謝佳杭，王久惠

(四川省腫瘤醫(yī)院，成都610041)

作為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，原發(fā)性肝癌在我國的發(fā)病率和死亡率居高不下。進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者多難以通過手術(shù)根治。隨著介入技術(shù)的不斷發(fā)展，肝動(dòng)脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成為此類患者的首選治療手段［1］。但臨床發(fā)現(xiàn)僅使用TACE治療效果仍不理想。筆者對我院收治的83例進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者分別行索拉菲尼聯(lián)合TACE和單獨(dú)TACE治療，經(jīng)隨訪與臨床資料分析，以探討索拉菲尼聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的療效及并發(fā)癥，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

2008年9月至2010年12月，我科收治進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者83例，其中男64例，女19例，年齡31～78歲，平均年齡(54．1±10．5)歲。所有患者都經(jīng)CT、MR1、B超等影像學(xué)檢查和甲胎蛋白等肝癌標(biāo)記物檢測，臨床診斷明確，無法行手術(shù)治療。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，在取得患者知情同意的情況下，采用隨機(jī)數(shù)字表，將其隨機(jī)分為兩組，治療組43例，對照組40例，兩組患者在年齡、性別、Child-Pugh分級等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1．2 治療方法

治療組:先行TACE術(shù)，患者局麻后，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈，置入導(dǎo)管。待導(dǎo)管抵達(dá)肝固有動(dòng)脈，開始造影，以了解腫瘤血供并制定相應(yīng)的化療方案。選用吡柔比星、5-FU、表阿霉素等作為化療藥物，將藥物與碘化油混合后注入。全部患者均接受2次以上的TACE治療，每次治療間隔4周。在TACE術(shù)后一周患者開始口服索拉菲尼，每日 2次，每次400mg，整個(gè)療程為期12周。對照組:只接受TACE治療，方法同治療組。在治療期間，給予常規(guī)保肝治療，對癥處理并發(fā)癥。

1．3 觀察指標(biāo)

近期療效、并發(fā)癥和遠(yuǎn)期生存率。近期療效參照WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)［2］，根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)和疾病進(jìn)展(PD)，總有效率為完全緩解與部分緩解病例數(shù)之和占總病例數(shù)的百分比。遠(yuǎn)期生存率的評價(jià)采取電話隨訪和患者復(fù)查的形式，末次隨訪截止2013年4月，若患者失訪，則認(rèn)為其已死亡，死亡時(shí)間按失訪時(shí)間計(jì)算。在整個(gè)治療過程中，指定醫(yī)生負(fù)責(zé)觀察和記錄患者出現(xiàn)的并發(fā)癥。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存率計(jì)算采用 Kaplan-Meier生存量表計(jì)算。P＜0．05認(rèn)為兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 近期療效

兩組患者均完成了2個(gè)療程TACE治療，甲胎蛋白等肝癌標(biāo)記物檢測都有不同程度降低。治療組總有效率為76．7%，對照組總有效率為55．0%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4．383，P ＜0．05)。見表2。

表2 治療組與對照組近期療效比較

2．2 遠(yuǎn)期生存率

在治療完成后即開展對所有病例的隨訪工作，末次隨訪時(shí)間為2013年4月，共有4例患者失訪。治療組1年、2年、3年的生存率分別為74．4%、44．2%、14．0%，對照組 1 年、2 年、3 年的生存率分別為52．5%、32．5%、10．0%，1 年生存率治療組患者顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4．314，P ＜0．05)，兩組患者2 年、3 年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1．195、0．306，P ＞0．05)。本研究中患者多死于肝癌的未控和復(fù)發(fā)，老年患者合并的其它基礎(chǔ)疾患也造成了5例患者死亡。兩組患者的生存率曲線見圖1。

2．3 并發(fā)癥

兩組患者均未因并發(fā)癥而影響到后續(xù)治療，且絕大部分患者對并發(fā)癥能夠耐受，經(jīng)對癥治療癥狀明顯緩解。治療組的并發(fā)癥主要有皮膚反應(yīng)31例、腹瀉18例、高血壓11例，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，兩組患者惡心嘔吐、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛和骨髓抑制等并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。見表3。

表3 治療組與對照組并發(fā)癥比較［例(%)］

3 討論

在我國，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率位居惡性腫瘤第2位，僅次于肺癌［3］。許多患者確診時(shí)病情已處于進(jìn)展期，手術(shù)根治的可能性不高。臨床上現(xiàn)多采取TACE等方法治療這類患者。但TACE治療后，患者機(jī)體免疫功能和肝功能的下降、腫瘤細(xì)胞對化療藥物不敏感、耐藥以及術(shù)后腫瘤側(cè)支循環(huán)血管的生成等，造成其遠(yuǎn)期療效并不理想。由于肝癌特殊的生物學(xué)特性及目前對其認(rèn)識的局限性，任何一種單一治療模式，包括單純介入治療都難以治愈肝癌。提高肝癌總體療效依賴于綜合治療已成共識。

索拉菲尼既能有效抑制多種受體的酪氨酸激酶活性［4］，阻止癌細(xì)胞增殖，又能抗腫瘤血管生成，預(yù)防復(fù)發(fā)有一定作用。國外許多研究都認(rèn)為，該藥對于原發(fā)性肝癌患者有著較為理想的療效［5-6］，能顯著延長生存期。而國內(nèi)關(guān)于索拉菲尼的研究往往局限于單獨(dú)用藥，鮮有聯(lián)合TACE進(jìn)行治療的報(bào)道。本研究對83例患者分別行索拉菲尼聯(lián)合TACE和單獨(dú)TACE治療，以分析索拉菲尼聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的療效及并發(fā)癥。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率為76．7%，這一數(shù)據(jù)高于國內(nèi)陳世晞等［7］的報(bào)道，對照組總有效率為55．0%，治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組(P＜0．05)，治療組和對照組隨訪1年的生存率分別為74．4%和52．5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0．05)。且治療組的2、3年生存率也高于對照組，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與患者病例數(shù)較少有關(guān)。由此可見治療組的遠(yuǎn)期生存效果較好。SHARP研究［8］提示索拉菲尼還可以影響腫瘤的擴(kuò)散，此外通過對老鼠肝癌模型用藥［9］也提示，與單獨(dú)使用一種化療藥物相比，聯(lián)合索拉菲尼用藥更能起到抑制腫瘤復(fù)發(fā)的效果。但是，本研究數(shù)據(jù)與姜海英等［10］報(bào)道的1年生存率達(dá)83．3%還有著較大差距。究其原因，我們認(rèn)為本研究對象中很大一部分是合并有基礎(chǔ)疾患的老年病例，可能增加了患者死亡率。這也提醒我們，在治療過程中，需要對患者的基礎(chǔ)疾患引起足夠的重視，并進(jìn)行相應(yīng)的處理。

治療組的并發(fā)癥以皮膚反應(yīng)、腹瀉和高血壓為主，皮膚反應(yīng)是索拉菲尼引起的最為常見的并發(fā)癥，高達(dá)70%以上，表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢等，但多可自行痊愈，其發(fā)病機(jī)制與索拉菲尼的多靶點(diǎn)作用機(jī)制有關(guān)［11］。對照組并發(fā)癥多為惡心嘔吐、發(fā)熱。兩組患者并發(fā)癥癥狀均較輕，未因并發(fā)癥而影響到后續(xù)治療，經(jīng)止瀉、降壓、退熱等對癥治療，癥狀明顯緩解。但醫(yī)生仍應(yīng)密切觀察患者有無并發(fā)癥表現(xiàn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處置，避免因并發(fā)癥發(fā)生而中斷治療。

通過對83例進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者的資料分析，我們認(rèn)為索拉菲尼聯(lián)合TACE療效優(yōu)于單獨(dú)TACE治療，治療的總有效率和遠(yuǎn)期生存率都有明顯提升，且并發(fā)癥較輕，患者也具有很好的耐受性，不失為一種行之有效的治療手段。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)介入學(xué)組協(xié)作組．原發(fā)性肝癌經(jīng)肝動(dòng)脈化療性栓塞治療技術(shù)操作規(guī)范專家共識［J］．中華放射學(xué)雜志，2011，45(10):908-910．

［2］ 吳紅平，王俊杰，樓 勇，等．經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞術(shù)治療左膈下動(dòng)脈供血肝癌［J］．中國介入影像與治療學(xué)，2009，6(4):3270．

［3］ 中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)，中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組．原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識［J］．實(shí)用肝臟病雜志，2009，12(5):321．

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［5］ Kelley RK，Venook AP．Sorafenib in hepatocellular carcinoma:separating the hype from the hope ［J］．J Clin Oncol，2008，26(36):5845-5848．

［6］ Dallago L，Dhondt V，Awada A．Selected combination therapy with sorafenib:a review of clinical data and perspectives in advanced solid tumors［J］．Oncologist，2008，13(8):845-848．

［7］ 陳世晞，陳 駿，席 瑋，等．TACE聯(lián)合分子靶向藥索拉菲尼治療晚期肝癌遠(yuǎn)期療效觀察［J］．介入放射學(xué)雜志，2011，20(12):958-960．

［8］ Josep M，Llovet，Sergio Ricci，et al．Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］．N Engl J Med，2008，359(4):378．

［9］ Wang Z，Zhou J，F(xiàn)an J，et al．Effect of rapamycin alone and in combination with Sorafenib in an orthotopic model of human hepatocellular carcinoma［J］．Clin Caner Res，2008，14(16):5124．

［10］姜海英，謝曉東．索拉非尼聯(lián)合TACE術(shù)治療中晚期肝細(xì)胞癌30例臨床觀察［J］．海南醫(yī)學(xué)，2010，21(23):6-9．

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