段旭洲 陳佳 徐志云?

·綜述·

主動脈夾層生物標(biāo)記物的研究現(xiàn)狀與最新進(jìn)展

段旭洲 陳佳 徐志云?

主動脈夾層是一種可引發(fā)多系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥的心血管急癥。若未給予積極的臨床干預(yù)，初期死亡率增加1%～2%/h，早期診斷和治療對提高患者生存率有重要意義。在臨床工作中，主動脈夾層的確診耗時較長［1］。在歐洲，50%的患者確診＞6h，在美國＞15h。75%的患者確診需3～4h［2］。

1 相關(guān)生物標(biāo)記物

準(zhǔn)確迅速的診斷對降低主動脈夾層的死亡率和了解疾病的進(jìn)展有重要意義。目前主動脈夾層診斷主要依賴影像學(xué)檢查。而生化檢測在臨床中扮演了越來越重要的角色。理想的生物標(biāo)記物需具備以下特點：低成本，能在臨床上廣泛應(yīng)用，檢測相對簡單迅速，具有高度敏感性、特異性。目前尚無夾層相關(guān)生物標(biāo)記物完全符合上述特點，但生物標(biāo)記物的運用仍為夾層的診斷及鑒別診斷提供重要依據(jù)。

主動脈夾層是由于在主動脈中層發(fā)生撕裂后，血液在撕裂層中流動，導(dǎo)致血管壁分層［3］。生物標(biāo)記物可反映血管平滑肌（smMHC）損傷、血管間質(zhì)損傷（鈣調(diào)節(jié)蛋白）、細(xì)胞外基質(zhì)（MMP-9）的降解。由于主動脈假腔中血流動力學(xué)的改變、內(nèi)皮細(xì)胞的暴露等，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)異常。近年來的研究均表明炎癥反應(yīng)在主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色［C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）］。本文通過對現(xiàn)有研究進(jìn)行全面系統(tǒng)分析，以探討各種生物標(biāo)記物在主動脈夾層發(fā)生進(jìn)展中的作用。

1.1 smMHC 平滑肌肌球蛋白是平滑肌的重要組成部分，當(dāng)夾層形成時，由于血管平滑肌損傷，導(dǎo)致smMHC擴(kuò)散至血液循環(huán)中。Katoh等發(fā)現(xiàn)smMHC在急性主動脈夾層最初的24h內(nèi)迅速上升［4］。Suzuki等發(fā)現(xiàn)急性主動脈夾層患者血液中smMHC水平明顯上升，并在發(fā)病后3h達(dá)到峰值［5］。由于腹主動脈平滑肌較少，夾層發(fā)生時smMHC釋放較胸主動脈少，可能對病變在主動脈近端或遠(yuǎn)端有提示作用［6］。SmMHC的檢測僅需30min，對急性主動脈夾層的鑒別診斷、病情評估具有潛在價值。smMHC的檢測亦存在局限性，當(dāng)含有血管平滑肌的器官出現(xiàn)病變時，其在血清中的水平亦會明顯上升，仍需要大量的隨機(jī)試驗，才能廣泛的運用到臨床。1.2 鈣調(diào)節(jié)蛋白 鈣調(diào)節(jié)蛋白是血管壁中的結(jié)構(gòu)蛋白，具有收縮和舒張功能，當(dāng)發(fā)生主動脈夾層時，在炎性反應(yīng)和蛋白水解酶的作用下，導(dǎo)致主動脈中膜的可溶性鈣調(diào)節(jié)蛋白碎片進(jìn)入血液循環(huán)。鈣調(diào)節(jié)蛋白有三種亞型：堿性、酸性、中性。Toru Suzuki等發(fā)現(xiàn)酸性和堿性的鈣調(diào)節(jié)蛋白水平，在主動脈夾層發(fā)病后6h和12h明顯上升。而中性亞型的鈣調(diào)節(jié)蛋白水平未明顯上升［7］。在夾層發(fā)生12h之后，與smMHC相比，鈣調(diào)節(jié)蛋白具有更高的診斷價值。

1.3 MMP-9 MMP-9可用作不典型主動脈夾層（AAD）早期診斷的標(biāo)志物。Karapanagiotidis等發(fā)現(xiàn)慢性主動脈夾層患者血清中MMP-9水平明顯升高［8］。慢性主動脈夾層患者M(jìn)MP-9水平的上升與患者的年齡和高血壓病史有關(guān)［9］。國外近年來的研究表明MMPs在許多心血管疾病中過度表達(dá)，Kurihara T等以小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)富含MMP-9的免疫細(xì)胞在夾層組中的計數(shù)明顯高于非夾層組［10］。Koullias等通過對主動脈病變組織進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)胸主動脈瘤和主動脈夾層患者的MMP-9表達(dá)明顯高于健康者，而主動脈夾層患者又明顯高于主動脈瘤患者［11］。

1.4 D二聚體 D二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能，在主動脈夾層中，假腔中血流動力學(xué)發(fā)生改變，同時組織在假腔中暴露，導(dǎo)致纖溶蛋白的激活，引發(fā)D二聚體水平上升。D二聚體對急慢性夾層的鑒別具有重要意義［12］。D二聚體既可作為早期診斷的指標(biāo)，又可作為排除診斷的標(biāo)準(zhǔn)。D二聚體臨界值水平在不同報道中各不相同。Akutsu K等對78例患者評估（30名急性主動脈夾層、48例非主動脈夾層），D二聚體以0.50μg/ml為臨界水平，其敏感性為100%，特異性為54%［13］。Thomas Weber等發(fā)現(xiàn)所有急性夾層患者D二聚體水平均＞0.50μg/ml［14］。Peiman Nazerian等對1035名疑似主動脈夾層的患者進(jìn)行統(tǒng)計，D二聚體取500μg/μl為臨界值，同時利用回顧性圖表分析對疑似患者進(jìn)行風(fēng)險評分。主動脈夾層患者D二聚體敏感性為100%［15］。血清中D二聚體水平＜0.50μg/ml可排除急性主動脈夾層［16］。D二聚體水平不但在急性主動脈夾層發(fā)生后24h急劇上升，而且持續(xù)至發(fā)病后10d［17］。D二聚體＞5.67μg/ml是急性主動脈夾層院內(nèi)死亡的獨立因素［18］。急性主動脈夾層患者血清D二聚體水平明顯高于慢性主動脈夾層、急性心肌梗死、非心源性胸痛的患者，但需要與肺栓塞相鑒別［19］。

1.5 CRP和hs-CRP 血清CRP水平是臨床上常用的非特異性炎性反應(yīng)標(biāo)記物，它不僅反映血管炎癥，同時還可體現(xiàn)全身炎性反應(yīng)。hs-CRP采用了超敏感檢測技術(shù)，能更加準(zhǔn)確檢測濃度。CRP直接參與了炎性反應(yīng)［20］，其水平上升可能與主動脈夾層撕裂程度和夾層的進(jìn)展息息相關(guān)［21］。有報道稱CRP≥12.05 mg/L是急性主動脈夾層患者入院死亡率的高危指標(biāo)［22］。血清CRP水平＞15 mg/L是術(shù)前氧合損傷和預(yù)后效果不佳的危險系數(shù)［23］。Yuan SM等研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平在急性 A型夾層患者中高于慢性主動脈病變患者和健康者［24］。Kenichi Sakakura等對232例急性主動脈夾層（stanford B型）患者研究表明，血清CRP峰值水平的時間為（4.5±1.7）d，其峰值水平是病情嚴(yán)重程度的重要體現(xiàn)［25］。CRP水平持續(xù)升高或者下降后再次上升提示需復(fù)查CT或MRI，同時需要更加嚴(yán)格控制血壓和盡早行手術(shù)治療［26］。

1.6 IL-6 IL-6是重要的炎性細(xì)胞因子，其基因表達(dá)和分泌的異?？蓪?dǎo)致多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。近年來，IL-6引起心血管相關(guān)學(xué)科的廣泛關(guān)注，IL-6在急性炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用。Dan Wen等對64例急性主動脈夾層患者，42例慢性夾層患者，98例僅患有原發(fā)性高血壓患者，96例健康人員進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)急性主動脈夾層患者中血漿IL-6水平顯著高于高血壓組和健康組［27］。同時，IL-6基因表達(dá)調(diào)控不僅為主動脈夾層的發(fā)病機(jī)制提供了信息，亦為診斷和治療開辟了新的途徑。

2 存在的問題

（1）各中心對主動脈夾層患者的研究均存在樣本量局限的問題，對明確生物標(biāo)記物與夾層的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后的關(guān)系，仍需要龐大樣本數(shù)量。（2）現(xiàn)有研究是以確診的患者為對象進(jìn)行回顧性研究。而主動脈夾層需要早期診斷和干預(yù)，所以需進(jìn)行前瞻性研究，改善患者的預(yù)后。（3）對許多生物標(biāo)記物的研究還停留在動物模型水平，運用于臨床工作還需要進(jìn)一步探索。（4）有些生物標(biāo)記物的檢測相對復(fù)雜，需要時間較長，其臨床意義明顯受到限制。

3 小結(jié)

綜上所述，各種生物因子在主動脈夾層發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中伴有重要角色。生物標(biāo)記物的檢測簡單易行，應(yīng)用方便，對主動脈夾層診斷、鑒別診斷、治療、預(yù)后的評估有重要臨床意義。但目前依舊存在局限性，仍有待于多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）（2009AA02Z401）

200433第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院胸心外科（段旭洲 徐志云）

200003 第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院心內(nèi)科（陳佳）

*通訊作者