江 華, 張盈帆

述 評(píng)

瘢痕研究的現(xiàn)狀和展望

江 華, 張盈帆

病理性瘢痕； 瘢痕疙瘩； 增生性瘢痕； 信號(hào)調(diào)控

瘢痕是皮膚創(chuàng)傷愈合過(guò)程中組織自身修復(fù)的產(chǎn)物，但過(guò)度修復(fù)將導(dǎo)致病理性瘢痕的形成，后者主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，會(huì)造成患者外形的毀損和程度不等的功能障礙。如何使手術(shù)后瘢痕最小化甚至無(wú)瘢痕愈合，以及對(duì)病理性瘢痕的防治，始終是整形外科研究的熱點(diǎn)。

20世紀(jì)50年代，Hess就發(fā)現(xiàn)胎豚鼠皮膚組織創(chuàng)口能快速修復(fù)而無(wú)瘢痕遺留，從而開(kāi)啟了無(wú)瘢痕愈合的探索。雖然經(jīng)過(guò)近60年的研究，人們?nèi)匀粺o(wú)法實(shí)現(xiàn)無(wú)瘢痕愈合。這是因?yàn)?，與胚胎的再生愈合模式不同，孕后期或出生后成體動(dòng)物傷口的愈合主要經(jīng)歷早期炎癥期、細(xì)胞增殖期和修復(fù)重塑期。大量的研究已揭示，瘢痕修復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括：創(chuàng)傷早期炎細(xì)胞聚集，釋放大量細(xì)胞因子(炎癥信號(hào))，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞(微血管)增殖，合成以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，瘢痕形成， 隨著再上皮化的完成，成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞逐漸凋亡，膠原纖維重塑到最終瘢痕成熟。而病理性瘢痕的實(shí)質(zhì)則是成纖維細(xì)胞過(guò)度持續(xù)增殖并合成大量排列紊亂的膠原纖維及細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積[1]。進(jìn)一步明確上述瘢痕形成通路的細(xì)節(jié)及各環(huán)節(jié)間的詳盡調(diào)控機(jī)制仍需開(kāi)展大量的基礎(chǔ)研究，但從臨床瘢痕現(xiàn)象的基本事實(shí)出發(fā)，則可確定其中研究的重點(diǎn)。

首先，皮膚瘢痕主要來(lái)源于真皮層。臨床上眼瞼切口瘢痕最小或幾乎無(wú)瘢痕愈合，其真皮層最薄而上皮層相對(duì)較厚，切口愈合最快。另外燒傷瘢痕往往最易增生，也與愈合時(shí)間高度相關(guān)，愈合(再上皮化)時(shí)間越長(zhǎng)，瘢痕增生越明顯。這同樣適用于無(wú)瘢痕愈合的胚胎皮膚。Cass等[2]發(fā)現(xiàn)，即使是胎齡較小的哺乳動(dòng)物，切口較大時(shí)，也會(huì)有瘢痕的形成。胎齡相同時(shí)，切口越大，愈合時(shí)間越長(zhǎng)形成瘢痕的可能性就越大。顯然傷口愈合或再上皮化的完成對(duì)于瘢痕的形成和增生起到至關(guān)重要的作用，而目前有關(guān)這方面的研究尚少， 進(jìn)一步明確上皮層細(xì)胞與成纖維細(xì)胞之間確切的信號(hào)傳遞通路，尋找能引起成纖維細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素，應(yīng)是今后研究的一個(gè)重點(diǎn)。

其次，病理性瘢痕多發(fā)于胸骨前以及肩胛區(qū)等特殊部位，且呈現(xiàn)出“蝴蝶狀”“蟹鉗狀”以及“啞鈴狀”等特征性的表現(xiàn)，張力無(wú)疑是導(dǎo)致瘢痕或瘢痕增生的最關(guān)鍵的影響因素。反之，局部張力的降低即可明顯降低病理性瘢痕的發(fā)生。Gurtner等[3]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和I期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在腹部切口周?chē)鷧^(qū)域應(yīng)用硅膠元件減弱腹壁成形術(shù)后局部外在張力可明顯抑制瘢痕的形成，從而改善其外觀。研究表明，人類(lèi)皮膚對(duì)機(jī)械作用力有著精確的敏感性和反應(yīng)性，幾乎皮膚中所有的組成細(xì)胞都可對(duì)機(jī)械作用力發(fā)生反應(yīng)[4]，并通過(guò)TGF- β/ Smad，整合素(intergrin)和鈣離子信號(hào)通路參與瘢痕形成和增生，其中關(guān)鍵的作用環(huán)節(jié)為成纖維細(xì)胞的大量活化而生成肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast)，后者通過(guò)α 平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)獲得收縮特性，進(jìn)一步產(chǎn)生促纖維生長(zhǎng)因子，并通過(guò)黏著斑激酶(FAK)等信號(hào)通路完成以Ⅰ型膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)的合成分泌[5]。因此，除了從減小皮膚外部環(huán)境應(yīng)力的途徑防治瘢痕外，進(jìn)一步精確調(diào)控張力誘導(dǎo)的組織和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，尤其是從肌成纖維細(xì)胞調(diào)控的關(guān)鍵靶點(diǎn)入手阻斷瘢痕形成和增生，亦應(yīng)成為今后研究的另一個(gè)重點(diǎn)。

迄今為止，在瘢痕控制方面取得的最令人滿意的結(jié)果無(wú)疑是對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- β(TGF- β)與瘢痕關(guān)系的研究。大量實(shí)驗(yàn)表明，提高TGF- β1和TGF- β2的水平可顯著加重瘢痕形成，而TGF- β3則可通過(guò)中和TGF- β共同受體阻斷信號(hào)通路的傳導(dǎo)而抑制瘢痕的產(chǎn)生，后者主要在胚胎期皮膚內(nèi)高表達(dá)，在出生后動(dòng)物皮膚內(nèi)表達(dá)則相對(duì)不足[1]?；诖藱C(jī)制而生產(chǎn)的人工合成的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF- β3阿伏特明(avotermin)已進(jìn)入Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)階段[6]。第1、2階段的臨床試驗(yàn)證明，在傷后24 h內(nèi)，于傷口邊緣皮下注射低劑量的阿伏特明可促進(jìn)健康皮膚再生，顯著改善瘢痕外觀，具有加快和永久改善瘢痕的潛力[7]。盡管人們希望去進(jìn)一步通過(guò)尋找瘢痕調(diào)控中的關(guān)鍵因子來(lái)復(fù)制阿伏特明的成功，但從理論上分析卻有些困難。首先，TGF- β在傷口初期直到瘢痕形成的全過(guò)程均保持高表達(dá)，并且持續(xù)發(fā)揮了促炎癥和膠原合成兩大關(guān)鍵作用，從現(xiàn)有研究進(jìn)展分析沒(méi)有其他哪種細(xì)胞因子在瘢痕的形成過(guò)程中起到如此重要的作用。

因此，從整體上分析并把握瘢痕防治研究的策略，對(duì)我們今后的工作具有重要的意義。

1 盡量由信號(hào)調(diào)控的上游發(fā)揮作用

瘢痕形成是一個(gè)由多種細(xì)胞參與，多種細(xì)胞因子介導(dǎo)，多條信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)雜過(guò)程，在各種信號(hào)向下傳遞的過(guò)程中會(huì)有信號(hào)通路之間的交叉協(xié)同作用和級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，這也就不難解釋調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)的上游因子其效率或效果一定比阻斷其下游通路的作用要強(qiáng)。

對(duì)比胚胎無(wú)瘢痕愈合和出生后動(dòng)物瘢痕修復(fù)的差異，除了兩者皮膚結(jié)構(gòu)、生長(zhǎng)環(huán)境的差異外，從修復(fù)過(guò)程上看最重要的區(qū)別在于后者存在早期炎癥反應(yīng)階段[8]。雖然從進(jìn)化角度分析早期炎癥反應(yīng)對(duì)傷口自身清除壞死組織以及對(duì)抗細(xì)菌方面具有進(jìn)步意義，但卻對(duì)瘢痕的形成起到至關(guān)重要的影響。臨床上可觀察到口腔黏膜的瘢痕比皮膚要小，在豬動(dòng)物模型上進(jìn)一步對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，口腔黏膜早期炎癥是一個(gè)快速的一過(guò)性的反應(yīng)過(guò)程，而同樣的皮膚傷口則是一個(gè)持久的炎癥反應(yīng)過(guò)程，同樣提示黏膜的無(wú)瘢痕或少瘢痕愈合與相對(duì)短暫的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[9]。因此，從啟動(dòng)環(huán)節(jié)抑制炎癥反應(yīng)可以最大效率的抑制瘢痕的形成。這從瘢痕治療的最佳時(shí)機(jī)就可以得到佐證。如在前期臨床試驗(yàn)中，阿伏特明推薦的最佳給藥時(shí)間是在傷后24 h內(nèi)，且大多注射是在手術(shù)后即時(shí)進(jìn)行的。在應(yīng)用手術(shù)切除加術(shù)后放射治療瘢痕疙瘩的臨床研究中，國(guó)內(nèi)外的多個(gè)作者均報(bào)道，手術(shù)后24 h內(nèi)即開(kāi)始第1次放射治療的效果最好，且復(fù)發(fā)率最低[10- 11]。

依據(jù)同樣的思路，一些能抑制早期炎癥反應(yīng)的藥物均顯示了對(duì)抗瘢痕的良好應(yīng)用前景。如IL- 10能通過(guò)抑制傷口早期中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化聚集而抑制炎癥反應(yīng)。在IL- 10基因敲除的小鼠胚胎模型上發(fā)現(xiàn)，皮膚損傷后的瘢痕愈合將取代正常的無(wú)瘢痕愈合過(guò)程。相反，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和1次Ⅱ期臨床試驗(yàn)中均表明，傷口局部添加外源性IL- 10能顯著改善瘢痕的外觀[12]。類(lèi)似的探索還包括一些非甾體抗炎藥物的應(yīng)用,如cox- 2通路阻斷劑以及免疫抑制劑他可莫司等[13]。

2 預(yù)防為主，多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)協(xié)同治療

基于瘢痕形成后就無(wú)法逆轉(zhuǎn)回復(fù)到正常皮膚的原理，對(duì)于瘢痕的最佳治療顯然在于預(yù)防，防止瘢痕形成或者預(yù)防瘢痕增生，同樣體現(xiàn)了從源頭或上游信號(hào)通路調(diào)控瘢痕反應(yīng)的策略。但在實(shí)踐中，雖然從源頭抑制瘢痕能取得最佳效率，但由于瘢痕形成過(guò)程參與的細(xì)胞、因子和化學(xué)信號(hào)眾多，就像一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，在現(xiàn)有措施還不能對(duì)某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)完全阻斷的情況下，從多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行協(xié)同治療無(wú)疑能顯著增強(qiáng)療效。目前，臨床上對(duì)于病理性瘢痕的一些有效治療無(wú)不體現(xiàn)了這一策略的優(yōu)勢(shì)。如瘢痕內(nèi)注射甾體類(lèi)固醇激素能通過(guò)顯著的抗炎及抗膠原生成的作用而對(duì)抗瘢痕增生，已作為瘢痕疙瘩的一線治療和增生性瘢痕的二線治療，但單獨(dú)應(yīng)用激素注射療法,其不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率均較高，如果聯(lián)合輔助應(yīng)用5- 氟尿嘧啶(主要通過(guò)抗成纖維細(xì)胞的增殖來(lái)發(fā)揮協(xié)同作用)則能顯著提高療效，同時(shí)還能減少?gòu)?fù)發(fā)和各自不良反應(yīng)的發(fā)生，已得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。最新的臨床研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前兩種療法進(jìn)一步聯(lián)合應(yīng)用脈沖染料激光(pulsed dye laser， PDL)時(shí)療效還會(huì)更佳，而后者則主要發(fā)揮對(duì)于瘢痕血管的抑制作用[14]。另外，貝伐單抗是第一個(gè)通過(guò)美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的血管生成抑制劑，同樣可通過(guò)抑制增生瘢痕中的微血管靶點(diǎn)發(fā)揮很好的協(xié)同抗瘢痕的作用[15]。除了在病理性瘢痕治療中應(yīng)遵循上述策略外，在無(wú)瘢痕愈合研究中仍可借鑒這一思路，即在現(xiàn)有條件下對(duì)多種藥物和方法聯(lián)合應(yīng)用。阿伏特明+IL- 10(阻斷早期炎癥反應(yīng))+針對(duì)成纖維細(xì)胞的基因治療[16]，同時(shí)應(yīng)用外用裝置消除張力，通過(guò)多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)協(xié)同抑制瘢痕的形成，必將大大推進(jìn)無(wú)瘢痕愈合過(guò)程的實(shí)現(xiàn)。

3 注重新的技術(shù)和新的藥物的探索

隨著科學(xué)的進(jìn)步，各種新興技術(shù)為臨床上各異的瘢痕提供了新的選擇。如點(diǎn)陣激光和微等離子體(plasma)的應(yīng)用，主要通過(guò)光熱或射頻能量重塑瘢痕內(nèi)膠原纖維的含量和比例，以達(dá)到改善瘢痕尤其是表淺性瘢痕的目的[17- 18]。在藥物方面，多種其他領(lǐng)域的藥物在瘢痕治療方面也顯示出一定的應(yīng)用前景，如血管緊張素酶抑制劑、A型肉毒毒素、咪喹莫特、曲尼司特等，其中A型肉毒毒素不論在體外細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及初步臨床應(yīng)用中均顯示出抑制瘢痕生長(zhǎng)的確切療效[19- 20]，繼續(xù)研究其作用機(jī)制并設(shè)計(jì)更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，均是值得進(jìn)一步探索的未知領(lǐng)域。

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200003 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院 整形外科

江 華(1962- )，男，安徽黃山人，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師.

10.3969/j.issn.1673- 7040.2015.03.001

2015- 02- 04)