發(fā)性皮膚感染，該患者應(yīng)用莫匹羅星治療膿皰疹，藥物選擇合理?；煹? 日(11 月24 日)，血常規(guī)檢查結(jié)果示:WBC 為12.08 × 109/L，NEUT 為9.71 ×109/L，考慮為輸注西妥昔單抗后誘發(fā)膿皰疹所致繼發(fā)感染。臨床藥師建議經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。頭孢克洛為第2 代口服頭孢菌素，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌均有很強(qiáng)的殺滅作用，可用于治療皮膚、軟組織感染。臨床藥師認(rèn)為選擇頭孢克洛治療皮膚膿皰疹引起的感染，藥物選擇合理。由于患者發(fā)生惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移導(dǎo)致肝功能異常，而頭孢克洛主要由腎臟代謝，故使用過程無(wú)需調(diào)整頭孢克洛的劑量。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者診斷為結(jié)腸低分化腺癌(pT3N2M1，Ⅳ期)肝轉(zhuǎn)移、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)西妥昔單抗+FOLFIRINOX 方案化療，應(yīng)用西妥昔單抗前已嚴(yán)格按照藥品說明書要求使用苯海拉明40 mg 肌內(nèi)注射及地塞米松10 mg 靜脈注射進(jìn)行預(yù)處理，以預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生。但患者使用西妥昔單抗后第5 日前胸、背部、頭部多處出現(xiàn)痤瘡樣皮疹伴膿皰，臨床藥師考慮痤瘡樣皮疹為西妥昔單抗引起的皮膚不良反應(yīng)。

化療藥毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)——NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)標(biāo)準(zhǔn)［14］對(duì)藥物所致皮膚不良反應(yīng)的評(píng)定和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中指出，3 級(jí)皮膚毒性的表現(xiàn)主要有嚴(yán)重而廣泛的斑點(diǎn)、丘疹、紅斑或皰疹;痤瘡樣皮疹伴有疼痛、毀容、潰瘍或脫皮。根據(jù)NCICTCAE 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，該患者的不良反應(yīng)為3 級(jí)皮膚毒性。對(duì)于西妥昔單抗引起的輕度皮膚反應(yīng)無(wú)需特殊處理，瘙癢較為嚴(yán)重者可予莫匹羅星軟膏、苯海拉明軟膏、爐甘石洗劑等局部涂擦，1 日2 ～3 次，或口服抗組胺藥;對(duì)于合并感染者，可應(yīng)用抗菌藥物控制感染［15］。而對(duì)于西妥昔單抗引起的3 級(jí)皮膚毒性，瘙癢明顯者可在皮疹部位使用氫化可的松軟膏(2.5%)或爐甘石洗劑，并口服氯雷他定。若合并感染，則可在皮疹部位應(yīng)用莫匹羅星，必要時(shí)可給予沖擊劑量的甲潑尼龍，如不緩解，應(yīng)減少西妥昔單抗劑量或者停止使用。

患者目前痤瘡樣皮疹已經(jīng)發(fā)展為膿皰疹，有感染癥狀，在皮疹部位應(yīng)用莫匹羅星軟膏涂擦后膿皰疹逐漸干癟、消失，痤瘡樣皮疹減少，臨床藥師分析莫匹羅星治療有效，無(wú)需調(diào)整西妥昔單抗劑量，下一周期可繼續(xù)行西妥昔單抗+FOLFIRINOX方案化療。治療皮疹期間臨床藥師教育患者穿寬松透氣的棉質(zhì)衣服，保持皮膚清潔;洗澡時(shí)忌用堿性或刺激性較大的肥皂、洗液等，應(yīng)選擇性質(zhì)溫和的嬰兒沐浴露，清潔皮膚后涂擦潤(rùn)膚露以減輕皮膚干燥的癥狀;外出時(shí)戴帽;進(jìn)行局部冷敷以緩解瘙癢;保持指甲平整清潔，避免抓傷皮膚而引起皮疹破潰感染。

3 結(jié)論

患者行西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRINOX 方案治療后，全身多處出現(xiàn)皮膚痤瘡伴大量膿皰疹，考慮該癥狀與使用西妥昔單抗有關(guān)。西妥昔單抗最常見的不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹，其引起皮膚反應(yīng)的嚴(yán)重程度與療效及延緩患者生存期呈正相關(guān)［6］。對(duì)于應(yīng)用西妥昔單抗后出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者，臨床藥師認(rèn)為靶向藥物治療是有效的，不應(yīng)武斷地直接停止西妥昔單抗的治療或減少用藥劑量，而應(yīng)在進(jìn)行一定的臨床處理后，根據(jù)患者情況決定是否需要調(diào)整藥物劑量。

該患者應(yīng)用西妥昔單抗后全身多處出現(xiàn)座瘡樣皮疹伴膿皰疹，給莫匹羅星軟膏治療后皮膚反應(yīng)緩解，臨床藥師分析不應(yīng)調(diào)整西妥昔單抗劑量，可繼續(xù)足量應(yīng)用西妥昔單抗，建議在今后的用藥過程中加強(qiáng)對(duì)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚毒性應(yīng)及時(shí)進(jìn)行處理。本次治療西妥昔單抗引起的痤瘡樣皮疹過程中，臨床藥師建議臨床醫(yī)師使用莫匹羅星及頭孢克洛對(duì)癥治療，減輕了痤瘡樣皮疹對(duì)該患者繼續(xù)應(yīng)用西妥昔單抗治療的影響，確保患者能夠接受足夠療程的治療，避免病情延誤。

通過參與本次治療過程，臨床藥師建議在應(yīng)用西妥昔單抗前應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書的要求規(guī)范使用抗組胺藥及地塞米松進(jìn)行預(yù)處理，治療期間應(yīng)嚴(yán)密觀察患者情況，監(jiān)測(cè)血象及肝、腎功能，出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)后應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行對(duì)癥處理，保障患者用藥安全。

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