李 源 綜述，王小春 審校

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津 300192)

自1992年Nagasawa和Little發(fā)現(xiàn)當(dāng)只有1%的細(xì)胞接受α粒子照射時(shí)，30%的細(xì)胞發(fā)生姐妹染色單體互換后，輻射誘導(dǎo)的旁效應(yīng)現(xiàn)象在多種細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)，包括成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及各種腫瘤細(xì)胞。電離輻射誘導(dǎo)的旁效應(yīng)隨著應(yīng)激信號(hào)的傳遞而不斷發(fā)展。一方面，通過(guò)照射細(xì)胞和旁效應(yīng)細(xì)胞之間的直接接觸，由間隙連接細(xì)胞間通訊(GJIC)傳遞。另一方面，可溶性的損傷信號(hào)或應(yīng)激信號(hào)(如活性氧、NO、細(xì)胞因子，胞外DNA等)通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散與旁效應(yīng)細(xì)胞或質(zhì)膜上受體相互作用。本文就輻射旁效應(yīng)中幾個(gè)重要的信號(hào)分子做一簡(jiǎn)要綜述。

1 細(xì)胞間隙通訊與輻射旁效應(yīng)

GJIC在暴露于低劑量α粒子照射的單層融合培養(yǎng)細(xì)胞的旁效應(yīng)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［1］。間隙連接由跨越相鄰細(xì)胞兩層質(zhì)膜的完整細(xì)胞間通道組成。每個(gè)連接子是多個(gè)連接蛋白亞基組成的多聚體［2］。Connexin43是間隙連接中重要的蛋白，嵌合在磷脂雙分子層內(nèi)，決定了間隙連接的滲透性和對(duì)通過(guò)物質(zhì)的選擇性［3］。通常這些孔道允許通過(guò)的最大分子量為1 000～1 500Da，允許離子、小分子代謝物和第二信使在細(xì)胞間直接交流［4］。如重要的第二信使鈣離子，能夠產(chǎn)生旁效應(yīng)信號(hào)，并且在旁效應(yīng)共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮作用。鈣離子信號(hào)釋放進(jìn)入旁效應(yīng)細(xì)胞的方式就是通過(guò)GJIC［5］。

Hei等人發(fā)現(xiàn)，connexin43基因啟動(dòng)子區(qū)存在AP-1(激活蛋白)和NF-κB轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)。直接受照細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，如:腫瘤壞死因子(TNF-a)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β1(TGF-β1)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)激活旁效應(yīng)細(xì)胞中的NF-κB，誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2(COX-2)和一氧化氮合酶(iNOS)基因表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)connexin43的表達(dá)［6-7］。此外，種種研究結(jié)果顯示，受低劑量α粒子照射細(xì)胞的GJIC與氧化代謝相關(guān)。Mancuso等人的研究發(fā)現(xiàn)，致癌輻射損傷通過(guò)GJIC傳遞至未受照的小腦組織，這一過(guò)程涉及ATP的釋放和connexin43表達(dá)量的上調(diào)［8-9］。Autsavapromporn等人最近的研究也證實(shí)，氧化應(yīng)激與GJIC存在協(xié)同作用，并且提出二者在調(diào)節(jié)受α粒子或γ射線照射的人體成纖維細(xì)胞輻射損傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用［10］。另外，當(dāng)使用間隙連接抑制劑處理細(xì)胞或在connexin43基因缺陷的細(xì)胞中，電離輻射誘導(dǎo)的旁效應(yīng)被削弱［11］。以上實(shí)驗(yàn)表明，輻射旁效應(yīng)的產(chǎn)生依賴于GJIC，又不僅僅由間隙連接通道介導(dǎo)，還可以通過(guò)其他機(jī)制(如旁分泌)誘導(dǎo)產(chǎn)生［12］。

2 可溶性因子與輻射旁效應(yīng)

另一種旁效應(yīng)信號(hào)傳遞途徑即受照細(xì)胞釋放可溶性因子進(jìn)而轉(zhuǎn)移至旁效應(yīng)細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，這些可溶性因子大小介于1 000～10 000kDa之間，包括脂質(zhì)過(guò)氧化物、次黃嘌呤及細(xì)胞活素類，如白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-8、TGF- β1、TNF- α、活性氧(ROS)及活性氮(RNS)等［13］。

2．1 ROS 和RNS

ROS和RNS是多種細(xì)胞自然程序(如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng))中的關(guān)鍵分子。由于氧化代謝失調(diào)和慢性炎癥反應(yīng)，受照細(xì)胞及旁效應(yīng)細(xì)胞中活性自由基的水平升高，從而影響致癌過(guò)程。Gollapalle等人的研究發(fā)現(xiàn)，受照數(shù)周后，非靶組織中產(chǎn)生高水平的氧化應(yīng)激，并誘導(dǎo)聚集的DNA損傷［14］。而使用抗氧化劑處理細(xì)胞后，旁效應(yīng)細(xì)胞中的DNA損傷減少。線粒體是自由基的主要產(chǎn)生者，研究發(fā)現(xiàn)，在線粒體缺陷型細(xì)胞或線粒體DNA突變型細(xì)胞中，輻射旁效應(yīng)被削弱，表明線粒體在輻射旁效應(yīng)中至關(guān)重要［15］。因此，線粒體功能缺陷，可能導(dǎo)致一系列疾病(如癌癥)的發(fā)生。

大量的證據(jù)表明，ROS通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與細(xì)胞外及細(xì)胞內(nèi)旁效應(yīng)的誘導(dǎo)［16］。ROS可以直接由受照細(xì)胞的輻射分解產(chǎn)物產(chǎn)生，或者間接經(jīng)由炎癥過(guò)程產(chǎn)生，通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)運(yùn)輸或間隙連接轉(zhuǎn)移至臨近旁效應(yīng)細(xì)胞［1］。大多數(shù)ROS的半衰期很短，僅能誘導(dǎo)距離DNA鏈幾納米內(nèi)的損傷;而過(guò)氧化氫具有相對(duì)更長(zhǎng)的半衰期，能自由地穿過(guò)細(xì)胞膜，長(zhǎng)距離遷移，導(dǎo)致遠(yuǎn)位DNA損傷［17］。高濃度的ROS通過(guò)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡甚至壞死。另外，羥基自由基和部分單線態(tài)氧分子能與DNA、蛋白質(zhì)和脂類發(fā)生反應(yīng)，使其功能發(fā)生改變［18］。另有證據(jù)顯示，質(zhì)膜結(jié)合的NADPH氧化酶誘導(dǎo)胞內(nèi)ROS含量的增加［13］。另一方面，在旁效應(yīng)細(xì)胞，COX-2通過(guò)對(duì)應(yīng)的細(xì)胞因子受體的活化，調(diào)節(jié)前列腺素E2的合成，并伴隨產(chǎn)生大量活性氧，釋放至細(xì)胞外環(huán)境，與臨近細(xì)胞相互作用，增強(qiáng)輻射旁效應(yīng)［6-7］。

RNS，尤其是NO，作為一個(gè)重要的信號(hào)分子，參與多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Shao等人的研究表明，當(dāng)只有1%的細(xì)胞直接接受氦離子照射后，40%的細(xì)胞中NO水平升高［19］。進(jìn)一步的研究顯示，加入特定的NO清除劑時(shí)，旁效應(yīng)被抑制。而使用鈣離子阻滯劑后，旁效應(yīng)消失，表明鈣離子能夠調(diào)節(jié)NO誘導(dǎo)的旁效應(yīng)［20］。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抑制NO合成酶導(dǎo)致鈣離子通道被抑制，表明NO參與誘導(dǎo)輻射旁效應(yīng)。Dickey等人的研究也發(fā)現(xiàn)，使用NO清除劑和NO合成酶抑制劑處理細(xì)胞都會(huì)導(dǎo)致旁效應(yīng)細(xì)胞中DNA雙鏈斷裂水平降低［21］。Shao等人的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，射線誘導(dǎo)的NO的合成可以調(diào)節(jié)受照的人唾液下腺(human salivary gland，HSG)細(xì)胞對(duì)未受照淋巴瘤細(xì)胞的效應(yīng)，這種調(diào)節(jié)過(guò)程依賴于HSG細(xì)胞接受的照射劑量和傳線能密度［22］。另有研究表明，NO參與淋巴瘤細(xì)胞、惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞培養(yǎng)基介導(dǎo)的輻射旁效應(yīng)，并且可能誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞早期DNA損傷［4］。對(duì)未受照野生型(wt)p53的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的研究表明，無(wú)論其與受照的突變型p53細(xì)胞共培養(yǎng)或暴露于條件培養(yǎng)基，作為氧化應(yīng)激的應(yīng)答，NO均可誘導(dǎo)野生型細(xì)胞中p53和熱體克蛋白72(hsp72)的表達(dá)。這一結(jié)果表明，NO可以誘導(dǎo)并調(diào)節(jié)旁效應(yīng)，并且NO由受照細(xì)胞轉(zhuǎn)移至旁效應(yīng)細(xì)胞過(guò)程中不需要直接的細(xì)胞間接觸(如間隙連接等)［23-24］。

2．2 絲裂原活化蛋白激酶

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是一組能被不同的細(xì)胞外刺激激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，參與細(xì)胞因子、趨化因子和有絲分裂原等分子經(jīng)由受體的信號(hào)傳遞。細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)是將信號(hào)從表面受體傳遞至細(xì)胞核的關(guān)鍵。磷酸化激活的ERK1/2由胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，進(jìn)而介導(dǎo) NF-κB，Ap-1 等轉(zhuǎn)錄因子的活化［25］。研究發(fā)現(xiàn)，受照細(xì)胞中加入PD98059(一種特異性的MAPK激酶的抑制劑)后，旁效應(yīng)的誘導(dǎo)被削弱，表明MAPK信號(hào)通路參與RIBE的誘導(dǎo)。以上結(jié)果表明，TGF-β、IGF、IL-1、IL-8 等配體結(jié)合到與其相互作用的受體，通過(guò)激活MEK(MARK/ERK激酶)1/2、MKK(MARK激酶)3/6或p38信號(hào)通路，進(jìn)而誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)［26］。研究表明，TNF-α也能夠通過(guò)AP-1轉(zhuǎn)錄因子激活MAPK通路，進(jìn)一步上調(diào)COX-2及iNOS的表達(dá)，刺激NO的生成［27］。

2．3 細(xì)胞因子

由于電離輻射誘導(dǎo)的旁效應(yīng)的一些特征與炎癥過(guò)程類似，因此細(xì)胞因子可以間接地進(jìn)一步增強(qiáng)氧化應(yīng)激在電離輻射誘導(dǎo)的旁效應(yīng)中的作用。

具體而言，細(xì)胞因子(如 TNF-a、IL-1β、IL-33等)由受照細(xì)胞釋放，通過(guò)膜受體結(jié)合到旁效應(yīng)細(xì)胞，直接激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。NF-κB負(fù)責(zé)iNOS和COX-2基因的表達(dá)，其中COX-2參與ROS的產(chǎn)生，而iNOS控制NO的合成［6-7］。

另外，IL-6與其旁效應(yīng)細(xì)胞表面上的受體結(jié)合，可以激活JAK2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子-3(signal transducers and activators of transcription，STAT-3)通路。反過(guò)來(lái)，STAT-3的激活導(dǎo)致活化的NF-κB在細(xì)胞核中長(zhǎng)時(shí)間滯留，調(diào)控旁效應(yīng)細(xì)胞中COX-2基因的表達(dá)和最終ROS的含量［28-29］。

TGF-β1由射線誘導(dǎo)或經(jīng)由NO誘導(dǎo)產(chǎn)生。它可以增加ROS的合成和微核形成，且TGF-β1抑制劑能夠減輕輻射旁效應(yīng)［30］。具體而言，受照細(xì)胞分泌的TGF-β1參與旁效應(yīng)誘導(dǎo)的NAD(P)H氧化酶的活化，導(dǎo)致胞內(nèi)ROS含量增加［13］。TGF-β1和IL-8，也可以激活MAPK通路，使旁效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生自由基［31］。另外，Shao等人的研究證實(shí) TGF-β1是輻射誘導(dǎo)的NO的下游產(chǎn)物，且NO與TGF-β1兩種信號(hào)分子相互依存。當(dāng)部分靶細(xì)胞受照時(shí)，NO及其下游產(chǎn)物TGF-β1由靶細(xì)胞釋放。一旦TGF-β1與未照射細(xì)胞相互作用，即可通過(guò)依賴于Ca2+的途徑誘導(dǎo)胞內(nèi)第二旁效應(yīng)信號(hào)NO生成，并進(jìn)一步誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞微核形成［32］。體外實(shí)驗(yàn)表明，TGF-β1誘導(dǎo)DNA損傷與條件培養(yǎng)基對(duì)細(xì)胞DNA損傷的程度類似［30］。同樣，與旁效應(yīng)相似，TGF-β1可以誘導(dǎo)DNA合成酶缺陷型細(xì)胞的DNA損傷［33］。另外，最近的研究顯示，受照后，旁效應(yīng)細(xì)胞中 TGF-β1及 TGF-β 受體的表達(dá)水平升高［34］。綜上所述，TGF-β1通過(guò)刺激ROS的合成或通過(guò)依賴于Ca2+的途徑誘導(dǎo)NO的合成參與輻射旁效應(yīng)。

另一方面，作為DNA損傷的應(yīng)答，旁效應(yīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激在其生存的“炎癥”環(huán)境下還可能激活野生型p53，以不依賴于NF-κB的方式上調(diào)黏附分子的表達(dá)［35］。

2．4 胞外 DNA

胞外DNA是一種獨(dú)立于細(xì)胞外的游離DNA，廣泛存在于體液中。最近，Ermakov和Glebova等人提出垂死的受照細(xì)胞釋放其受損DNA片段至胞外，并作為全身性應(yīng)激信號(hào)參與輻射旁效應(yīng)的進(jìn)展［36-37］。

對(duì)于受照細(xì)胞，在氧化應(yīng)激條件下，胞內(nèi)DNA的氧化修飾水平和細(xì)胞死亡率增加［36］，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并釋放出受損的、氧化的胞外DNA至培養(yǎng)基。接著，擁有應(yīng)激信號(hào)功能的氧化的胞外DNA與受體相互作用，導(dǎo)致旁效應(yīng)細(xì)胞的表面或內(nèi)部發(fā)生次級(jí)氧化應(yīng)激。旁效應(yīng)細(xì)胞中氧化的胞外DNA的受體可能是Toll樣受體家族的跨膜蛋白TLR9［38］，DNATLR9復(fù)合物形成之后，通過(guò)下游信號(hào)通路激活促炎轉(zhuǎn)錄因子 IRF3和 NF-κB［37］，誘導(dǎo) ROS的合成，而NO的生成量減少，同時(shí)，DNA單鏈和雙鏈斷裂數(shù)瞬時(shí)增加。

在旁效應(yīng)細(xì)胞中，氧化應(yīng)激導(dǎo)致基因組和線粒體的氧化損傷，并且激活DNA損傷應(yīng)答途徑。然而，部分旁效應(yīng)細(xì)胞由于觸發(fā)細(xì)胞級(jí)聯(lián)凋亡而趨向死亡，這又導(dǎo)致氧化的胞外DNA釋放并作為應(yīng)激信號(hào)進(jìn)一步促進(jìn)旁效應(yīng)的傳播［16］。

值得注意的是，未受照細(xì)胞釋放的胞外DNA不能作為氧化應(yīng)激信號(hào)，也不能誘導(dǎo)細(xì)胞的ROS合成［36］。

3 結(jié)語(yǔ)

自從X射線被發(fā)現(xiàn)的一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，射線對(duì)DNA的直接損傷如突變或癌變等各種效應(yīng)已被廣泛接受。同時(shí)，受照的腫瘤細(xì)胞釋放有活性的信號(hào)分子，進(jìn)一步影響鄰近及遠(yuǎn)位的腫瘤細(xì)胞或正常細(xì)胞。氧化應(yīng)激和隨即產(chǎn)生的DNA損傷在輻射誘導(dǎo)的旁效應(yīng)的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。這種氧化應(yīng)激效應(yīng)促進(jìn)旁效應(yīng)信號(hào)的傳播，同時(shí)，通過(guò)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)其作用。癌基因誘導(dǎo)復(fù)制應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致旁效應(yīng)增強(qiáng)、DNA損傷應(yīng)答及修復(fù)機(jī)制缺陷，可能作為誘裂因子進(jìn)一步發(fā)揮作用。輻射產(chǎn)生的DNA氧化損傷可能產(chǎn)生治療效果，也可能造成有害效應(yīng)。換句話說(shuō)，放射治療可以殺死腫瘤細(xì)胞，也可能對(duì)正常組織或細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂及其他DNA損傷的累積，可能促進(jìn)放療患者基因組不穩(wěn)定，并且增加二次癌變的危險(xiǎn)性，同時(shí)降低腫瘤治療尤其是現(xiàn)代高LET粒子治療的效率。因此，對(duì)輻射旁效應(yīng)分子機(jī)制更好的理解有助于對(duì)低劑量照射可能導(dǎo)致腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估，建立最優(yōu)化模型。電離輻射旁效應(yīng)對(duì)輻射防護(hù)理論提出了新的觀點(diǎn)，也對(duì)放射防護(hù)技術(shù)提出了新的要求。

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