喻 研 田德安

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 (湖北 武漢，430030)

肝小靜脈閉塞病(hepaticveno-occlusive disease，HVOD)，是某些原因?qū)е路茄ㄐ愿涡§o脈閉塞，以急性肝腫大、黃疸、腹水為主要表現(xiàn)，病死率高。由于該病在臨床上較少見，本文報(bào)道我院2004年至2009年收治的6例中藥土三七導(dǎo)致HVOD 的病例并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在探討HVOD 的臨床特點(diǎn)，為疾病預(yù)防和早期診治提供依據(jù)，以期改善患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 6例患者中男3例，女3例，年齡41歲～68歲歲，平均52.7歲。診斷依據(jù)Baltimore 標(biāo)準(zhǔn):總膽紅素≥34μmol/L，伴有3周內(nèi)出現(xiàn)以下任何兩項(xiàng)以上表現(xiàn)者:①肝腫大伴右上腹痛;②腹水;③發(fā)病后體重較基礎(chǔ)體重增加5%以上［1］。根據(jù)臨床癥狀和體征的嚴(yán)重程度和預(yù)后，將HVOD 分為輕型、中型和重型［1～4］。輕型:無明顯的肝臟不良反應(yīng)，癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)均有可逆性，不需藥物治療液體潴留和肝區(qū)疼痛。中型:有肝病引起的不良反應(yīng)，不伴多器官功能衰竭，需要給予利尿、鎮(zhèn)痛等對(duì)癥治療，經(jīng)治療肝損害的征象可以完全緩解。重型:HVOD 的癥狀和體征經(jīng)過100 天的治療仍無好轉(zhuǎn)，常為不可恢復(fù)的肝功能損害，可伴有多器官功能衰竭。本組患者均診斷為HVOD(中型)。所有患者均排除急/慢性肝炎、肝硬化、肝癌、阻塞性黃疸、酒精性肝病、自身免疫性肝病、血吸蟲性肝病、心源性肝淤血、布-加綜合征、全身性疾病所致的肝損害(如結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)核性腹膜炎等)。所有患者既往均無放、化療史。

1.2 研究方法 回顧性分析6例HVOD 的病因、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和病理檢查的特點(diǎn)及其治療和轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 病因 患者因關(guān)節(jié)疼痛連續(xù)服用土三七泡黃酒25～60d，土三七攝入量約(15～30)g/d。

2.2 臨床表現(xiàn) 6例患者在連續(xù)服用土三七20～56d 后發(fā)病，最初表現(xiàn)為上腹隱痛、腹脹、約2周后出現(xiàn)腹水、黃疸，部分患者伴隨發(fā)熱、乏力、納差、惡心、嘔吐、腹瀉。體重增加4～5kg。體檢:均存在不同程度的黃疸和腹部移動(dòng)性濁音陽性，未見肝掌、蜘蛛痣。兩例可見腹壁靜脈曲張，6例均存在肝臟腫大、質(zhì)韌、觸痛明顯，3例出現(xiàn)脾臟腫大，質(zhì)韌。兩例雙下肢輕度水腫。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)145～1033U/L，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)96～1064U/L，總膽紅素34.2～60.6 μmol/L，結(jié)合膽紅素11.8～27.4μmol/L，血清白蛋白31.2～32.2g/L。血沉正常。各型病毒性肝炎標(biāo)志物、結(jié)核抗體、腫瘤標(biāo)志物、自身免疫性肝炎全套、寄生蟲全套、PPD(結(jié)核菌素試驗(yàn))實(shí)驗(yàn)均為陰性。腹水檢查為漏出液或滲出液，未見腫瘤細(xì)胞，乳酸脫氫酶、腺苷脫氨酶正常，血清-腹水白蛋白梯度13～18g/L，未見腫瘤細(xì)胞及抗酸桿菌。

2.4 影像學(xué)檢查 腹部彩超提示:肝腫大，肝臟彌漫性病變，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，脾腫大，腹腔積液，肝靜脈、下腔靜脈未見狹窄。6例行上腹部增強(qiáng)CT 示:肝脾腫大，肝臟密度減低，多發(fā)、不均勻的花斑狀低密度灶，腹水。增強(qiáng)掃描肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化延遲，分布不均，門靜脈期和延遲期的肝實(shí)質(zhì)可見地圖狀強(qiáng)化和低灌注區(qū)相互交錯(cuò)，肝靜脈顯示不清，下腔靜脈肝段明顯變扁，下腔靜脈遠(yuǎn)端不擴(kuò)張亦無側(cè)支循環(huán)。1例行DSA(數(shù)字顯影血管造影)檢查提示:下腔靜脈肝段及肝靜脈通暢，未見明顯狹窄。

2.5 病理檢查 5例患者行肝穿刺活檢術(shù)。鏡下見部分肝竇擴(kuò)張、瘀血和出血，肝細(xì)胞水樣變性，灶性壞死或萎縮消失;中央靜脈擴(kuò)張，管壁水腫，管腔閉塞;匯管區(qū)纖維組織增生，伴少許慢性炎癥細(xì)胞浸潤，符合肝小靜脈閉塞病的診斷。

2.6 治療及預(yù)后 患者的住院日為12～28d，平均18.2 d。所有患者自入院時(shí)起立即停止服用土三七，并控制入量、量出為入，給予護(hù)肝、降黃、利尿治療，患者尿量逐漸增多，腹脹等癥狀好轉(zhuǎn)。6例患者在出院后5～8個(gè)月進(jìn)行電話隨訪，均已痊愈，復(fù)查無腹腔積液。

3 討論

HVOD 指某些致病因素?fù)p傷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致肝小葉中央靜脈和小葉下靜脈內(nèi)膜增厚，從而引起血管腔狹窄、閉塞，產(chǎn)生竇后性門靜脈高壓癥，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死和肝纖維化［3］。HVOD 有明確的病因，包括:吡咯烷生物堿(pyrrolizidine alkaloids，PAs)的攝入、造血干細(xì)胞移植前的骨髓根除術(shù)、腫瘤化療和放療等［1，2］。口服含有PAs 的中草藥是我國HVOD 的主要病因，其中土三七所致者占多數(shù)［1］。PAs 在肝臟脫氫形成一個(gè)或多個(gè)高反應(yīng)(親電子)中心的吡咯樣衍生物，這種代謝產(chǎn)物迅速與親核組織結(jié)構(gòu)起反應(yīng)，形成“結(jié)合吡咯”，后者具化學(xué)活性并起烷化劑作用，可損傷血管內(nèi)皮及周圍肝細(xì)胞［1］。PAs 的致病劑量為0.033～3.3mg/kg，連續(xù)服用20d～2個(gè)月不等即可致病，總劑量在6～167mg/kg 即可致死［5］。本研究中表明每日攝入土三七約15～30 g/d，連續(xù)25～60d 可致病。其差異與植物的種類、攝入量和人體敏感性有關(guān)［5］。由于HVOD 有明確的病因，所以避免這些有害因素對(duì)預(yù)防該病的發(fā)生具有重要意義。

HVOD 主要表現(xiàn)為三聯(lián)征，即肝臟痛性腫大、黃疸和液體潴留［1，6］。本組資料的中型HVOD 病例均存在上述三聯(lián)征，且短期出現(xiàn)的腹水、腹壁靜脈曲張和脾大，肝掌和蜘蛛痣的缺乏提示存在急性門脈高壓癥，其肝功能損害以ALT 和AST 顯著升高為主，相比之下，黃疸相對(duì)較輕，與肝酶水平不平行。血清白蛋白水平降低程度不顯著是急性肝損傷的特點(diǎn)。腹水一般為漏出性，血清-腹水白蛋白梯度＞11g/L，當(dāng)繼發(fā)感染時(shí)可形成混合性腹水［7］。本研究中血清-腹水白蛋白梯度為13～18g/L，符合門脈高壓性腹水的特點(diǎn)［8］。影像學(xué)檢查有利于發(fā)現(xiàn)肝腫大、腹水、門靜脈增寬、門靜脈周圍水腫、門靜脈及其分支血流速度減慢或逆向血流、肝動(dòng)脈阻力指數(shù)增加等HVOD 的征象，同時(shí)幫助排除其他原因所致的肝腫大和黃疸以協(xié)助鑒別診斷［2］。增強(qiáng)CT 見特征性的肝臟多發(fā)、不均勻的花斑狀低密度灶，門靜脈期和延遲期呈地圖狀強(qiáng)化和低灌注區(qū)相互交錯(cuò)，肝靜脈顯示不清，下腔靜脈肝段變扁，具有診斷價(jià)值［9，10］。肝組織病理檢查是診斷HVOD 的最為準(zhǔn)確的手段。其特點(diǎn)是中央靜脈和小葉下靜脈內(nèi)膜下區(qū)域增厚，血管管腔狹窄甚至閉塞，不伴血栓形成，中央靜脈周圍肝竇明顯擴(kuò)張、淤血伴有不同程度肝小葉第三帶肝細(xì)胞壞死，不伴或伴有少量炎性細(xì)胞浸潤。但是，肝活檢標(biāo)本較局限，難以代表整個(gè)肝臟病變情況使其假陰性率較高。有時(shí)明確的誘因結(jié)合典型的臨床特點(diǎn)就可以確立診斷。

HVOD 的治療應(yīng)首先去除病因，輕、中型HVOD 的患者僅需對(duì)癥支持治療［11］。有資料表明，約70%的HVOD 可自發(fā)緩解［2］。輕、中型HVOD 患者約在3～5個(gè)月內(nèi)痊愈［7］。本組資料中的中型病例在停止服用土三七的同時(shí)給予護(hù)肝、降黃、利尿治療，病情逐漸好轉(zhuǎn)。6例患者的住院日為12～28d，在相同的治療方案下，停用土三七較早者病情緩解得更快，說明盡早去除病因?qū)VOD 的預(yù)后有重要意義。重型HVOD 可并發(fā)多器官功能衰竭，死亡率高達(dá)98%，除對(duì)癥處理外還需使用去纖苷治療，其具有抗血栓、抗炎、抗缺血、纖溶的作用，可改善肝竇、中央靜脈和小葉下靜脈的閉塞狀態(tài)，是目前療效最為肯定的藥物［1，3］。

綜上所述，有長期大量服用土三七的病史，臨床表現(xiàn)具有肝臟痛性腫大、黃疸、液體潴留和急性門脈高壓癥的特點(diǎn)時(shí)應(yīng)想到HVOD 的可能。進(jìn)一步行肝臟增強(qiáng)CT 和病理學(xué)檢查有助于確診。中型HVOD 僅需對(duì)癥治療，盡早去除病因是關(guān)鍵，一般預(yù)后較好。

［1］Chen Z，Huo JR.Hepatic veno-occlusive disease associated with toxicity of pyrrolizidine alkaloids in herbal preparations［J］.Neth J Med，2010，68(6):252 -260.

［2］McDonald GB.Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplantation，40 years on ［J］.Hepatology，2010，51(4):1450 -1460.

［3］DeLeve LD，Shulman HM，McDonald GB.Toxic injury to hepatic sinusoids:sinusoidal obstruction syndrome (veno-occlusive disease)［J］.Semin Liver Dis，2002，22(1):27 -42.

［4］Jason A Coppell，Paul G Richardson，Robert Soiffer，et al.Hepatic Veno-Occlusive Disease following Stem Cell Transplantation:Incidence，Clinical Course，and Outcome［J］.Biol Blood Marrow Transplant，2010，16:157 -168.

［5］Pyrrolizidine alkaloids，environmental health criteria no 80，Geneva，Switzerland:World Health Organization.World Health Organization 1988.

［6］Maria Giuseppina Cefalo，Palma Maurizi，Annalisa Arlotta，et al.Hepatic Veno-Occlusive Disease A Chemotherapy-Related Toxicity in Children with Malignancies［J］.Pediatr Drugs，2010，12 (5):277-264.

［7］陳洪潭，許國強(qiáng)，厲有名，等.肝竇阻塞綜合征八例臨床分析［J］.中華內(nèi)科雜志，2006，45(9):734 -737.

［8］許東，龔嵩，宋宇虎，等.腹水膽固醇測定在門脈高壓性腹水和非門脈高壓性腹水鑒別診斷中的價(jià)值［J］.華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2014，34(1):86 -89.

［9］Yao Jia-Yin，Zhi Min，Cao Wu-Teng，et al.Successful Treatment with Danhong Injection for Hepatic Veno-occlusive Disease［J］.Hepato-Gastroenterology，2011，58:992 -995.

［10］Li C，Liang XS，Li CZ.Sinusoidal obstruction syndrome associated with the ingestion of gynura root［J］.Clinical Toxicology，2010，48(9):962 -964.

［11］Seth Eisenberg，RN，OCN.Hepatic Sinusoidal Obstruction Syndrome in Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplant［J］.Oncology Nursing Forum，2008，35(3):385 -397.