梁亞州，王俊蒙，周 鑫，胡天勇

（1．河南省胸科醫(yī)院，河南　鄭州　450000；2．河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南　鄭州　450000）

淺析心房顫動(dòng)合并冠心病患者PCI術(shù)后的抗栓治療

梁亞州1，王俊蒙2，周 鑫1，胡天勇1

（1．河南省胸科醫(yī)院，河南鄭州450000；2．河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南鄭州450000）

心房顫動(dòng)（AF）是最常見的心律失常，隨著年齡增大，發(fā)病率呈逐年增高，具有較高的致殘率與死亡率，故預(yù)防AF、腦卒中等栓塞并發(fā)癥的抗凝治療尤為重要。冠心?。–HD）是嚴(yán)重危害人類健康的常見病，冠脈介入治療（PCI）已成為CHD常規(guī)的治療手段之一，為預(yù)防PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物。AF合并CHD患者PCI術(shù)后針對(duì)不同抗栓機(jī)制的聯(lián)合治療是合理的，但目前很難把握好有效抗栓及出血風(fēng)險(xiǎn)的平衡點(diǎn)。因此，在術(shù)前嚴(yán)格評(píng)估患者術(shù)后的栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)見性地選擇術(shù)后的抗栓方案。

心房顫動(dòng)；冠心??；冠脈介入治療；抗栓治療

1　AF合并CHD患者的流行病學(xué)數(shù)據(jù)

AF是臨床最常見的心律失常，發(fā)生率隨年齡而增加，2004年14個(gè)中國(guó)的省、直轄市自然人群中30～85歲的29079例流行病學(xué)調(diào)查提示，AF的總患病率在我國(guó)是0.77%，在50～59歲人群中僅為0.5%，在≥80歲人群中高達(dá)7.5%。臨床上，AF與CHD存在緊密的相關(guān)性。CHD是AF的重要病因，AF患者中合并CHD的比例為14%～32%[1]。

2　血栓形成的病理生理學(xué)機(jī)制

AF和CHD發(fā)生血栓的機(jī)制是完全不相同的。AF發(fā)生時(shí)，心房生理功能喪失，血液流動(dòng)層流效應(yīng)改變，血液相對(duì)瘀滯在心房腔室壁，加之心房?jī)?nèi)膜結(jié)構(gòu)完整性下降，易激活內(nèi)源性凝血途徑，故AF患者的血栓富含纖維蛋白成分，因此，抗栓治療以抗凝為主，單用阿司匹林往往不能作為AF卒中的預(yù)防[2]。CHD是由于冠脈內(nèi)膜損傷、斑塊破裂激活血小板，在冠脈損傷局部形成的血栓主要富含血小板成分[3]，因此，抗栓治療以抗血小板治療為主。

3　抗栓治療的靶點(diǎn)

抗栓治療包括抗凝和抗血小板治療。抗凝藥物主要是通過發(fā)揮凝血酶作用機(jī)制，又可分為凝血酶直接抑制劑和間接抑制劑兩種[4]。前者包括直接凝血酶抑制劑（如比伐盧定）、直接Ⅹa因子抑制劑（如利伐沙班）。比伐盧定安全性高、出血危險(xiǎn)性小，臨床主要用于冠脈介入等手術(shù)；利伐沙班對(duì)游離狀態(tài)和血栓結(jié)合狀態(tài)的Ⅹa因子均有抑制作用，具有生物利用度高、進(jìn)食影響小、起效快、藥物相互作用小、出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)。后者主要包括肝素、華法林、間接Ⅹa因子抑制劑（如磺達(dá)肝癸鈉）。肝素分為普通肝素和低分子肝素，普通肝素對(duì)游離狀態(tài)的Ⅱa和Ⅹa因子有效，Ⅱa和Ⅹa因子處于與血栓結(jié)合狀態(tài)時(shí)，則普通肝素抗凝作用被魚精蛋白中和，個(gè)體差異較大，需在監(jiān)測(cè)部分凝血活酶時(shí)間下使用；低分子肝素具有更佳的抗凝效果，應(yīng)用發(fā)生出血并發(fā)癥的可能性更小。華法林是一種維生素K拮抗劑，主要抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，在體內(nèi)起效，但只在體內(nèi)已合成的凝血因子消耗完后開始起作用，服藥1～3天開始發(fā)揮抗凝作用，停藥后藥效可持續(xù)4～5天，療效存在個(gè)體差異，受藥物相互作用、含維生素K的食物影響較大。磺達(dá)肝癸鈉主經(jīng)腎臟排泄，出血的不良作用較少見，高濃度應(yīng)用時(shí)抗凝作用有“飽和效應(yīng)”[5]，因其對(duì)Ⅱa因子無(wú)效，因此其不具有預(yù)防接觸性血栓的作用。

抗小板作用藥物具有抗血小板粘附、聚集、預(yù)防血栓形成的作用，臨床以缺血、血栓性疾病為主要應(yīng)用范圍，能夠預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗賽等。常用的為環(huán)氧化酶抑制劑，如阿司匹林，通過阻斷花生四烯酸代謝，發(fā)揮抑制血小板凝集及血栓形成作用，作用強(qiáng)度與部位呈劑量依賴性[6]。ADP受體拮抗劑代表藥物為氯吡格雷、替格瑞洛。氯吡格雷主要通過抑制二磷酸腺苷與受體結(jié)合而起到抑制血小板凝聚作用。與氯吡格雷相比，替格瑞洛為非前體藥物，是一種可逆的P2Y12受體抑制劑，不需要代謝激活[7]，藥物和藥物代謝物均有活性，能夠強(qiáng)效快速抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集，有效性不受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性影響。糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑代表藥物為替羅非班等，通過拮抗血小板上纖維蛋白原的受體GPⅡb/Ⅲa受體[8]發(fā)揮抑制其與血小板結(jié)合的作用，阻斷血小板聚集的最后階段，主要應(yīng)用于治療急性心肌梗死和急性冠脈綜合癥。

4　AF合并CHD抗栓治療的相關(guān)研究

有關(guān)三聯(lián)抗栓治療的研究多為回顧性，并且為數(shù)不多。Ruiz-Nodar等[9]研究顯示單純雙聯(lián)抗血小板聚集治療發(fā)生死亡的事件和MACE事件都有所增加，6.9%的患者發(fā)生過栓塞事件，而應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療的患者栓塞事件發(fā)生率僅為1.7%，這提示三聯(lián)抗栓治療可以有效降低血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Lopes等[10]研究提示置入支架的患者中，房顫患者應(yīng)用華法林較未用華法林者90天死亡率下降，腦卒中發(fā)生率降低。Karjalainen[11]等研究顯示三聯(lián)抗栓組出血事件發(fā)生率較對(duì)照率明顯升高，但兩組支架內(nèi)血栓發(fā)生率相似。Paikin等[12]分析表明三聯(lián)抗栓治療會(huì)明顯增加出血的發(fā)生率。綜上所述，要保證好的抗栓效果，又要保證安全性減少出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其實(shí)在諸多影響因素并存的臨床中，是很難以兼顧的。

5　AF合并不同類型CHD的抗栓治療策略選擇

制定AF合并CHD抗栓治療方案的關(guān)鍵是如何取得抗栓成功同時(shí)將出血風(fēng)險(xiǎn)降低，這是制定AF合并CHD抗栓治療方案的關(guān)鍵，重點(diǎn)在于術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，個(gè)體化進(jìn)行抗栓治療。2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）房顫指南推薦“CHA2DS2-VASc”作對(duì)非瓣膜病房顫的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，共9分，其中“CHA2DS2”代表主要危險(xiǎn)因素：1分者如充血性心力衰竭、高血壓、糖尿??；2分者如年齡≥75歲、血栓栓塞史（卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞）。“VASc”代表臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因素：血管性疾?。ㄐ募」Ｋ朗?，主動(dòng)脈復(fù)雜斑塊，頸動(dòng)脈疾病，外周動(dòng)脈疾?。?分、年齡65～74歲1分、女性1分。評(píng)分≥2分為高?；颊撸ㄗh口服抗凝藥物（OAC）治療，如華法林；評(píng)分1分為中?；颊撸ㄗh應(yīng)用OAC或阿司匹林，首選前者；評(píng)分0分為低危患者，建議不使用抗栓治療或服用阿司匹林，首選前者。房顫伴機(jī)械瓣置換術(shù)后或風(fēng)心病伴二狹均為卒中高危，建議應(yīng)用OAC治療。關(guān)于出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估方面，2010年ESC房顫指南推薦使用HAS-BLED評(píng)分，共9分，即血壓≥160 mmHg、肝功異常（慢性肝病或膽紅素升高2倍或轉(zhuǎn)氨酶升高3倍）、腎功異常（腎移植或透析或血清肌酐≥200 μmol/L）、腦卒中史、出血史或傾向、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）不穩(wěn)定、年齡＞65歲、飲酒、用藥史（如抗血小板藥、非甾體類抗炎藥等）每項(xiàng)1分，≤1分為低危，1～2分為中危，≥3分高危。然而，此評(píng)分可能并不完全適用于房顫合并冠心病PCI術(shù)后的患者，應(yīng)納入更多的臨床情況，如貧血、糖尿病等。此評(píng)分的目的并非拒絕出血高危患者接受抗凝治療，而是使醫(yī)生有客觀的工具來(lái)評(píng)估AF患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)糾正未被控制的出血危險(xiǎn)因素，這對(duì)于AF合并CHD患者PCI術(shù)后的抗栓治療意義極其重要[13]。

5.1穩(wěn)定型CHD

2015年ESC指南建議，單純抗凝治療適用于AF合并CHD患者單純藥物治療、冠脈搭橋術(shù)后及PCI術(shù)后1年以上的患者。

5.2急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）

2015年ESC指南建議，對(duì)于AF合并非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）接受PCI的患者，僅開展雙聯(lián)抗血小板治療可能會(huì)增加死亡率和主要心血管不良事件的發(fā)生。AF患者PCI術(shù)后短期內(nèi)華法林、阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用其安全性是可以接受的。三聯(lián)抗栓治療應(yīng)用30天內(nèi)的嚴(yán)重出血發(fā)生率為2.6%～4.6%，當(dāng)延長(zhǎng)至12個(gè)月時(shí)則增加至7.4%～10.3%。2015年ESC《NSTE-ACS合并AF患者的抗栓藥物管理》建議PCI術(shù)后患者HAS-BLED評(píng)分為低、中危的患者建議三聯(lián)抗栓治療6個(gè)月，高危的患者建議三聯(lián)抗栓治療應(yīng)用4周。此后，華法林聯(lián)合一種抗血小板聚集的藥物（氯吡格雷或阿司匹林，若服用阿司匹林，需聯(lián)合應(yīng)用抑酸藥物）治療至1年左右，1年后若無(wú)冠狀動(dòng)脈事件則可長(zhǎng)期單用華法林治療。三聯(lián)抗栓治療時(shí)，可聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑以減少消化道不適或出血。

5.3特殊人群的抗栓治療推薦

老年患者推薦根據(jù)體重和腎功能制定抗栓治療方案；糖尿病患者推薦抗栓管理策略與非糖尿病患者一致；慢性腎臟疾病患者推薦與腎功能正常者一樣給予同樣的抗栓藥物，如果藥物說(shuō)明書有提示，要適當(dāng)調(diào)整劑量；對(duì)于血小板減少癥的患者對(duì)GPIIb/IIIa受體抑制劑的使用提出限制。不推薦使用肝素類，建議使用非肝素類抗凝藥。

6　降低三聯(lián)抗栓治療出血風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)策

6.1PCI手術(shù)路徑

有橈路徑經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心，推薦經(jīng)橈路徑進(jìn)行冠脈造影和PCI。

6.2支架的選擇

BMS因所需雙抗時(shí)程短而獲推薦。DES只有在長(zhǎng)節(jié)段病變、小血管病變、糖尿病病變和復(fù)雜分叉病變等較BMS明顯優(yōu)勢(shì)的情況下才被推薦使用，新一代的DES將進(jìn)一步降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。

6.3阿司匹林

使用最低有效劑量的阿司匹林，可以減少胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示在主要心血管事件的二級(jí)預(yù)防中，阿司匹林75～100 mg/d的療效與更大劑量的療效沒明顯差別。

6.4P2Y12受體抑制劑的選擇

在TRITON-TIMI 38和PLATO等關(guān)鍵研究中，普拉格雷和替格瑞洛較氯吡格雷有效地降低了主要和次要終點(diǎn)事件，而嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，普拉格雷和替格瑞洛不應(yīng)該作為首選，只有在氯吡格雷/阿司匹林抵抗或者支架內(nèi)血栓時(shí)考慮選用。

6.5抑酸藥物

2008年ACC/AHA/SCAI專家共識(shí)文件建議接受雙抗或者需要聯(lián)合抗血小板及抗凝治療的患者，應(yīng)用PPI預(yù)防胃腸道出血。若用PPI，應(yīng)首選對(duì)CYP2C19活性和氯吡格雷介導(dǎo)性作用影響較小的藥物（如泮托拉唑）。

6.6華法林嚴(yán)密監(jiān)測(cè)

INR值并調(diào)整華法林劑量。INR超過靶治療上限時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。2008年ACC/AHA/SCAI指南建議接受三聯(lián)抗栓治療時(shí)INR的目標(biāo)值定為2.0～2.5。

6.7圍手術(shù)期的抗凝

一般認(rèn)為，不間斷的抗凝策略（INR＜2.0時(shí)經(jīng)橈動(dòng)脈或肱動(dòng)脈穿刺是安全的）不會(huì)增加PCI圍手術(shù)期出血并發(fā)癥，并且可以替代傳統(tǒng)的肝素橋接策略。PCI患者建議不停用口服抗凝藥行橋接治療，是因?yàn)檫@樣既避免了橋接過程中低于抗凝保護(hù)劑量而帶來(lái)的血栓風(fēng)險(xiǎn)，也避免了重新開始口服抗凝藥后造成的抗凝療效波動(dòng)事件。

7　結(jié) 語(yǔ)

總之，合理運(yùn)用評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)患者缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，AF合并CHD術(shù)后的抗栓治療策略需要個(gè)體化權(quán)衡缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)，使患者臨床獲益最大化。持續(xù)的抗栓治療策略還取決于患者臨床情況、支架類型、抗栓藥物類型等。在臨床監(jiān)測(cè)方面新型口服抗凝藥（NOACs）優(yōu)于華法林，目前的證據(jù)支持在穩(wěn)定性冠心病的房顫患者中使用新型NOACs，但對(duì)于ACS合并AF患者而言，目前還沒有充分證據(jù)支持某種新型NOACs在藥效方面更優(yōu)于華法林。隨著大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，新型DES、抗血小板藥物和OAC的研發(fā)上市，各國(guó)指南勢(shì)必有進(jìn)一步的更新。此外，房顫合并冠心病患者還可選擇左心耳封堵術(shù)、射頻消融術(shù)來(lái)減少三聯(lián)抗栓治療帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)，給患者提供了更多的選擇。

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本文編輯：張 鈺

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ISSN.2095-6681.2015.18.059.03