高 茹，王江濤（迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司，威海 264200）

鹽酸伊托必利分散片溶出度與穩(wěn)定性考察

高 茹，王江濤（迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司，威海 264200）

目的 比較鹽酸伊托必利分散片與普通片的溶出度及穩(wěn)定性。方法 采用槳法測(cè)定溶出度，紫外分光光度法在258nm處測(cè)定吸光度，計(jì)算溶出度，并進(jìn)行穩(wěn)定性研究。結(jié)果 鹽酸伊托必利分散片與普通片在5min的累積溶出度分別為81.73%± 1.15%和13.86%±0.5%，30min的累積溶出度分別為93.29%±0.12%和74.54%±0.4%。鹽酸伊托必利分散片的溶出度和穩(wěn)定性優(yōu)于普通片。結(jié)論 鹽酸伊托必利分散片溶出度高、質(zhì)量穩(wěn)定。

鹽酸伊托必利；分散片；溶出度；穩(wěn)定性

1 儀器與試藥

1.1 儀器 U－2910雙光束紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（日本日立HITACHI）；RC806溶出實(shí)驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）。

1.2 試藥 鹽酸伊托必利分散片（標(biāo)示量50mg，自制，批號(hào)131202，131203，131204）；普通片（標(biāo)示量50mg，云南永安制藥有限公司，20131026）；鹽酸伊托必利對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.9%）；水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方組成 鹽酸伊托必利50mg，微晶纖維素80mg，交聯(lián)聚維酮12mg，羥丙纖維素16mg，乳糖110mg，十二烷基硫酸鈉0.25mg，二氧化硅5mg，硬脂酸鎂1.25mg，甲基纖維素60mg，聚丙烯酸樹(shù)脂Ⅳ15mg。

2.2 方法學(xué)考察

2.2.1 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇 精密稱取干燥至恒質(zhì)量的鹽酸伊托必利對(duì)照品適量，并稱取各輔料可能出現(xiàn)的最大量，加水分散或溶解并稀釋成適當(dāng)質(zhì)量濃度的溶液，超聲過(guò)濾，取濾液在200～400nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描，吸收?qǐng)D譜表明，鹽酸伊托必利在258nm波長(zhǎng)處有最大吸收，輔料在此波長(zhǎng)無(wú)吸收，故將其檢測(cè)波長(zhǎng)確定為258nm。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液適量，加水稀釋制成0.937 5，1.875，3.75和7.5，15 μg·mL－1的溶液。以水為空白，在258nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，其回歸方程：A＝0.051 8 C－0.007 1，r＝0.999 5（n＝5）。結(jié)果表明，鹽酸伊托必利質(zhì)量濃度在0.937 5～15μg·mL－1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.3 精密度實(shí)驗(yàn) 取2.2.2線性實(shí)驗(yàn)項(xiàng)下質(zhì)量濃度為4.89μg·mL－1的樣品溶液，重復(fù)在258nm處測(cè)定6次，按照吸光度計(jì)算RSD為0.03%。

2.2.4 重復(fù)性實(shí)驗(yàn) 取同一批樣品20片，研細(xì)，精密稱取加水配制成含鹽酸伊托必利約5.00μg·mL－1的溶液，共配制6份，于258nm處測(cè)定吸光度，其RSD為0.49%。

2.2.5 回收率實(shí)驗(yàn)［3］稱取處方量的輔料，分別加入處方量的80%，100%和120%的鹽酸伊托必利原料（即約40，50和60mg），混勻，每份質(zhì)量濃度平行配制3份。按照2.3項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算回收率，結(jié)果平均回收率為99.8%，RSD為0.46%（n＝9）。

2.2.6 溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 取測(cè)定溶液（5.55μg·mL－1）在0，2，4，6和8h分別測(cè)定吸光度，按照吸光度計(jì)算RSD為0.035%，表明溶液至少在8h內(nèi)穩(wěn)定［4］。

2.3 溶出度測(cè)定 取分散片與普通片各6片，采用籃法，以900mL水為溶出介質(zhì)，介質(zhì)溫度為37± 0.5℃，轉(zhuǎn)速75r·min－1，分別在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后5，10，15，20和30min取樣，精密量取續(xù)濾液5mL，置于25mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。在258nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，分別計(jì)算分散片與普通片在各時(shí)間點(diǎn)的溶出百分率，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 鹽酸伊托必利分散片與普通片的累積溶出百分比Tab.1 The cumulative dissolutions percentage of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets and ordinary tablets（n＝6）

溶出結(jié)果表明，通過(guò)在介質(zhì)水中溶出曲線的對(duì)比研究，鹽酸伊托必利分散片溶出行為優(yōu)于普通片。

2.4 穩(wěn)定性考察 針對(duì)該產(chǎn)品對(duì)濕極不穩(wěn)定的特點(diǎn)，按下述方法進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)包括影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣實(shí)驗(yàn)。

2.4.1 影響因素實(shí)驗(yàn) 光照實(shí)驗(yàn) 樣品置于透明密封容器中，放在4 500±500lx光照條件下實(shí)驗(yàn)。

高溫實(shí)驗(yàn) 樣品置于避光密封容器中，放在60℃條件下實(shí)驗(yàn)。

高濕實(shí)驗(yàn) 樣品置于避光密封容器內(nèi)，25℃時(shí)在RH（90%±5%）條件下實(shí)驗(yàn)。

上述實(shí)驗(yàn)分別于0，5和10d取樣測(cè)定有關(guān)物質(zhì)。其質(zhì)量對(duì)比結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 鹽酸伊托必利分散片與普通片的影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.2 The impact factors test results of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets and ordinary tablets

結(jié)果表明，本品在高溫、光照、高濕條件下均較穩(wěn)定，鹽酸伊托必利分散片穩(wěn)定性優(yōu)于普通片。

2.4.2 加速及長(zhǎng)期留樣實(shí)驗(yàn)

2.4.2.1 加速實(shí)驗(yàn) 將樣品模擬上市包裝（鋁塑），在溫度40℃、相對(duì)濕度75%的條件下放置6個(gè)月，分別于0，1，2，3和6個(gè)月時(shí)取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 鹽酸伊托必利分散片與普通片的加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.3 The accelerated test results of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets and ordinary tablets

2.4.2.2 長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn) 將3批樣品模擬上市包裝（鋁塑），在溫度25℃、相對(duì)濕度60%的條件下放置12個(gè)月，分別于0，3，6，9和12個(gè)月時(shí)取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表4。

3 討論

目前，國(guó)內(nèi)外鹽酸伊托必利的主要?jiǎng)┬陀衅瑒⒛z囊、顆粒劑、分散片、緩釋片，其中分散片的研究還少見(jiàn)報(bào)道［5］。國(guó)內(nèi)上市的該品種劑型主要為片劑、膠囊，對(duì)吞咽固體藥品困難的患者服用很不方便。鹽酸伊托必利分散片很好地解決了這一問(wèn)題，遇水后可迅速分散形成均勻的混懸液，具有吸收快、生物利用度高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)［6］。鹽酸伊托必利分散片溶出速率明顯高于市售普通片，提示鹽酸伊托必利分散片的吸收比普通片快，并有可能提高藥物的生物利用度。

表4 鹽酸伊托必利分散片與普通片的長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.4 The long－term test results of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets and ordinary tablets

由于本品主藥極易吸濕，吸濕后誘發(fā)主藥黏性，可導(dǎo)致溶出慢、生物利用度低、穩(wěn)定性差；從穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，鹽酸伊托必利分散片在光照、高溫、高濕等影響因素條件及加速、長(zhǎng)期條件下有關(guān)物質(zhì)均優(yōu)于市售普通片。

綜上所述，將鹽酸伊托必利制成分散片后，不僅可改善穩(wěn)定性，也可顯著促進(jìn)其體外溶出、體內(nèi)吸收速度和生物利用度，值得進(jìn)一步研究。

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Dissolution and stability of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets

GAO Ru，WANG Jiangtao（Disha Pharmaceutical Group Limited Company，Weihai 264200，China）

Objective To compare dissolution and preliminary stability of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets with ordinary tablets.Methods Dissolution was measured using the paddle method.The absorbability was determined by ultraviolet spectrophotometry with detection wavelength at 258nm，and the dissolution was computed.Results The cumulative dissolutions of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets and ordinary tablets at 5minutes were 81.73%±1.15%and 13.86%±0.5%，while 30minuteswere 93.29%±0.12%and 74.54%±0.4%，respectively.Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets was better than ordinary tablets in dissolution and stability.Conclusion The technology of preparation for dispersible tablets of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets with good dissolvability and stability.

itopride hydrochloride；dispersible tablet；dissolution；stability鹽酸伊托必利為胃腸促動(dòng)力藥，能拮抗多巴胺D2受體增加乙酰膽堿的釋放，同時(shí)抑制乙酰膽堿酶阻礙已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強(qiáng)胃、十二指腸動(dòng)力［1］。臨床研究顯示，鹽酸伊托必利可以成為治療功能性消化不良及慢性胃炎患者因胃腸動(dòng)力障礙引起的消化不良癥狀藥物的新選擇［2］。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)本品主藥極易吸濕，而且有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)較快。因此，為保證樣品的質(zhì)量，本實(shí)驗(yàn)對(duì)鹽酸伊托必利分散片與普通片的溶出度和穩(wěn)定性進(jìn)行了比較。

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.04.023

R944

A

1004－2407（2015）04－0400－03

2014－12－18）