張長青，王伊龍，王春雪，趙性泉，王擁軍1,

無癥狀性腔隙性梗死是指頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上顯示的陳舊的沒有任何卒中癥狀的腔隙性梗死[1]，通常位于深部腦白質(zhì)、基底節(jié)或腦橋區(qū)，是由供應(yīng)皮層下腦組織的小穿支動脈閉塞所致[2]。無癥狀性腔隙性梗死很常見，患病率在8%～28%之間[3]。各個人群無癥狀性腔隙性梗死患病率的差異主要是由于入選的人群不同以及無癥狀性腔隙性梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)和定義不同所致。目前對于無癥狀性腔隙性梗死的危險因素仍然存在爭議[3]，而且關(guān)于無癥狀性腔隙性梗死和缺血性卒中病因亞型之間關(guān)系的研究較少。因此，本研究旨在分析無癥狀性腔隙性梗死患病的危險因素，并評價無癥狀性腔隙性梗死與缺血性卒中病因分型的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究人群來自2007年10月至2009年6月前瞻性、多中心的中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化研究（Chinese Intra Cranial Athero Sclerosis Study，ICAS）。該研究共納入2 864例醫(yī)院首發(fā)非心源性缺血性卒中患者，本研究選取其中7家醫(yī)院（北京天壇醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院、天津市環(huán)湖醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、邯鄲市第一醫(yī)院、青島市市立醫(yī)院、香港中文大學(xué)附屬威爾士親王醫(yī)院）的791例完成3.0T頭顱MRI檢查的缺血性卒中患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)病7天內(nèi)的年齡18～80歲之間的缺血性卒中患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 病情不穩(wěn)定而需要密切監(jiān)護(hù)或垂死的患者；入院前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分＞2的患者；因為各種主觀或客觀原因無法行MRI檢查者；有心源性栓塞危險因素（包括心房顫動、瓣膜性心臟病、心臟瓣膜置換術(shù)后等）的卒中患者；病因不明或其他病因的卒中患者。

1.4 研究方法 所有患者均完成心電圖和經(jīng)胸超聲心動圖檢查，部分患者行經(jīng)食道超聲心動圖和24 h心電監(jiān)測以除外心源性栓塞的危險因素。ICAS研究詳細(xì)的設(shè)計及患者的基線信息見之前已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)[4]。

收集患者的臨床和影像資料，包括年齡、性別等腦血管病的危險因素、無癥狀性腔隙性梗死的數(shù)量、腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度、缺血性卒中的停止卒中研究（stop stroke study，SSS）-急性卒中org 10 172治療試驗（trial of org 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）病因分型以及梗死灶的分布特征（單發(fā)或多發(fā)急性梗死灶、分水嶺梗死、小的皮層梗死灶、流域性梗死）。

1.5 頭顱MRI檢查 791例患者均完成3.0T MRI檢查，包括軸位T1加權(quán)像、T2加權(quán)像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、三維時間飛躍法磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）以及彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）。上述所有序列除了MRA（層厚為0.65 mm～1.00 mm），層厚均為5 mm，層間距為1.5 mm。通過MRA評價顱內(nèi)動脈是否存在狹窄及狹窄程度，使用對比增強MRA（contrast enhanced MRA，CE-MRA）或彩色多普勒超聲評價顱外動脈是否存在狹窄以及狹窄程度。

無癥狀性腔隙性梗死是在所有序列上與腦脊液的信號一致，在FLAIR序列上有一個高信號環(huán)（當(dāng)病灶位于幕上時）的直徑3～15 mm的圓形或卵圓形病灶[5]。無癥狀性腔隙性梗死與腦白質(zhì)疏松的鑒別點在于前者在T1序列上呈顯著的低信號，與血管周圍間隙擴大的鑒別點在于前者多呈楔形，并且在FLAIR序列上多有一高信號的環(huán)[6]。

圖1 無癥狀性腔隙性梗死與嚴(yán)重的腦白質(zhì)疏松和小動脈閉塞性缺血性卒中影像注：：圖1A、B、C中的1～4為FLAIR序列；圖1A、B、C中的5～6為DWI序列；圖1A、B、C中的7～8為MRA序列；圖1A：患者1有多個無癥狀性腔隙性梗死（白色箭頭）、3級腦室旁白質(zhì)疏松、3級腦深部白質(zhì)疏松和小動脈閉塞性卒中；圖1B：患者2有1個無癥狀性腔隙性梗死（白色箭頭）、2級腦室旁白質(zhì)疏松、2級腦深部白質(zhì)疏松和小動脈閉塞性卒中；圖1C：患者3沒有無癥狀性腔隙性梗死，有1級腦室旁白質(zhì)疏松、1級腦深部白質(zhì)疏松和右側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞所致的大動脈粥樣硬化性卒中。FLAIR：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列；DWI：彌散加權(quán)成像；MRA：三維時間飛躍法磁共振血管成像

腦白質(zhì)疏松是在頭顱MRI的T2和FLAIR序列上呈高信號，但是在T1序列上呈等信號或輕度低信號的病灶。通過Fazekas評分對腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級（圖1），通過DWI序列鑒別急性腦梗死灶和腦白質(zhì)疏松。腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度根據(jù)腦室旁和深部白質(zhì)高信號的評分之和分為1級（兩者評分之和＜3分）和2級（兩者評分之和≥3分）。其中后者被認(rèn)為是嚴(yán)重的腦白質(zhì)疏松[7]。

缺血性卒中的病因亞型根據(jù)SSS-TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行分類。DWI序列上見到≥2個互不相鄰的高信號病灶定義為多發(fā)性急性梗死灶。分水嶺梗死分為內(nèi)分水嶺梗死和皮層分水嶺梗死。內(nèi)分水嶺梗死是指位于半卵圓中心或放射冠并平行于側(cè)腦室的串珠樣分布的新發(fā)梗死灶。皮層分水嶺梗死可分為前皮層分水嶺梗死和后皮層分水嶺梗死[9]。小的皮層梗死是指位于分水嶺區(qū)的最大直徑＜2 cm的皮層小梗死灶。流域性梗死是指最大直徑≥2 cm的梗死灶，累及皮層和皮層下結(jié)構(gòu)，并位于1個或1個以上的腦動脈分布區(qū)[10]。

兩名影像學(xué)專家獨立盲法判讀患者的MRI，如果對無癥狀性腔隙性梗死的數(shù)量以及腦白質(zhì)疏松的評分存在異議，通過討論最終達(dá)成一致。

1.6 臨床信息評估 患者的臨床信息包括年齡、性別、高血壓（定義為有高血壓病史或出院時診斷為高血壓）、入院時右上臂的收縮壓和舒張壓、糖尿?。ǘx為有糖尿病病史或出院時診斷為糖尿?。?、高脂血癥（定義為入院時低密度脂蛋白膽固醇≥2.6 mmol/L或有高脂血癥病史或出院時診斷為高脂血癥）、腦出血病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。òㄐ募」Ｋ篮托慕g痛）病史。同時還包括目前或以前吸煙（每天至少吸1支煙并持續(xù)6個月以上）、大量飲酒（男性平均每日飲酒＞2個標(biāo)準(zhǔn)飲酒量，女性平均每日飲酒＞1個標(biāo)準(zhǔn)飲酒量）。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SAS V9.1軟件進(jìn)行分析。非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示，組間比較使用Mann-Whitney U檢驗對非正態(tài)分布的連續(xù)性變量進(jìn)行比較。計數(shù)資料采用頻數(shù)、百分?jǐn)?shù)表示，分類資料組間比較采用卡方檢驗。使用多元Logistic回歸分析與無癥狀性腔隙性梗死患病相關(guān)的危險因素。所有分析采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 791例首發(fā)缺血性卒中患者中296例患者有1個以上的無癥狀性腔隙性梗死。748例患者（94.6%）有腦白質(zhì)疏松，其中335例患者有嚴(yán)重的腦白質(zhì)疏松（42.4%）。288例患者（36.4%）的病因分型是小動脈閉塞，而503例患者（63.6%）的病因分型是大動脈粥樣硬化性。

表1 陳舊性腔隙性梗死患病危險因素的單因素分析

2.2 無癥狀性腔隙性梗死的危險因素 單因素分析發(fā)現(xiàn)：有無癥狀性腔隙性梗死的患者與沒有無癥狀性腔隙性梗死的患者相比，年齡通常更大（61 vs 57，P=0.002），收縮壓（155 vs 145，P＜0.001）和舒張壓（90 vs 85，P＜0.001）更高，高血壓患病率（87.8% vs 71.9%，P＜0.001）、糖尿?。?1.9% vs 34.3%，P=0.032）、腦出血（3.0% vs 1.0%，P=0.036）的患病比例更高。而且嚴(yán)重腦白質(zhì)疏松的患病率（65.2% vs 28.7%，P＜0.001）更高，且首發(fā)缺血性卒中的病因分型更常為小動脈閉塞性（43.6% vs 32.1%，P=0.001）（圖1）。有無癥狀性腔隙性梗死的患者首發(fā)缺血性卒中病灶更常為單發(fā)（65.5% vs 53.1%，P=0.001），而不常發(fā)生小的皮層梗死灶（26.7% vs 35.4%，P=0.012）或流域性梗死（22.6% vs 37.0%，P＜0.001）（表1）。

多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：在調(diào)整年齡等因素后，男性、較高的舒張壓、糖尿病、腦出血病史、Fazekas評分≥3分、小動脈閉塞型缺血性卒中是無癥狀性腔隙性梗死患病的危險因素（表2）。

3 討論

本研究中無癥狀性腔隙性梗死在首發(fā)非心源性缺血性卒中患者中的患病比例（37.4%）很高，高于一般人群中無癥狀性腔隙性梗死的患病率[11]，但是與Oh等[12]在395例首發(fā)缺血性卒中患者中的患病比例相似。

多數(shù)研究認(rèn)為高血壓是無癥狀性腔隙性梗死患病的危險因素[13]。本研究亦發(fā)現(xiàn)高血壓、較高的舒張壓與無癥狀性腔隙性梗死患病顯著相關(guān)?；几哐獕旱氖装l(fā)缺血性卒中患者無癥狀性腔隙性梗死的患病風(fēng)險是無高血壓患者的1.97倍，提示高血壓導(dǎo)致的小動脈病變在無癥狀性腔隙性梗死的發(fā)生過程中扮演重要角色。高血壓可影響腦的小穿支動脈，導(dǎo)致脂質(zhì)透明樣變性和纖維素樣壞死[14]。而小穿支動脈的脂質(zhì)透明樣變性和纖維素樣壞死可導(dǎo)致小的腔隙性梗死[2]。以上這些因素可能導(dǎo)致高血壓和無癥狀性腔隙性梗死之間存在顯著相關(guān)性。

在調(diào)整年齡等因素后，糖尿病與無癥狀性腔隙性梗死患病顯著相關(guān)，與Vermeer等的研究結(jié)果相似[15]，提示糖尿病是無癥狀性腔隙性梗死患病的一個獨立的危險因素。

Wiszniewska等[16]發(fā)現(xiàn)，在急性缺血性卒中患者中，腦白質(zhì)疏松與腔隙性梗死相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)Fazekas評分≥3分的患者無癥狀性腔隙性梗死的患病風(fēng)險是Fazekas評分＜3分患者的4.5倍。病理學(xué)研究[17]發(fā)現(xiàn)：髓鞘、軸索和少突膠質(zhì)細(xì)胞的部分性丟失造成的不完全性梗死是腦白質(zhì)疏松最常見的病理學(xué)特征，而完全性梗死更常見于嚴(yán)重的腦白質(zhì)疏松。近期研究[18]發(fā)現(xiàn)腔隙性梗死與腦白質(zhì)疏松的共同始動因素可能是血腦屏障破壞。后者可導(dǎo)致有毒物質(zhì)滲漏至血管外，并繼發(fā)血管周圍的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞損害。腦血流量下降和血腦屏障破壞可能是腔隙性梗死與腦白質(zhì)疏松共同的病因[18-19]，這有可能是兩者在影像學(xué)上密切相關(guān)的一個原因。尸檢病理研究[20]發(fā)現(xiàn)：嚴(yán)重的腦白質(zhì)疏松可導(dǎo)致腦實質(zhì)損害由部分性梗死轉(zhuǎn)化為完全性梗死。這與我們發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重腦白質(zhì)疏松與無癥狀性腔隙性梗死在影像學(xué)上密切相關(guān)的結(jié)果是一致的。

之前的研究[12]發(fā)現(xiàn)：腔隙性梗死性卒中患者無癥狀性腔隙性梗死的患病率高于大動脈粥樣硬化或心源性栓塞性卒中患者。但是，目前很少有無癥狀性腔隙性梗死與缺血性卒中SSS-TOAST病因分型之間關(guān)系研究的報道。本研究發(fā)現(xiàn)小動脈閉塞性卒中患者無癥狀性腔隙性梗死的患病率高于大動脈粥樣硬化性卒中患者。該結(jié)果進(jìn)一步支持無癥狀性腔隙性梗死是腦小血管病的一個影像學(xué)指標(biāo)。而且本研究還發(fā)現(xiàn)無癥狀性腔隙性梗死患者首發(fā)缺血性卒中病灶更常為單發(fā)，可能是因為小動脈閉塞性卒中患者新發(fā)梗死灶多為單發(fā)所致[8]。

表2 無癥狀腔隙性梗死患病危險因素的多因素Logistic回歸分析

本研究存在以下局限性，首先，不是所有的患者都完成經(jīng)食道超聲心動圖和24小時心電監(jiān)測以除外由心源性栓塞導(dǎo)致的無癥狀性腔隙性梗死，盡管這種可能性很低。其次，這是一項以醫(yī)院患者為對象的研究，可能導(dǎo)致選擇偏倚并影響無癥狀性腔隙性梗死相關(guān)危險因素的評價。

總之，無癥狀性腔隙性梗死在首發(fā)缺血性卒中患者中的患病率高。伴無癥狀性腔隙性梗死的患者更?；紘?yán)重的腦白質(zhì)疏松，并且首發(fā)缺血性卒中的病因分型，以小動脈閉塞性更為常見。

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【點睛】

本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)非心源性缺血性卒中患者無癥狀性腔隙性梗死的患病率較高。伴無癥狀性腔隙性梗死的首發(fā)非心源性缺血性卒中患者常有較重的腦白質(zhì)疏松，并且以小動脈閉塞性卒中常見。