孫蕊蕓， 余惠平

兒童原發(fā)免疫性血小板減少癥研究進展

孫蕊蕓， 余惠平

兒童原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)是與免疫有關的出血性疾病，以血小板減少為主要特征,其病因尚不明確，患兒發(fā)病前多有感染史或接種疫苗史。感染并不是血小板減少的直接原因，而是感染導致抗血小板抗體產生以及相關細胞因子活化，使得血小板破壞增多。此外，血小板抗體作用于骨髓巨核細胞，導致血小板生成減少。ITP屬于Ⅱ型超敏反應，治療缺乏特效藥物，針對超敏反應過程多靶點使用藥物進行干預，具體包括糖皮質激素、丙種球蛋白以及免疫抑制劑，這些藥物副反應明顯，療效有限。本文就近幾年關于原發(fā)免疫性血小板減少癥的相關病因、實驗室檢查和治療作一綜述。

血小板減少癥/免疫學； 特發(fā)性血小板減少性紫癜； 研究進展； 兒童

原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)是兒童臨床最常見的出血性疾病，既往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜[1]。ITP臨床特點為皮膚、黏膜自發(fā)性出血，血小板減少，骨髓巨核細胞數正常或增多。ITP是血小板抗體介導的血小板過度破壞以及巨核細胞數量和質量異常，血小板生成不足。該病發(fā)病率約5/10萬～7/10萬，其病因尚不明確，臨床以排除性診斷為主，骨髓穿刺對本病的鑒別診斷意義重大，但非診斷金標準。血常規(guī)、血小板抗體和T細胞亞群檢測可動態(tài)監(jiān)測療效，其他免疫指標也有助于客觀評價機體免疫功能和治療效果。

1 ITP病因相關因素

1.1 感染因素 現代醫(yī)學對ITP病因的研究主要集中在病原學和免疫學。感染因素引起機體產生相應的抗體，這些抗體與血小板膜發(fā)生交叉反應或者形成復合物附著于血小板表面，導致血小板破壞。約80%ITP患兒在發(fā)病前3周有病毒感染史,多為上呼吸道感染[2]。錢筠等[3]發(fā)現ITP患者的人細小病毒B19抗體總陽性率高。手足口病是腸道病毒引起的急性傳染病，郭毅等[4]發(fā)現手足口病患兒中合并ITP的發(fā)生率為9.4‰(940/10萬)，明顯高于ITP兒童發(fā)病率約5/10萬～7/10萬這項數據。李白等[5]研究發(fā)現ITP合并的病毒以多種病毒復合感染最常見，其次為巨細胞感染、EB病毒感染。此外，幽門螺旋桿菌(HP)感染與ITP的發(fā)病有關，對合并HP感染的ITP患者加用抗HP治療可提高療效[6-8]。肺炎支原體(MP)是一種簡單的原核生物，其大小介于細菌和病毒之間。對合并MP感染的ITP患者加用阿奇霉素抗MP治療，能使支原體抗體轉陰，血小板數也隨之上升[9-10]。近年來，疫苗與ITP的相關性被重視，ITP多于接種疫苗后2～8周發(fā)生，乙肝病毒疫苗、麻腮風三聯疫苗、卡介苗、百白破三聯疫苗等都可能引起ITP[2,11-13]。

1.2 血小板抗體與細胞因子 血小板自身抗體的產生是ITP發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。血小板由骨髓造血組織中的巨核細胞產生，血小板抗體破壞血小板，同時作用于骨髓巨核細胞，影響血小板生成。血小板抗體(PAIg)及膜蛋白(GP)反映ITP患者的免疫狀態(tài)。約75%的血小板抗原均位于血小板膜蛋白上，邵劍峰等[14]研究顯示，ITP患者PAIg陽性百分率均高于正常對照組，而GPⅡb/Ⅲa低于正常對照組；當治療有效時，PAIg及GPⅡb/Ⅲa恢復正常。細胞因子是ITP發(fā)病的另一重要因素。細胞因子參與血小板生成并和免疫異常狀態(tài)的形成有關。白細胞介素(IL)是細胞因子之一，IL-1參與B淋巴細胞整個發(fā)育過程,IL-3參與巨核細胞發(fā)育、成熟并直接影響血小板生成。腫瘤壞死因子α(TNF-α)作為炎性因子參與了ITP的發(fā)病過程[15-16]。轉化生長因子β1(TGF-β1)是調節(jié)巨核細胞的負性作用因子，ITP患者TGF-β1的表達水平較正常對照組明顯增高，說明TGF-β1也參與了ITP的發(fā)病[17-18]。

2 診斷與實驗室檢查

2.1 ITP的診斷 2013年中華醫(yī)學會兒科學分會血液組制訂小兒原發(fā)性ITP診療建議[1]中診斷標準為：(1)至少兩次血常規(guī)檢測僅PLT<100×109/L，血細胞形態(tài)無異常；(2)皮膚出血點、瘀斑和(或)黏膜、臟器出血等臨床表現；(3)一般無脾臟腫大；(4)須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 血常規(guī) 血常規(guī)對于ITP診斷和觀察療效意義重大，其中血小板數計數(PLT)最受關注，故全自動血細胞分析儀計數異常的標本需采用手工計數法復核[19]。血小板參數能反映骨髓的代償情況及血小板動態(tài)平衡情況。血小板參數包括血小板的平均體積(MPV)、分布寬度(PDW)、大血小板比率(P-LCR)和血小板壓積(PCT)。有學者發(fā)現ITP組PLT、PCT明顯降低，而MPV、PDW、P-LCR明顯升高，并且與ITP病情的嚴重程度呈正相關性。年輕的血小板體積較大，血小板因子的活性也高，故MPV可用于判斷出血傾向及骨髓造血功能變化[20-22]。IPF是介于骨髓成熟的巨核細胞與成熟血小板之間的未成熟血小板，能反映骨髓生成血小板的能力。陳建霞等[23]研究發(fā)現ITP患者IPF%明顯高于對照組，而IPF低于對照組。ITP患者血小板被大量破壞時，骨髓內巨核細胞代償反應，新生成血小板增多，故IPF%增高。由于ITP患者血小板破壞速度大于骨髓血小板新生成速度，血小板數量減少，所以IPF絕對值減少。

2.2.2 T細胞亞群 細胞免疫在ITP的發(fā)病機制中起重要作用。T細胞亞群是參與細胞免疫的主要成分，能調節(jié)體液免疫,包括CD4(輔助性T細胞)和CD8(抑制性T細胞)淋巴細胞兩大亞群。CD3是成熟T細胞總數，肖惠煊等[24]研究發(fā)現ITP患者CD3+CD4+亞群明顯較健康者降低,而其CD3+CD8+亞群明顯較健康者升高,且CD3+CD4+/CD3+CD8+比值顯著降低。其他學者也證實了這一點，并且ITP組治療前后比較，治療后復測T淋巴細胞，兩大亞群逐漸恢復趨于正常范圍。當原有免疫紊亂被糾正，T細胞亞群恢復正常，隨之血小板水平也逐漸恢復正常[25]。

2.2.3 血小板黏附功能和出血評分量表 血小板黏附功能可以反映血小板膜蛋白含量。血小板膜蛋白是參與血小板黏附和聚集的主要蛋白，ITP患者的血小板膜蛋白低于正常對照組，所以黏附功能也受到影響[26]。出血評分在評價療效方面與血小板計數同等重要。Buchanan出血評分系統,對不同部位的出血程度進行分級，為臨床提供了相對精準的半量化工具，簡單易行，通過詢問病史和體格檢查即可評估出血風險[27]。

2.2.4 其他檢查 骨髓穿刺有助于疾病鑒別，并有助于明確ITP的分型以及評價預后。典型ITP骨髓穿刺巨核細胞增多或正常，伴成熟障礙。在臨床表現不典型或對治療反應差時，骨髓檢查很有必要。應用糖皮質激素治療前也應做骨髓檢查。抗核抗體檢查有助于ITP與系統性紅斑狼瘡的鑒別。ITP患者做相關病原體感染的篩查，對確定治療方案及臨床評估病情預后意義重大。

3 現代醫(yī)學治療進展

國際上很多協作組主張對輕微ITP(當PLT>20×109/L，無活動性出血表現)采取“Watch and wait”的態(tài)度。兒童ITP具有自限性，多數僅有血小板減少、很少出現自發(fā)出血，合并顱內出血者更少，除非合并其他嚴重的基礎性疾病。積極治療只能更快提高PLT、縮短ITP治療時間,并不能減少慢性ITP的發(fā)生和改善ITP患兒生活質量,對于非嚴重出血者，積極治療并不一定會獲益[28-29]。從長遠看，過度藥物治療會干擾免疫功能恢復，因此對無嚴重出血風險的ITP患者應當采取觀察、等待的態(tài)度。國內學者也贊同這一觀點，慢性ITP治療以防止內臟出血為目標，而非提高PLT。對于PLT<20×109/L和(或)伴活動性出血，可采用：(1)腎上腺糖皮質激素，激素能抑制PAIg產生，抑制單核-巨噬細胞破壞有抗體附著的血小板，還能降低毛細血管通透性，減少皮膚黏膜出血；(2)注射用丙種球蛋白(IVIG)，干擾單核-巨噬細胞吞噬有抗體附著的血小板，抑制血小板與免疫復合物結合，抑制自身免疫反應，減少血小板破壞；(3)抗D免疫球蛋白，目前國內尚無供應。如果PLT<10×109/L且有內臟出血風險，可輸注血小板度過危險期。若激素和丙種球蛋白治療無效，可酌情應用大劑量地塞米松、美羅華(CD20單克隆抗體)、促血小板生成素(TPO)及TPO受體激動劑、免疫抑制劑及雄激素，如環(huán)孢霉素A、環(huán)磷酰胺、雄激素如達那唑等。目前這些治療療效不肯定、副反應大,兒童病例報道有限[30]。

綜上所述，ITP是血小板自身抗體引起的血小板生成減少、破壞性增多的疾病，本病具有自限性,80%以上患兒屬于急性ITP,對激素和丙種球蛋白反應良好，20%左右患者轉為慢性，治療困難。目前ITP的病因尚不明確，隨著新檢查方法不斷出現和對ITP不斷深入的研究，ITP的診斷和治療將更加完善。ITP患兒治療時應該重視個體化特征，根據每個患兒情況確定治療方案。盡管目前對于慢性、難治性ITP的治療效果尚不令人滿意，但是隨著不斷深入地研究，必然會取得新的突破，給ITP患者的治療帶來希望。

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(本文編輯：張小冬)

北京中醫(yī)藥大學自主課題(2013-ZYLC-009) 作者單位：100029 北京，北京中醫(yī)藥大學研究生院(孫蕊蕓)；100700 北京，北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院兒科(余惠平) 作者簡介：孫蕊蕓(1989-)，女，北京中醫(yī)藥大學2013級碩士研究生在讀。研究方向：兒童血小板減少性紫癜及過敏性紫癜。 通訊作者：余惠平,100700 北京，北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院兒科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.04.011

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