張大維　綜述，吳　波　審校（成都市第二人民醫(yī)院皮膚性病科四川成都610017）

阿維A治療皮膚病的研究進(jìn)展

張大維綜述，吳波審校
（成都市第二人民醫(yī)院皮膚性病科四川成都610017）

阿維A是第二代維甲酸的代表藥物，其活性成分為依曲替酸，生物利用度高，半衰期短（33～96h），無(wú)體內(nèi)蓄積作用。阿維A是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療銀屑病的一線用藥，其緩解期相對(duì)較長(zhǎng)，停藥不易發(fā)生反跳，再次給藥仍然有效。除了銀屑病，近年來(lái)阿維A在其他紅斑鱗屑性皮膚病、角化性皮膚病、病毒感染性皮膚病、腫瘤性皮膚病等方面都顯示出了良好的應(yīng)用價(jià)值，本文就近年來(lái)阿維A在皮膚病治療中的應(yīng)用做一綜述。

1　紅斑鱗屑性皮膚病

1.1銀屑病

銀屑病是經(jīng)典皮膚病之一，為慢性復(fù)發(fā)性炎癥性多基因疾病。好發(fā)于青壯年，病程長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，對(duì)患者身心造成很大的影響。臨床上通常分為四型：尋常型、膿皰型、紅皮病型及關(guān)節(jié)病型。治療銀屑病的方法很多，其中內(nèi)用藥物主要有阿維A、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A、驍悉，以及部分中成藥，如復(fù)方清黛膠囊、郁金銀屑片、雷公藤多甙、氨肽素等。近年來(lái)，阿維A在銀屑病中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，尤其是膿皰型銀屑病更是作為首選，在紅皮病型、尋常型中，也顯示出較好的療效。

阿維A是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于系統(tǒng)治療銀屑病的三大一線藥物之一，和其他抗銀藥物相比，其緩解期相對(duì)較長(zhǎng)，停藥不易發(fā)生反跳，再次給藥仍然有效。Lassus等在385例泛發(fā)性膿皰性銀屑病的研究中發(fā)現(xiàn)，維甲酸治療的有效率為84%、MTX為76%、環(huán)孢素為71%，維甲酸成為首選[1]。郭靜等[2]用阿維A治療14例膿皰型銀屑病、6例紅皮病型銀屑病6周，有效率分別達(dá)到92.9%、83.3%。王愛(ài)民等[3]用阿維A治療14例泛發(fā)性尋常型銀屑病、26例膿皰型銀屑病、10例紅皮病型銀屑病8周，有效率分別達(dá)到85.7%、92.3%、80.0%。由此可見(jiàn)除了關(guān)節(jié)病型效果稍差，其余幾型都有很好的療效，尤其是膿皰型，有效率達(dá)到90%以上。另外阿維A沒(méi)有免疫抑制作用，因此是唯一可以用于治療同時(shí)合并HIV感染或者免疫抑制的銀屑病患者[4]。除了單獨(dú)使用，阿維A可以和其他治療方法及藥物聯(lián)用，如：阿維A聯(lián)合光療、聯(lián)合水療、聯(lián)合免疫抑制劑、聯(lián)合各種外用制劑等。聯(lián)合用藥常常比單一用藥有更好的效果。

1.2毛發(fā)紅糠疹

毛發(fā)紅糠疹是一種慢性鱗屑性炎癥性皮膚病。病因尚不明。通常分為五型：典型成人型、非典型成人型、典型少年型、非典型少年型、少年局限型。可發(fā)生于1個(gè)月到80歲以上的任何年齡，但以青春期發(fā)病為多，兩性發(fā)病男多于女。臨床上以毛囊角化性丘疹、掌跖角化等為典型皮疹。嚴(yán)重病例可發(fā)展為紅皮病。本病沒(méi)有特效療法，近年有阿維A治療本病獲得滿意療效的報(bào)道，吳江等[5]用阿維A治療12例毛發(fā)紅糠疹患者6周，有效率達(dá)到58%，治療12周后有效率達(dá)到75%，治療24周后有效率達(dá)到83%，大多數(shù)患者服藥2周后皮疹明顯好轉(zhuǎn)，癥狀顯著改善。

1.3扁平苔蘚

扁平苔蘚為一種原因不明的慢性或亞急性炎癥性皮膚病，皮損為紫紅色多角形扁平丘疹，常有口腔黏膜損害，伴不同程度瘙癢。本病的傳統(tǒng)治療方法是皮質(zhì)類固醇。但近年來(lái)不斷見(jiàn)到阿維A治療扁平苔蘚的報(bào)道，阿維A能抑制表皮角化過(guò)度，使萎縮或角化過(guò)度的上皮細(xì)胞恢復(fù)正常。Laurberg等[6]報(bào)道，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究，30mg/d阿維A治療嚴(yán)重扁平苔蘚有效率為64%，而安慰劑對(duì)照組只有13%。因?yàn)槠湔{(diào)節(jié)角化的作用，阿維A同樣可用于肥厚性的扁平苔蘚。Jaime等[7]報(bào)道了1例掌跖高度增生的肥厚性扁平苔蘚，通過(guò)9個(gè)月阿維A的治療，獲得了很好療效。安國(guó)芝等[8]用阿維A治療10例扁平苔蘚4周，有效率為60%。張華等[9]用阿維A與得寶松聯(lián)合治療甲扁平苔蘚3個(gè)月，有效率達(dá)90%，明顯高于對(duì)照組的70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　角化性皮膚病

2.1魚(yú)鱗病

魚(yú)鱗病為皮膚科常見(jiàn)病，臨床上分為尋常型魚(yú)鱗病、板層狀魚(yú)鱗病、表皮松解型角化過(guò)度魚(yú)鱗病、局限性線狀魚(yú)鱗病、獲得性魚(yú)鱗病等[10]。輕癥者只需加強(qiáng)保濕，無(wú)需特別治療，重癥者在維甲酸問(wèn)世之前無(wú)有效的治療方法。根據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿維A對(duì)嚴(yán)重類型的魚(yú)鱗病是有效的，不管是兒童還是成人[11-12]。這些疾病包括板層狀魚(yú)鱗病、X連鎖魚(yú)鱗病、大皰性魚(yú)鱗病、Sjogren-Larsson綜合征。在這些研究里面大部分的患者通過(guò)阿維A治療后都獲得明顯改善[13]。張錫寶等[14]用阿維A成功治療1例表皮松解性角化過(guò)度型魚(yú)鱗病，共治療5個(gè)月，除雙手掌外，基本有正常皮膚外觀，徹底改善其生活治療，隨訪1年，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

2.2毛囊角化病

毛囊角化病是一種少見(jiàn)的以表皮細(xì)胞角化不良為基本病理變化的慢性角化性皮膚病。本病為一種常染色體不規(guī)則顯性遺傳性皮膚病。皮損好發(fā)于皮脂溢出部位，最早皮損的常見(jiàn)部位是耳后。為細(xì)小、堅(jiān)實(shí)、正常膚色的小丘疹，不久后即有油膩性、灰棕色、黑色的痂殼覆蓋，多汗部位可有滲出及異味[10。

既往多用維生素A來(lái)治療本病，雖然有效，但有效劑量接近中毒劑量，故目前逐漸被更加安全有效的阿維A所取代。張磊等[15]用阿維A成功治療1例29歲的女性毛囊角化病患者，隨訪1年未見(jiàn)復(fù)發(fā)。趙慶利等[16]用阿維A分別治療17歲、34歲兩例女性患者，均獲得滿意療效，隨訪未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

2.3其他角化性皮膚病

對(duì)于掌跖角化病、殘毀性皮膚角化病綜合征、角膜炎-魚(yú)鱗病-耳聾綜合征、遺傳性點(diǎn)狀掌跖角化病、表皮松解角化過(guò)度癥、Papillon-Lefevre綜合征，用阿維A治療均取得了很好的療效[17-19]。

3　病毒感染性皮膚病

大量報(bào)道證實(shí)阿維A對(duì)頑固性疣病有治療作用，特別是一些特殊部位，如：頭皮、甲周等[20-21]。

3.1扁平疣

扁平疣為人類乳頭瘤病毒感染所致。主要侵犯青少年，為米粒至綠豆大小的扁平丘疹，表面光滑，質(zhì)硬，淺褐色或正常膚色，圓形、橢圓形或多角形，可出現(xiàn)同形反應(yīng)，一般無(wú)自覺(jué)正常。病程慢，可持續(xù)多年不愈，影響患者外觀及身心健康。劉磊[22]用阿維A聯(lián)合他扎羅丁治療45例頑固性扁平疣4周，有效率達(dá)到91.11%。賈月琴[23]用阿維A聯(lián)合轉(zhuǎn)移因子治療80例扁平疣8周，總有效率達(dá)到93.75%。

3.2尖銳濕疣

尖銳濕疣是人類乳頭瘤病毒引起的增生性疾病。好發(fā)于青年人，主要通過(guò)性接觸傳播，也可通過(guò)間接物體傳染?；颊叩男园?/3會(huì)出現(xiàn)本病，潛伏期平均為2～3個(gè)月。本病與生殖器癌有一定關(guān)系，故日愈受到人們重視。本病的傳統(tǒng)治療方法主要是用激光、電離子等物理手段去除疣體后，再擦抗病毒的藥物，或者用光動(dòng)力治療。文昌暉等[24]用二氧化碳激光聯(lián)合阿維A治療40例尿道口尖銳濕疣，其治愈率及復(fù)發(fā)率與對(duì)照組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尤立平等[25]用阿維A聯(lián)合X線放療治療陰莖巨大尖銳濕疣，治療3個(gè)月，疣體基本消退。

4　皮膚腫瘤

阿維A通過(guò)使異常表皮正?；瘉?lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。它也能抑制腫瘤細(xì)胞的血管發(fā)生，調(diào)整細(xì)胞的凋亡。維甲酸能夠影響生長(zhǎng)因子，間接下調(diào)原癌基因，提高細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺的水平。這些改變減少細(xì)胞的增殖并抑制惡性腫瘤的發(fā)生[4]。

4.1鱗癌

皮膚鱗癌是起源于表皮或附屬器角質(zhì)形成細(xì)胞的一種惡性腫瘤。鱗癌與下列因素密切相關(guān)：紫外線照射、長(zhǎng)期接觸某些化學(xué)物質(zhì)、癌前期皮膚病、某些慢性皮膚病、瘢痕、外傷、器官移植患者等。鱗癌易發(fā)生轉(zhuǎn)移，尤其是沿淋巴管轉(zhuǎn)移，故局部淋巴結(jié)常腫大。既往皮膚鱗癌常常采用手術(shù)切除，配合放療、化療。近年來(lái)，阿維A在抗鱗癌方面的作用逐漸受到重視。蔡綏勍等[26]曾報(bào)道阿維A對(duì)人表皮鱗狀細(xì)胞癌A431細(xì)胞株生長(zhǎng)及凋亡的影響，研究發(fā)現(xiàn)阿維A能抑制鱗狀細(xì)胞A431細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，抑制作用具有濃度依賴性，且對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性高于正常細(xì)胞。

4.2黑素瘤

惡性黑素瘤是一種高度惡性的腫瘤，多發(fā)生于皮膚，占皮膚惡性腫瘤的第三位。根據(jù)惡黑的發(fā)病方式、起源、病程與預(yù)后的不同，將惡黑分為原位惡黑和侵襲性惡黑。惡黑的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散極為常見(jiàn)，常先發(fā)生淋巴管轉(zhuǎn)移，以后發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，血循環(huán)擴(kuò)散發(fā)生較晚。目前治療方法仍不理想，及早手術(shù)切除仍是爭(zhēng)取治愈的最好方法。冉立偉等[27]研究了全反式維甲酸、阿維A、他扎羅丁對(duì)人黑素瘤細(xì)胞A375凋亡和Bax/Bcl-2蛋白表達(dá)的影響及意義。結(jié)果表明三代維甲酸均能不同程度地誘導(dǎo)人黑素細(xì)胞A375凋亡，使Bax表達(dá)上升，Bcl-2表達(dá)下調(diào)，其中以阿維A的作用最為顯著。丁政云等[28]研究阿維A抑制鼠黑素瘤B16細(xì)胞的增殖作用，結(jié)果表明阿維A能不同程度降低B16細(xì)胞存活率，且隨濃度的增加、時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞存活率逐漸降低。同時(shí)，丁政云等[29]把阿維A與沙利度胺進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用阿維A和沙利度胺時(shí)，B16細(xì)胞對(duì)阿維A的敏感性更強(qiáng)。

4.3T細(xì)胞淋巴瘤

一項(xiàng)32例阿維A治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤回顧性研究中，有效率達(dá)到59%，平均反應(yīng)時(shí)間為28個(gè)月。5例患者接受間斷性治療，副作用輕微。阿維A對(duì)早期皮膚T細(xì)胞淋巴瘤有潛在的有效性，而且耐受性好。因此，對(duì)于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，不管是單一或者聯(lián)合治療，阿維A都是被認(rèn)可的方案[30]。

5　其他皮膚病

除以上皮膚病外，阿維A還可應(yīng)用于聚合性痤瘡、疣狀痣、汗孔角化癥、毛發(fā)苔蘚、皮膚垢著病、先天性大皰性表皮松解、蕈樣肉芽腫、砷角化病、掌跖膿皰病、硬皮病、結(jié)節(jié)性癢疹、跖疣、疣狀表皮發(fā)育不良、紅斑角化病、日光性角化病、掌跖角化病、連續(xù)性肢端皮炎等疾病。

6　不良反應(yīng)及對(duì)策

阿維A的不良反應(yīng)除了大家熟知的“致畸”作用外，從高到低依次有[31]皮膚干燥、瘙癢、脫屑，唇炎口干，眼干結(jié)膜炎，血脂異常，肝功能異常，脫發(fā)，甲溝炎，肌肉痛、關(guān)節(jié)痛，頭痛，中耳炎。另外，還有一些少見(jiàn)的不良反應(yīng)，如：白細(xì)胞、血小板增多[32]，月經(jīng)紊亂[33]，維A酸綜合征[34]等。阿維A的不良反應(yīng)雖然比較多，但只要嚴(yán)格篩選適應(yīng)人群，積極預(yù)防及對(duì)癥處理，隨著劑量降低，其副作用相應(yīng)減小，通常是可逆、可控的。另外，筆者研究發(fā)現(xiàn)[35]，不同的服藥方法也會(huì)影響其不良反應(yīng)的發(fā)生，午餐頓服不僅能夠提高療效，而且可以降低藥物的副作用，值得臨床推廣。

7　展望

阿維A自從上市以來(lái)的10多年時(shí)間里，它在皮膚科領(lǐng)域的應(yīng)用范圍不斷拓展，顯示出了強(qiáng)大的生命力。但其應(yīng)用的病種還有待進(jìn)一步擴(kuò)充，其相應(yīng)的藥理機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。另外，張大維等[36]從時(shí)間生物學(xué)角度研究了阿維A治療尋常型銀屑病，發(fā)現(xiàn)隨中餐頓服不但療效好，且副作用更小。然而阿維A起效后應(yīng)該維持多長(zhǎng)時(shí)間減量，怎么減，什么時(shí)間停藥等時(shí)間生物學(xué)問(wèn)題卻有待進(jìn)一步研究。其次就是阿維A的副作用問(wèn)題，現(xiàn)在很多人談“畸”色變，如何保證療效的情況下盡量減少其副作用，特別是致畸問(wèn)題，是目前研究的熱點(diǎn)，要解決這一問(wèn)題，首先要加快代謝，減少體內(nèi)蓄積。只要解決了這些問(wèn)題，筆者相信阿維A將會(huì)更好地服務(wù)于皮膚科臨床，為廣大患者解除病痛。

［1］Lassus A，Geiger JM.Acitretin and etretinate in the treatment of palmoplantar pustulosis：A double blind comparative trial［J］.Br J Dermatol，1988，119：755-759.

［2］郭靜，王龍成，賈惠臨.阿維A治療銀屑病的臨床療效觀察［J］.臨床皮膚科雜志，2005，34（11）：776.

［3］王愛(ài)民，黎雯，楊斌，等.阿維A治療重癥銀屑病臨床療效觀察［J］.臨床皮膚科雜志，2007，36（3）：179.

［4］Rashmi S，Shikla C，Vijay KG.Acitretin in dermatology［J］. Review Article，2013，79（6）：759-771.

［5］吳江，曾任山.阿維A治療毛發(fā)紅糠疹臨床療效觀察［J］.醫(yī)學(xué)文選，2005，24（4）：525-526.

［6］Laurberg G，Geiger JM，Hjorth N，et al.Treatment of lichen planus with acitretin.A double-blind，placebo-controlled study in 65 patients［J］.J Am Acad Dermatol，1991，24：434-437.

［7］Jaime TJ，Guaraldi Bde M，Melo DF，et al.Disseminated hypertrophic lichen planus：Relevant response to acitretin［J］. An Bras Deramatol，2011，86：96-99.

［8］安國(guó)芝，周向昭，孟昭影.阿維A治療10例扁平苔蘚［J］.中華皮膚科雜志，2006，39（11）：669.

［9］張華，李秉煦，王增壽.阿維A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療甲扁平苔蘚的療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26（7）：855-856.

［10］趙辨.臨床皮膚病學(xué)［M］.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2006：724-725，1062-1063.

［11］Lacour M，Mehta-Nikhar B，Atherton DJ，et al.An appraisal of acitretin therapy in children with inherited disorders of keratinization［J］.Br J Dermatol，1996，134：1023-1029.

［12］Happle R，van de Kerkhof PC，Traupe H.Retinoids in disordersofkeratinization：Theiruseinadults［J］. Dermatologica，1987，175 Suppl 1：S107-124.

［13］KatugampolaRP，F(xiàn)inlayAY.Oralretinoidtherapy for disorders of keratini zation：Single-centre retrospective 25 years'experience on 23 patients［J］.Br J Dermatol，2006，154：267-276.，

［14］張錫寶，何玉清，羅權(quán)，等.阿維A治療1例表皮松解性角化過(guò)度型魚(yú)鱗?。跩］.中華皮膚科雜志，2005，38（11）：688.

［15］張磊，李小靜，孫建方.阿維A緩解毛囊角化病1例［J］.臨床皮膚科雜志，2010，39（9）：597-598.

［16］趙慶利，江麗，馮燕君.阿維A治療2例毛囊角化病報(bào)告［J］.中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2004，18（4）：254.

［17］Bondeson ML，Nystrom AM，Gunnarsson U，et al.Connexin 26（GJB2）mutations in two Swedish patients with atypical Vohwinkel（mutilating keratoderma plus deafness）and KID syndrome both extensively treated with acitretin［J］.Acta Derm Venereol（Stockh），2006，86：503-508.

［18］ErkekE，ErdoganS，TuncezF，etal.TypeIhereditary punctate keratoderma associated with widespread lentigo simplex and successfully treated with low-dose oral acitretin［J］.Arch Dermatol，2006，142：1076-1077.

［19］LundgrenT，CrossnerCG，TwetmanS，etal.Systemic retinoid medication and periodontal health in patients with Papillon-Lefevre syndrome［J］.J Clin Periodontol，1996，23：176-179.

［20］Choi YL，Lee KJ，Kim WS，et al.Treatment of extensive and recalcitrant viral warts with acitretin［J］.Int J Dermatol，2006，45：480-482.

［21］El-khavat RH，Haque JS.Use of acitretin in the treatment of resistant viral warts［J］.J Dermatolog Treat，2011，22：194-196.

［22］劉磊.阿維A聯(lián)合0.05%他扎羅丁凝膠治療頑固性扁平疣療效觀察［J］.中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2007，27（9）：1-2.

［23］賈月琴.阿維A聯(lián)合轉(zhuǎn)移因子口服治療80例扁平疣的療效觀察［J］.中華中西醫(yī)學(xué)雜志，2008，6（11）：78.

［24］文昌暉，李澤春.CO2激光聯(lián)合阿維A治療尿道口尖銳濕疣臨床觀察［J］.廣州醫(yī)藥，2008，39（2）：39.

［25］尤立平，楊頂權(quán)，王繼英.阿維A聯(lián)合X線放療治療巨大尖銳濕疣1例［J］.臨床皮膚科雜志，2008，36（6）：398.

［26］蔡綏勍，鄭敏，陳麗榮，等.阿維A對(duì)人表皮鱗狀細(xì)胞癌A431細(xì)胞株生長(zhǎng)及凋亡的影響［J］.中華皮膚科雜志，2005，38（4）：225-228.

［27］冉立偉，譚升順，王萬(wàn)卷.全反式為A酸、阿維A和他扎羅丁對(duì)人黑素瘤細(xì)胞A375和Bax/Bcl-2蛋白表達(dá)的影響及意義［J］.第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，25（8）：972-974.

［28］丁政云，楊陽(yáng)、汪更生，等.阿維A抑制鼠黑素瘤B16細(xì)胞的增殖作用［J］.臨床皮膚科雜志，2009，38（2）：8385.

［29］丁政云，李艷菊，張曉君，等.阿維A和沙利度胺對(duì)鼠黑素瘤細(xì)胞株B16增殖和VEGF表達(dá)的影響［J］.實(shí)用腫瘤雜志，2007，22（6）：495-498.

［30］Cheeley J，Sahn RE，Delong LK，et al.Acitretin for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma［J］.J Am Acad Dermatol，2013，68：247-254.

［31］許波，桑巍，鞠宏.阿維A引起不良反應(yīng)的護(hù)理［J］.護(hù)理研究，2009，23（9）：2329.

［32］袁小英，鄭偉.阿維A引起白細(xì)胞和血小板增多［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2008，10（6）：442.

［33］段強(qiáng)，李葆春，仵寧，等.口服阿維A引起月經(jīng)紊亂［J］.臨床皮膚科雜志，2007，36（5）：285.

［34］武建勇，史飛，趙廣，等.阿維A治療銀屑病致維A酸綜合征1例［J］.臨床皮膚科雜志，2011，40（12）：748.

［35］張大維，路永紅，劉艷，等.阿維A不同給藥時(shí)間治療尋常型銀屑病療效的影響［J］.中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2013，27（5）：465-468.

編輯/李陽(yáng)利

Advance in the dermatosis treated with acitretin

2014-12-05［修回日期］2015-02-06