裴福興

（四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，成都610041）

·述評(píng)·

髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)抗纖溶藥序貫抗凝血藥平衡*

裴福興**

（四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，成都610041）

髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty,THA; total knee arthroplasty,TKA）常伴隨大量失血及高輸血率，文獻(xiàn)報(bào)道THA、TKA圍手術(shù)期總失血量多在1000m l以上，輸血率為30%～60%[1]。大量失血會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，輸血也會(huì)增加免疫反應(yīng)、疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。氨甲環(huán)酸（tranexam ic acid,TXA）是一種纖溶酶抑制劑，可有效減少THA、TKA圍手術(shù)期的失血量、降低輸血率，已被大多數(shù)研究及骨科醫(yī)師所肯定。但TXA不同使用方案的效果存在明顯差異，給臨床工作中安全合理地應(yīng)用TXA造成困難。THA、TKA患者是靜脈血栓栓塞癥（venous thrombo embolism,VTE）的高發(fā)人群，應(yīng)用抗凝血藥物能有效降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但不恰當(dāng)?shù)氖褂每赡芗又匦g(shù)后出血。TXA的抗纖溶作用可能加重VTE風(fēng)險(xiǎn)，因此使用TXA后如何及時(shí)、有序地序貫使用抗凝血藥預(yù)防VTE，從而達(dá)到抗纖溶和抗凝血的平衡，即在不增加深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）的基礎(chǔ)上最大限度減少出血、降低輸血率已成為目前研究的重點(diǎn)。

1 TXA的作用機(jī)制

1.1 TXA的抗纖溶機(jī)制

TXA是賴(lài)氨酸的合成衍生物，和纖溶酶原的賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)具有高親和性，可封閉纖溶酶原的賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)，使纖溶酶原失去與纖維蛋白結(jié)合的能力而導(dǎo)致纖溶活性受限，達(dá)到止血的作用[3]。THA的大量出血除顯性失血外，手術(shù)創(chuàng)傷所激活的纖溶反應(yīng)使術(shù)后出現(xiàn)大量隱性失血，比例高達(dá)總失血量的60%[4]；TKA大量失血的原因除手術(shù)創(chuàng)傷所激活的纖溶反應(yīng)外，止血帶引起的下肢靜脈缺血、缺氧及松開(kāi)止血帶后的缺血再灌注損傷會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后釋放纖溶酶原激活物，進(jìn)一步擴(kuò)大纖溶反應(yīng)[5,6]。TXA能抑制纖溶活性，減少THA、TKA失血及輸血的風(fēng)險(xiǎn)，但TXA理論上可能拮抗纖溶活性，增加術(shù)后VTE風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 TXA的藥代動(dòng)力學(xué)

Andersson等[7]首先發(fā)現(xiàn)靜脈TXA的半衰期約為3 h。Eriksson等[8]指出TXA通過(guò)腎小球的濾過(guò)作用進(jìn)行排泄，腎臟功能?chē)?yán)重受損者TXA的排泄功能降低，會(huì)延長(zhǎng)其半衰期。Ahlberg等[9]于TKA靜脈給予TXA后發(fā)現(xiàn)其能迅速到達(dá)關(guān)節(jié)液及滑膜中且濃度與血漿濃度基本一致，而在關(guān)節(jié)液中的半衰期也約為3h，奠定了全身及局部使用TXA的理論基礎(chǔ)。

1.3 TXA的禁忌證及不良反應(yīng)

目前尚無(wú)文獻(xiàn)明確指出TXA于外科應(yīng)用時(shí)的禁忌證及不良反應(yīng)，但下列情況需謹(jǐn)慎：①TXA過(guò)敏；②有血栓形成傾向，如房顫、支架植入術(shù)后及安置心臟起搏器；③既往有DVT發(fā)生史；④凝血功能紊亂；⑤腎盂或輸尿管實(shí)質(zhì)性病變或嚴(yán)重腎功能不全。

2 TXA在THA 、TKA中的使用方案

2.1 TXA在THA THA中的使用方案

2.1.1 靜脈TXA在THA中的使用方案：靜脈滴注是TXA在THA中最主要的使用方法，絕大多數(shù)研究及相關(guān)meta分析均肯定了靜脈TXA在THA中的有效性及安全性[10,11]。給藥方式主要分為單次給藥及多次重復(fù)給藥。單次給藥多在術(shù)前，使用劑量主要包括10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg及1 g。Benoni等[12]認(rèn)為單次10mg/kg靜脈TXA可有效減少THA圍術(shù)期輸血率，但Garneti和Field[13]的研究認(rèn)為10 mg/kg TXA并不能有效減少輸血率，可能與10 mg/kg的有效濃度不足有關(guān)。Johansson等[14]認(rèn)為術(shù)前單次15mg/kg TXA可有效減少輸血率達(dá)30%～50%，同時(shí)不增加DVT風(fēng)險(xiǎn)，謝錦偉等[15]和Claeys等[16]的研究也證實(shí)了這一結(jié)論，謝錦偉等[17]進(jìn)一步肯定了15mg/kg TXA在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的止血效果。而總量1g[18]及20mg/kg[19]的TXA亦可有效減少?lài)g(shù)期輸血率。除單次給藥外，其他主要方式為術(shù)后3 h重復(fù)給藥，劑量為

10mg/kg[20,21]。目前尚無(wú)研究對(duì)比不同劑量靜脈TXA的效果，但根據(jù)華西醫(yī)院TXA臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，于手術(shù)切皮前5m in完成使用單次15mg/kg或20mg/kg TXA的效果明顯優(yōu)于10mg/kg，而20mg/kg的效果可能更好。術(shù)后3h重復(fù)給藥也明顯優(yōu)于單次給藥。

2.1.2 局部TXA在THA中的使用方案：與靜脈TXA相比，局部TXA的優(yōu)勢(shì)在于能夠使局部濃度更高且減少全身吸收，副作用更低[22]。局部應(yīng)用TXA的總劑量在2～3 g，通常于關(guān)閉切口前使用。Sattar等[22]認(rèn)為總量2 g TXA可以有效減少輸血率，且不增加DVT風(fēng)險(xiǎn)。而Yue等[23]認(rèn)為總量為3 g/150m l的TXA于手術(shù)中及關(guān)閉切口前分別使用（50 m l用于磨臼時(shí)，50m l用于擴(kuò)髓時(shí)，50m l用于關(guān)閉切口前）可使輸血率從22.4%降至5.7%。

2.2TXA在TKA TKA中的使用方案

2.2.1 靜脈TXA在TKA中的使用方案：靜脈滴注是TXA在TKA中最主要的使用方法，劑量為10～20mg/kg。更多的研究支持多時(shí)點(diǎn)的重復(fù)給藥方式，給藥時(shí)點(diǎn)主要為手術(shù)開(kāi)始前、松止血帶前及術(shù)后3 h，手術(shù)開(kāi)始前給予10mg/kg或15mg/kg TXA并于3 h后重復(fù)給藥的方法可有效減少輸血率達(dá)50%～80%，不增加DVT風(fēng)險(xiǎn)[20,24]。Good等[25]及Benoni和Fredin[26]認(rèn)為松止血帶前給予10mg/kg或15mg/kg TXA并于3 h后再給藥可取得安全有效的臨床結(jié)果。胡旭棟等[27]進(jìn)一步證實(shí)關(guān)閉切口前給藥聯(lián)合術(shù)后3 h重復(fù)給藥的方式優(yōu)于術(shù)前單次給藥。目前，由華西醫(yī)院聯(lián)合全國(guó)26家醫(yī)院正在進(jìn)行的多中心大樣本的TXA的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示15mg/kg TXA的效果均明顯優(yōu)于10mg/kg，而DVT的發(fā)生率無(wú)差異。

2.2.2 局部TXA在TKA中的使用方案：目前，在TKA局部使用TXA的研究中，TXA的使用方法均為關(guān)閉切口前、后的單次關(guān)節(jié)腔灌注。局部TXA的使用劑量為0.25～3 g，局部使用濃度在10～100mg/m l。雖然目前研究均認(rèn)為局部TXA在TKA中安全有效，但有meta分析指出局部TXA總劑量＜2 g[28]或局部TXA濃度＜20mg/m l[29]僅能減少輸血率，并不能減少總出血量，且Baric等[30]的研究認(rèn)為局部TXA的最低有效濃度在10～20mg/m l，因此低劑量（TXA＜2 g）和低濃度（TXA＜20mg/m l）是否確切有效仍存在疑問(wèn)，而在合理范圍內(nèi)高劑量（TXA≥2 g）和高濃度（TXA≥20mg/m l）的局部TXA是目前的基本共識(shí)。

2.2.3 靜脈聯(lián)合局部TXA在TKA中的使用方案：Huang等[31]報(bào)道了靜脈聯(lián)合局部使用TXA的新方法，具體方法為松止血帶前靜脈給予1.5 g TXA，并于關(guān)閉切口前給與局部注射1.5 g TXA，認(rèn)為此方法不僅能有效減少?lài)g(shù)期輸血率，同時(shí)能減輕術(shù)后關(guān)節(jié)腫脹疼痛，利于康復(fù)鍛煉。而Ma等[32]的研究進(jìn)一步證實(shí)在雙側(cè)TKA中靜脈聯(lián)合局部使用TXA的效果優(yōu)于單純靜脈使用。

3 THA、TKA中使用TXA后抗纖溶和抗凝血的新平衡

THA、TKA中使用TXA抗纖溶與序貫使用抗凝藥物預(yù)防DVT是一個(gè)矛盾。TXA止血的效果與使用劑量、次數(shù)有重要關(guān)系，使用劑量越大、次數(shù)越多，效果越好，但隨著劑量或次數(shù)的增加，DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能也將增加?？鼓幬锏氖褂猛瑯有枰u(píng)價(jià)有效性和安全性，理論上越接近手術(shù)給藥，使用持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，患者發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)越低，但發(fā)生出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)越高。因此在使用TXA后需選擇止血和抗凝血的平衡點(diǎn)，以保證TXA發(fā)揮最大止血效果的同時(shí)不增加DVT的風(fēng)險(xiǎn)。

《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》推薦常規(guī)使用抗凝血藥物的起始時(shí)間在術(shù)后12 h[33]。而為平衡止血和抗凝血的矛盾，使用TXA后可能需要提前使用抗凝血藥物。胡旭棟等[27]提出術(shù)后6～12 h根據(jù)引流量的變化小劑量使用抗凝血藥物的方法取得滿(mǎn)意效果，可以基本平衡止血和抗凝血的矛盾，同時(shí)還指出術(shù)后抗凝血藥物（口服Xa因子抑制劑或低分子肝素）的使用應(yīng)在術(shù)后6 h之后、每小時(shí)引流量＜30m l時(shí)首次進(jìn)行，最遲不超過(guò)12 h，之后每隔24 h使用。關(guān)閉切口前按15mg/kg靜脈使用TXA較不使用的總失血量下降18.1%以上，而使用抗凝血藥物的時(shí)間由術(shù)后8.30 h提前至6.88 h；將TXA劑量提高至20mg/kg時(shí)，減少總失血量22.9%，而抗凝血開(kāi)始時(shí)間則提至術(shù)后6.48 h。靜脈重復(fù)用藥減少失血量的有效率明顯優(yōu)于靜脈單次用藥，同時(shí)抗凝血藥物使用的起始時(shí)間較TXA單次使用時(shí)更加提前，說(shuō)明在抗纖溶藥物的保護(hù)下提前應(yīng)用抗凝血藥并不增加出血，同時(shí)預(yù)防VTE的效果更好。

根據(jù)關(guān)節(jié)置換術(shù)后使用抗凝血藥物預(yù)防VTE的指南，THA及TKA中抗凝血藥物的使用時(shí)長(zhǎng)需分別持續(xù)至術(shù)后5周及術(shù)后2周[33]，因此在使用后期不僅要注意抗凝血的有效性，同時(shí)應(yīng)注意觀察安全性，當(dāng)患者出現(xiàn)出血事件及凝血功能異常時(shí)，應(yīng)綜合考慮是否停止使用抗凝血藥物。近3年來(lái)，此方法（術(shù)后6～12 h根據(jù)引流量變化小劑量使用抗凝血藥物）[27]在

華西醫(yī)院骨科超過(guò)5300例THA、TKA患者中應(yīng)用并取得了良好的臨床效果：THA輸血率為6%，術(shù)后DVT的發(fā)生率僅為1%左右；TKA輸血率為2%～4%，術(shù)后DVT的發(fā)生率僅為2.5%左右，均未見(jiàn)癥狀性肺栓塞發(fā)生。輸血率及DVT的發(fā)生率均優(yōu)于同期文獻(xiàn)，足以證明根據(jù)引流量變化決定抗凝血藥物使用時(shí)間的方法可基本平衡抗纖溶和抗凝血的矛盾，有良好的臨床使用價(jià)值。

綜上，TXA是安全有效的抗纖溶藥，在體內(nèi)經(jīng)腎臟代謝，其半衰期為3 h，嚴(yán)重腎臟損害的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。目前，TXA于THA、TKA中的應(yīng)用尚無(wú)嚴(yán)重副作用的報(bào)道，其安全有效性已基本形成共識(shí)?，F(xiàn)根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道及華西醫(yī)院骨科的經(jīng)驗(yàn)，將TXA及術(shù)后抗凝血藥使用方法總結(jié)如下，以指導(dǎo)臨床：目前靜脈TXA仍是最好的使用方式，THA中術(shù)前單次15mg/kg或20mg/kg TXA效果較好，推薦使用，并根據(jù)情況可于3 h后重復(fù)使用1次；TKA中松止血帶前15mg/kg或15mg/kg聯(lián)合3 h后重復(fù)使用效果較好，推薦使用。局部TXA推薦合理范圍內(nèi)（最大劑量＜3 g）的大劑量（總劑量＞2 g）和高濃度（濃度＞20mg/m l）使用。THA、TKA中應(yīng)用TXA后的抗凝血藥的使用可采用根據(jù)引流量變化的方法：即手術(shù)結(jié)束6 h后引流量少于30m l/h時(shí)首次進(jìn)行，最遲不超過(guò)12 h，以后每隔24 h使用。在后期注意觀察安全性，當(dāng)患者出現(xiàn)出血事件及凝血功能異常時(shí)，應(yīng)綜合考慮是否停止抗凝藥物。

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2095-9958（2015）02-0 007-04

10.3969/j.issn.2095-9958.2015.01-002

國(guó)家衛(wèi)計(jì)委2013年度衛(wèi)生行業(yè)科研專(zhuān)項(xiàng)（2013020007）

**通信作者：裴福興，E-mail:peifuxing@vip.163.com