洪月慧，彭斌，邱正慶

糖原貯積?。╣lycogen storage disease，GSD）為糖原代謝障礙導(dǎo)致糖原在肝臟、肌肉、腎臟等組織器官中貯積所致的一組遺傳代謝性疾病，多呈常染色體隱性遺傳，根據(jù)酶缺陷不同，至少可分為12型，以GSD1型最常見，為葡萄糖-6-磷酸酶缺陷所致，多嬰兒或兒童期起病，主要臨床表現(xiàn)為低血糖和肝大，嚴(yán)重的低血糖、酸中毒等急性代謝紊亂是年幼患兒死亡的重要原因[1]。自20世紀(jì)70年代陸續(xù)引進(jìn)持續(xù)夜間葡萄糖靜點(diǎn)及生玉米淀粉等飲食療法以來，患者急性代謝紊亂的病死率明顯下降，平均壽命顯著延長，如何防治遠(yuǎn)期并發(fā)癥成為目前GSD1治療的重要問題。GSD1早期可繼發(fā)顯著的高脂血癥[1]，隨年齡增長可能出現(xiàn)的腎功能不全、高血壓等遠(yuǎn)期并發(fā)癥[2-3]；近年國內(nèi)一項(xiàng)對(duì)62例GSD1患兒治療后隨診評(píng)估研究[4]顯示：經(jīng)嚴(yán)格的飲食治療后，GSD1患兒的總膽固醇、甘油三酯水平無顯著差異，可見嚴(yán)格的飲食療法并不能完全糾正異常的生化指標(biāo)；而高脂血癥、高血壓等均為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，可能增加GSD1患兒的卒中風(fēng)險(xiǎn)[5]。但目前對(duì)GSD1與動(dòng)脈粥樣硬化、卒中的關(guān)系尚不明確，故本文對(duì)GSD1患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期對(duì)未來GSD1卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及機(jī)制研究有更深入理解。

1 GSD1合并卒中的病例報(bào)道

臨床上GSD1少見，新生兒中GSD1發(fā)病率約1/10 000[3]，目前關(guān)于GSD1合并卒中的報(bào)道很少，1969年Fine[6]首次報(bào)道1例GSD1患兒，該患兒突發(fā)偏癱、偏盲，完善相關(guān)檢查后排除低血糖、惡性腫瘤、感染等病因，由于未完成顱內(nèi)影像學(xué)相關(guān)檢查，故臨床診斷為急性腦梗死。此后陸續(xù)有6例GSD1患者合并卒中的病例報(bào)道，其中土耳其某中心對(duì)79例兒童卒中病因分析的研究中[7]，發(fā)現(xiàn)1例為GSD1，但無詳細(xì)描述。

除首個(gè)病例難以明確卒中類型外，6例病例報(bào)道中2例成年患者為一側(cè)大腦中動(dòng)脈或基底動(dòng)脈狹窄為主的急性缺血性卒中[8-9]，4例兒童或青少年患者表現(xiàn)為缺血性卒中或反復(fù)短暫性腦缺血發(fā)作的moyamoya綜合征[10-13]。

上述2例成年患者在幼年被確診為GSD1，其中1例為27歲男性，以突發(fā)右側(cè)肢體無力就診，既往有高脂血癥，高尿酸血癥，吸煙史。磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）示基底動(dòng)脈近端狹窄，狹窄部位遠(yuǎn)端擴(kuò)張；頸動(dòng)脈超聲、大動(dòng)脈造影、超聲心動(dòng)圖及血管炎、自身免疫性疾病、梅毒等相關(guān)檢查未見異常，綜合考慮缺血性卒中與GSD1有關(guān)。另外1例為55歲男性，4個(gè)月內(nèi)2次突發(fā)左側(cè)肢體無力，既往有高血壓病，因高脂血癥接受辛伐他汀治療；腎功能不全，接受透析治療；冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示右側(cè)大腦中動(dòng)脈分布區(qū)多發(fā)新鮮梗死灶，MRA及計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）示顱內(nèi)動(dòng)脈多發(fā)狹窄，右側(cè)大腦中動(dòng)脈近端重度狹窄，提示可能為大動(dòng)脈粥樣硬化性梗死。

4例moyamoya綜合征患者均在嬰兒或幼兒期確診為GSD1。2例在兒童期發(fā)生卒中，2例在青少年期發(fā)生卒中，臨床表現(xiàn)為反復(fù)短暫性頭痛或肢體無力發(fā)作，其中1例兒童及1例青少年出現(xiàn)急性缺血性卒中。4例患者就診時(shí)均無低血糖，有血脂異常，1例患者高血壓2級(jí)。數(shù)字減影血管成像（digital subtraction angiography，DSA）檢查示雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端或大腦中動(dòng)脈近端重度狹窄，伴廣泛側(cè)支循環(huán)形成，符合moyamoya綜合征表現(xiàn)。

2 GSD1合并卒中的可能機(jī)制

Moyamoya綜合征和GSD1均為少見病，合并出現(xiàn)可能性小，故多數(shù)學(xué)者支持一元論，即GSD1可能并發(fā)moyamoya綜合征，但確切機(jī)制尚不清楚，原因如下：①多數(shù)GSD1患者可繼發(fā)高脂血癥，隨著時(shí)間延長，可能加速中等血管動(dòng)脈粥樣硬化形成，但這種作用相對(duì)輕微，且患兒腎動(dòng)脈、肝動(dòng)脈造影無動(dòng)脈粥樣硬化性表現(xiàn)亦無法支持該假設(shè)[10]；②部分GSD1患者血小板功能異常或繼發(fā)vWF缺陷，表現(xiàn)為鼻衄、血尿、月經(jīng)過多等出血傾向[14]，但目前尚無GSD1合并顱內(nèi)出血性卒中的報(bào)道，故凝血功能障礙也難以解釋；③高血壓是腦血管病的危險(xiǎn)因素，但這些患者血壓大多正?；蛏愿哂谡?，且高血壓持續(xù)時(shí)間短，不足以引起如此嚴(yán)重的顱內(nèi)血管病變；④Pizzo[15]曾報(bào)道1例青少年GSD1患者行門-腔靜脈分流后出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的病例，組織活檢示肺血管中膜肥厚，內(nèi)膜纖維化，類似的病理改變也見于moyamoya病的受累腦血管，其機(jī)制尚不清楚，可能與來自腸道的血管活性胺經(jīng)門-腔靜脈分流直接進(jìn)入肺部有關(guān)。但是，對(duì)于未行腔-門靜脈分流的GSD1患者，顱內(nèi)亦出現(xiàn)moyamoya綜合征表現(xiàn)，則難以用血管活性物質(zhì)來解釋。

因GSD1早期即有顯著高脂血癥，遠(yuǎn)期可并發(fā)腎功能不全、高血壓等動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)危險(xiǎn)因素，部分學(xué)者推測動(dòng)脈粥樣硬化可能為GSD1并發(fā)卒中的重要病理生理機(jī)制。但是，目前對(duì)于GSD1是否易并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化尚存爭議，我國相關(guān)研究較少，郭立琳等[4]分析62例GSD1兒童患者的心電圖及超聲心動(dòng)圖特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)17.7%患兒心電圖異常，24.2%患兒超聲心動(dòng)圖異常，且部分患兒超敏C-反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP）升高，故作者認(rèn)為GSD1患者為心血管病的高危人群。關(guān)于GSD1與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的認(rèn)識(shí)，目前國外研究可分為3個(gè)層面。

2.1 GSD1合并臨床（癥狀性）動(dòng)脈粥樣硬化的研究 動(dòng)脈粥樣硬化因斑塊形成、脫落可導(dǎo)致受累血管狹窄或閉塞，導(dǎo)致相應(yīng)組織缺血的癥狀，癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化包括卒中、冠狀動(dòng)脈硬粥樣硬化性心臟病等，后者表現(xiàn)為心絞痛或心肌梗死，GSD1合并癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化的研究可能提示GSD1為動(dòng)脈粥樣硬化的高危人群，可能需要臨床干預(yù)。Talente等[16]開展了目前最大的評(píng)估成人GSD1并發(fā)癥的研究，納入美國和加拿大部分醫(yī)學(xué)中心的GSD1患者共42例，平均年齡27.2歲（18～43歲），發(fā)現(xiàn)在高脂血癥患者中，1例35歲患者曾有心肌梗死，1例35歲患者死于心力衰竭，心臟病理改變提示冠狀動(dòng)脈重度動(dòng)脈粥樣硬化。

Smit等[17]總結(jié)46例年齡在10歲以上的GSD1患者的遠(yuǎn)期結(jié)局（因GSD1大多嬰兒或幼兒期起病、診斷，故10歲以上患者，即認(rèn)為遠(yuǎn)期結(jié)局），發(fā)現(xiàn)患者高脂血癥將持續(xù)存在并可能隨年齡增長而加重，但無動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)報(bào)道。

目前最大樣本量的評(píng)估GSD1患者遠(yuǎn)期結(jié)局的研究即歐洲GSD1學(xué)會(huì)對(duì)288例GSD1患者長期隨訪研究[2]，發(fā)現(xiàn)患者平均年齡9.7歲（0.4～45.4歲），大部分患者均有顯著的高脂血癥，其中1例46歲女性患者組織活檢提示動(dòng)脈粥樣硬化性病變，但病變部位不清，該患者由于終末期腎病在兩次腎移植后死亡。6%的患者有高血壓，平均年齡17歲（4～42歲）；13%患者有蛋白尿，平均年齡16歲（0.5～25歲），患病率隨年齡增長而增加。4例患者有進(jìn)展性腎小球病變，其中3例需透析治療。該研究亦未肯定GSD1患者具有較高的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，歐洲學(xué)者們認(rèn)為[5]年輕患者高膽固醇血癥（高脂血癥包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥）與早期動(dòng)脈粥樣硬化形成無關(guān)，不需要降膽固醇治療，而對(duì)成年患者，可并發(fā)進(jìn)行性腎功能不全，后者可加重高脂血癥，在這種情況下，高脂血癥在動(dòng)脈粥樣硬化形成中發(fā)揮重要作用，因此，對(duì)這些患者，若優(yōu)化飲食及減少尿蛋白等治療后血清膽固醇水平仍顯著增高（＞8～10 mmol/L），可予他汀治療，但目前尚無支持證據(jù)。

有趣的是，2010年杜克大學(xué)提出的關(guān)于GSD3的診療指南中也提出了動(dòng)脈粥樣硬化的問題，GSD3為葡萄糖分支酶缺陷所致，臨床表現(xiàn)與GSD1相似，部分患者亦有長期高脂血癥，但血脂升高程度往往較GSD1輕，該指南亦未肯定GSD1高脂血癥與動(dòng)脈粥樣硬化、心血管病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，甚至傾向于認(rèn)為它們之間相關(guān)性不大，因此并未推薦對(duì)GSD3患者進(jìn)行常規(guī)降脂治療及心腦血管病篩查[18]。

2.2 GSD1合并亞臨床（無癥狀性、早期）動(dòng)脈粥樣硬化的研究 臨床上缺少GSD1并發(fā)冠狀動(dòng)粥樣硬化性心臟病、卒中等常見動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的報(bào)道，學(xué)者們推測原因可能是GSD1患者可早期死于急性代謝紊亂，而動(dòng)脈粥樣硬化從形成至導(dǎo)致并發(fā)癥，需較長時(shí)間，早期動(dòng)脈粥樣硬化可能尚未引起臨床癥狀而被忽視。Carvalho[19]報(bào)道了5例GSD1患者的臨床資料，其中1例51歲男性患者，30歲時(shí)診斷為成年型GSD1，存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成即前側(cè)壁心肌缺血。除了高脂血癥外，還合并高血壓、輕度腎功能不全和高尿酸血癥。因此學(xué)者們推測GSD1患者可能并發(fā)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化。

目前用于篩查早期動(dòng)脈粥樣硬化的方法有許多，傳統(tǒng)方法包括：①反映動(dòng)脈粥樣硬化早期血管功能改變的高分辨率血管超聲：如肱動(dòng)脈反應(yīng)性，即短暫缺血后，血管內(nèi)皮可介導(dǎo)動(dòng)脈擴(kuò)張，稱為內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張，在動(dòng)脈粥樣硬化早期，內(nèi)皮功能受損，表現(xiàn)為缺血后動(dòng)脈擴(kuò)張受限，利用高分辨率超聲可探測靜息、缺血后血管直徑變化，從而反映血管內(nèi)皮功能。該技術(shù)對(duì)篩查傳統(tǒng)低風(fēng)險(xiǎn)人群如女性、年輕人及兒童的早期動(dòng)脈粥樣硬化可能有更高的靈敏度[20]。②反映動(dòng)脈粥樣硬化中晚期血管結(jié)構(gòu)改變的2D血管超聲，如動(dòng)脈中內(nèi)膜厚度（intimamedia thickness，IMT）及斑塊。IMT為動(dòng)脈粥樣硬化早至晚期病變表現(xiàn)，研究認(rèn)為IMT每增加0.1 mm，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加18%，斑塊則反映晚期病變。新方法尚有MRI及正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET），單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（single-photon emission computed tomography，SPECT）等，目前MRI處于臨床推廣階段，PET等方法尚處于在體試驗(yàn)階段，故以下臨床研究以傳統(tǒng)篩查方法為主[20]。

Yekeler等[21]納入13例平均8.6歲（5月齡至18歲）的GSD1患者，收集患者的血脂及肱動(dòng)脈反應(yīng)性及頸動(dòng)脈IMT結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，GSD1患者血脂更高，肱動(dòng)脈反應(yīng)性更差，頸動(dòng)脈IMT更厚，差異具有顯著性。Angelina等[22]的病例對(duì)照研究，入選28例平均年齡23歲（13～41歲）的GSD1患者，收集血脂，頸動(dòng)脈IMT、橈動(dòng)脈張力、肱動(dòng)脈反應(yīng)性數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)于和GSD1組年齡、性別匹配的非GSD1人群相比，GSD1患者血脂高，頸動(dòng)脈IMT更厚，橈動(dòng)脈張力更差，而肱動(dòng)脈反應(yīng)性差異無顯著性。

盡管這兩項(xiàng)研究結(jié)果均提示GSD1的高脂血癥可能與早期動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，但尚不能明確這種關(guān)聯(lián)有無臨床意義。而且部分研究甚至得到了相反的結(jié)果。

Lee等[23]納入6例年齡23～33歲之間伴長期高脂血癥且無吸煙的GSD1患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)于與年齡、性別匹配的血脂正常者相比，病例組血脂水平高（P=0.001），而兩組的肱動(dòng)脈反應(yīng)性比較差異無顯著性。Ubels等[24]納入9例19～26歲之間的GSD1，并設(shè)立健康對(duì)照組，比較兩組血脂、蛋白尿及頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈IMT情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GSD1患者IMT較對(duì)照組無明顯增厚，在控制年齡、性別、血脂異常、蛋白尿等心血管危險(xiǎn)因素后，進(jìn)行多元變量分析，GSD1患者某些部位的IMT甚至比對(duì)照組薄。

3 GSD1抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)機(jī)制研究

針對(duì)以上研究，學(xué)者們推測GSD1患者可能具有某些抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)機(jī)制，目前主要提出了3種假設(shè)：①抗氧化能力增強(qiáng)。血清自由基清除能力反映抗氧化能力，以自由基捕獲抗氧化參數(shù)（radical trapping ability parameter，TRAP）表示，TRAP主要與血清中4種物質(zhì)有關(guān)：尿酸、維生素C、維生素E和蛋白質(zhì)巰基，其中尿酸影響最大[25]。Fathi[25]發(fā)現(xiàn)僅當(dāng)合并高尿酸血癥時(shí)，GSD1患者的TRAP才增高。Wittenstein[26]將GSD1糖尿病，家族性高膽固醇血癥及健康人對(duì)比，發(fā)現(xiàn)GSD1患者TRAP值更高，且主要與高尿酸有關(guān)，近年Koren等[27]應(yīng)用循環(huán)伏安法、血漿三價(jià)鐵還原能力及熒光檢測等新方法得到了相似的結(jié)果。Kalkan等[28]將22例GSD1與健康人對(duì)比，發(fā)現(xiàn)GSD1患者血漿抗氧化能力增強(qiáng)，可能與尿酸、維生素E升高有關(guān)，而兩組hsCRP差異無顯著性。值得注意的是，在前述GSD1合并卒中的病例中，部分亦伴高尿酸血癥，故推測GSD1抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制應(yīng)為多因素相互作用的結(jié)果。②血小板聚集功能下降。在動(dòng)脈粥樣硬化所致的心腦血管并發(fā)癥中，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，vWF介導(dǎo)的血小板聚集是栓子形成的重要步驟，栓子脫落或原位血栓形成可致心臟或顱內(nèi)血管狹窄或阻塞，表現(xiàn)為心肌缺血、心肌梗死梗死或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、缺血性卒中。Muhlhausen等[29]對(duì)10例GSD1患者的凝血功能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者與正常人群相比vWF更少，推測這可能是GSD1患者有諸多動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素而不易并發(fā)心腦血管并發(fā)癥的原因。但部分學(xué)者并不認(rèn)同這個(gè)觀點(diǎn)，一方面，雖然高凝狀態(tài)可增加心腦血病風(fēng)險(xiǎn)，但目前尚無證據(jù)表現(xiàn)vWF病患者并發(fā)心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)更低。另一方面，研究表明，合理的飲食治療可顯著糾正GSD1患者的代謝紊亂，此時(shí)患者的出血時(shí)間及血小板聚集功能可恢復(fù)正常[30]。③逆行膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)增多。逆行膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)指外周細(xì)胞將血漿中膽固醇逆行轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，繼而排出體外，該過程的第一步為細(xì)胞膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL），脂蛋白及載脂蛋白[31]。已有研究證實(shí)，高HDL與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病正相關(guān)，而低HDL常見于早期動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血病[32]。細(xì)胞膽固醇外流主要由2種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)，清道夫受體B1（scavenger receptor class B type 1，SRB1）和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1），Andrew等[33-34]開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究，發(fā)現(xiàn)GSD1大鼠SR-B1及ABCA1介導(dǎo)的膽固醇外流能力更強(qiáng)，而GSD1患者僅表現(xiàn)為SR-B1介導(dǎo)的膽固醇外流能力增強(qiáng)。

除了以上3種假說以外，臨床觀察發(fā)現(xiàn)某些GSD1患者合并顯著的高脂聯(lián)素血癥，低胰島素血癥[35]，可能與抗動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。

綜上所述，GSD1有顯著的高脂血癥、高尿酸血癥，遠(yuǎn)期可并發(fā)腎功能不全，高血壓，對(duì)于GSD1患者是否為動(dòng)脈粥樣硬化及卒中的高危人群，目前尚存爭議，另外，對(duì)于已經(jīng)存在亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的GSD1患者，這種病理改變是否影響患者轉(zhuǎn)歸，目前無相關(guān)研究。故未來可對(duì)大樣本GSD1患者進(jìn)行長期隨訪評(píng)估，從而指導(dǎo)優(yōu)化年長GSD1患者的遠(yuǎn)期疾病管理，進(jìn)一步延長患者壽命，提高生活質(zhì)量。

1 Mayatepek E, Hoffmann B, Meissner T. Inborn errors of carbohydrate metabolism[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2010, 24:607-618.

2 Rake JP, Visser G, Labrune P, et al. Glycogen storage disease type I:diagnosis, management, clinical course and outcome. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I)[J]. Eur J Pediatr, 2002, 161(Suppl 1):S20-34.

3 Smit GP. The long-term outcome of patients with glycogen storage disease type Ia[J]. Eur J Pediatr,1993, 152(Suppl 1):S52-55.

4 郭立琳, 徐瑞燚, 朱文玲. 糖原累積癥Ⅰ型心血管受累的臨床分析[J]. 中華心血管病雜志, 2011, 39:508-514.

5 Meschia JF, Bushnell C, Boden-Albala B, et al.Guidelines for the Primary Prevention of Stroke:A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2014, 45:3754-3832.

6 Fine RN, Podosin R, Donnell GN. Acute hemiplegia in glycogen storage disease type 1[J]. Acta Paediatr Scand, 1969, 58:621-624.

7 Aydinli N, Tatli B, Caliskan M, et al. Stroke in childhood:experience in Istanbul, Turkey[J]. J Trop Pediatr, 2006, 52:158-162.

8 Goulart JM, Yoo JY, Kirchoff-Torres KF, et al.Ischemic stroke in an adult with glycogen storage disease type I[J]. J Clin Neurosci, 2010, 17:1467-1469.

9 Berzsenyi MD, Brady BM, O’Donnell CJ, et al.Cerebrovascular disease in type 1A glycogen storage disease[J]. J Clin Neurosci, 1998, 5:93-94.

10 Sunder TR. Moyamoya disease in a patient with type I glycogenosis[J]. Arch Neurol, 1981, 38:251-253.

11 Egashira Y, Takahashi JC, Ohnishi H, et al. Surgical treatment and perioperative management of moyamoya disease associated with glycogen storage disease Type 1a[J]. J Neurosur-gery, Pediatrics, 2011,7:11-14.

12 Goutières F, Bourgeois M, Trioche P, et al. Moyamoya disease in a child with glycogen storage disease type Ia[J]. Neuropediatrics, 1997, 28:133-134.

13 Weiss C, Witt TN, Fesl G, et al. Angiographic moyamoya in a female with glycogenosis type IA-a case report focusing therapeutic management:bilateral encephalo-duro-arterio-myo-synangiosis(EDAMS)[J].Fortschr Neurol Psychiatr, 2010, 78:154-160.

14 Austin SL, EI-Gharbawy AH, Kasturi VG, et al.Menorrhagia in patients with type I glycogen storage disease[J]. Obstet Gynecol, 2013, 122:1246-1254.

15 Pizzo CJ. Type I glycogen storage disease with focal nodular hyperplasia of the liver and vasoconstrictive pulmonary hypertension[J].Pediatrics, 1980, 65:341-343.

16 Talente GM, Coleman RA, Alter C, et al. Glycogen storage disease in adults[J]. Ann Intern Med, 1994,120:218-226.

17 Smit GP, Fernandes J, Leonard JV, et al. The longterm outcome of patients with glycogen storage diseases[J]. J Inherit Metab Dis, 1990, 13:411-418.

18 Kishnani PS, Austin SL, Arn P, et al. Glycogen storage disease type III diagnosis and management guidelines[J]. Genet Med, 2010, 12:446-463.

19 Carvalho PM, Silva NJ, Dias PG, et al. Glycogen Storage Disease type 1a - a secondary cause for hyperlipidemia:report of five cases[J]. J Diabetes Metab Disord, 2013, 12:25.

20 Fernández -Friera L, Ibanez B and Fuster V. Imaging subclinical atherosclerosis:is it ready for prime time?A review[J]. J Cardiovasc Transl Res, 2014, 7:623-634.21 Yekeler E, Dursun M, Emeksiz E, et al. Prediction of premature atherosclerosis by endothelial dysfunction and increased intima-media thickness in glycogen storage disease types Ia and Ⅲ[J]. Turk J Pediatr,2007, 49:115-119.

22 Bernier AV, Correia CE, Haller MJ, et al. Vascular Dysfunction in Glycogen Storage Disease Type I[J]. J Pediatr, 2009, 154:588-591.

23 Lee PJ, Celermajer DS, Robinson J, et al. Hyperlipidaemia does not impair vascular endothelial function in glycogen storage disease type 1a[J]. Atherosclerosis,1994, 110:95-100.

24 Ubels FL, Rake JP, Slaets JP, et al. Is glycogen storage disease 1a associated with atherosclerosis?[J]. Eur J Pediatr, 2002, 161(Suppl 1):S62-64.

25 Fathi R, Marwick TH. Noninvasive tests of vascular function and structure:why and how to perform them[J]. Am Heart J, 2001, 141:694-703.

26 Wittenstein B, Klein M, Finckh B, et al. Radical trapping in glycogen storage disease 1a[J]. Eur J Pediatr, 2002, 161(Suppl 1):S70-74.

27 Koren E, Lipkin J, Klar A, et al. Total oxidantscavenging capacities of plasma from glycogen storage disease type Ia patients as measured by cyclic voltammetry, FRAP and luminescence techniques[J].J Inherit Metab Dis, 2009, 32:651-659.

28 Kalkan US, Coker M, Sozmen E, et al. A monocentric pilot study of an antioxidative defense and hsCRP in pediatric patients with glycogen storage disease type IA and Ⅲ[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2009,19:383-390.

29 Muhlhausen C, Schneppenheim R, Budde U, et al.Decreased plasma concentration of von Willebrand factor antigen (VWF:Ag) in patients with glycogen storage disease type Ia[J]. J Inherit Metab Dis, 2005,28:945-950.

30 Marfaing-Koka A, Wolf M, Boyer NC, et al. Increased levels of hemostatic proteins are independent of inflammation in glycogen storage disease type Ia[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2003, 37:566-570.

31 Rosenson RS, Brewer HB Jr, Davidson WS, et al.Cholesterol efflux and atheroprotection:advancing the concept of reverse cholesterol transport[J].Circulation, 2012, 125:1905-1919.

32 Prosser HC, Ng MK, Bursill CA. The role of cholesterol efflux in mechanisms of endothelial protection by HDL[J]. Curr Opin Lipidol, 2012, 23:182-189.

33 Andrew DN, Chi-Jiunn P, Jeng-Jer S, et al. Increased cellular cholesterol efflux in glycogen storage disease type Ia:A potential mechanism that protects against premature atherosclerosis[J]. FEBS Lett, 2005,579:4713-4718.

34 Nguyen AD, Pan CJ, Weinstein DA, et al. Increased scavenger receptor class B type I-mediated cellular cholesterol efflux and antioxidant capacity in the sera of glycogen storage disease type Ia patients[J]. Mol Genet Meta, 2006, 89:233-238.

35 Tamaki M, Tamura Y, Ogihara T, et al. Lack of evident atherosclerosis despite multiple risk factors in glycogen storage disease type 1a with hyperadiponectinemia[J].Metabolism, 2007, 56:1402-1404.

【點(diǎn)睛】

GSD1型患者有多個(gè)可干預(yù)的腦血管病危險(xiǎn)因素，明確其病理生理機(jī)制可指導(dǎo)其預(yù)防卒中事件。