李立敏 楊麗 付瑩 張璘潔 張大啟 李欣 齊媛

多發(fā)性硬化患者的嗅覺功能研究

李立敏 楊麗 付瑩 張璘潔 張大啟 李欣 齊媛

目的 探討多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)患者的嗅覺功能。方法 應用“T﹠T嗅覺儀”檢測30例MS患者及30 名年齡和性別匹配的健康對照的嗅覺識別閾值(identification threshold, IT)和嗅覺感知閾值(detection threshold，DT)，并采集患者的病史，進行臨床和神經(jīng)心理評估，包括擴展的功能障礙狀況量表(expanded disability status scale, EDSS)和貝克抑郁自評問卷(Beck depression rating scale, BDI)，根據(jù)IT、DT結果是否正常及病程分組，分析各組IT、DT情況及其與其臨床特征的關系，并分析MS患者IT、DT與BDI評分的相關性，探討嗅覺與抑郁的關系。結果 MS患者的IT〔0.7(-2，4)vs.-0.1(-1.1，0.7),u=247.500，P=0.003〕,及DT〔-2(-2,-0.4)vs.-2(-2，-1.9),u=333.000，P=0.016〕均高于健康對照組；病程≥2年者多出現(xiàn)識別功能受損，MS患者中識別障礙組的EDSS評分高于識別正常組(P=0.017)。MS組IT及DT與BDI評分無相關性(分別r=0.200，P=0.289；r=-0.0209，P=0.913)，MS組嗅覺障礙亞組IT及DT與BDI評分亦無相關性(r=0.0899，P=0.750；r=-0.131，P=0.642)。結論 MS患者存在嗅覺功能障礙，且嗅覺功能與抑郁可能不相關。

多發(fā)性硬化；嗅覺；識別閾值；感知閾值

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)是一種自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，其主要病理特點為髓鞘脫失、軸索損傷及神經(jīng)退行性變。MS是青壯年神經(jīng)功能障礙的最常見原因。根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累部位的不同MS患者可表現(xiàn)出不同的臨床癥狀，典型臨床癥狀包括運動障礙、感覺障礙，Lhermitte征、視力下降、復視，共濟失調以及二便功能障礙等；非典型癥狀包括疲勞、精神癥狀、言語不清、吞咽困難等[1]。嗅覺功能障礙在神經(jīng)退行性疾病中有較多研究報道[2]，而MS嗅覺功能研究較少，其與臨床病情相關性值得探究。本研究旨在通過“T﹠T嗅覺儀”評估MS患者的嗅覺功能，分析嗅覺功能障礙與臨床特征之間的關系。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 納入及排除標準： MS患者30例，男10例、女20例，年齡22～66歲，平均年齡(42.70±12.80)歲，來自2013-12-2014-06天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)免疫中心門診，均符合2010年修訂的McDonald診斷標準[3]；健康對照組(對照組)為與MS組患者年齡和性別相匹配的30 名健康志愿者，男12名、女18名，年齡27～74歲，平均年齡(47.85±10.25)歲。所有受試者均排除以下情況：鼻腔或鼻竇部疾病(感染、創(chuàng)傷等)或手術史，入組前3周上呼吸道感染、接受放療或化療治療的腫瘤患者；存在影響嗅覺功能的其他神經(jīng)及精神疾病如阿爾茨海默病、精神分裂癥等；過敏史、內分泌功能紊亂或活動性肝炎、吸煙；正在或近1個月服用可導致嗅覺障礙的藥物如阿米替林、D-青霉胺、大劑量糖皮質激素等；女性月經(jīng)或妊娠期；擴展的功能障礙狀況量表(EDSS)>7分者,簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)<24分者。所有受試者均對本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集：采集MS患者的人口學及臨床信息，調查被測者主觀嗅覺功能等，以EDSS、MMSE及貝克抑郁自評問卷(Beck depression rating scale,BDI)評估所有研究對象認知及精神狀態(tài)。

1.2.2 嗅覺功能檢測：采用日本第一藥品產(chǎn)業(yè)株式會社生產(chǎn)的“T﹠T嗅覺儀”檢測受試者嗅覺感知閾值(detection threshold，DT)和嗅覺識別閾值(identification threshold, IT)。該嗅覺測試共包括5種氣味，分別為玫瑰味(a)、薄荷味(b)、臭味(c)、水蜜桃味(d)和腐敗味(e)，除薄荷味(因溶解點低，薄荷味僅7個濃度：-2～4)外，其余每一種氣味分為8 個濃度(-2～5)，依次由低到高置于受試者一側鼻孔前1 cm左右分別嗅聞，同時囑患者堵住另一側鼻孔，嗅聞2～3次，記錄為該受試者某一種氣味的DT，然后繼續(xù)嗅聞高一級濃度的氣味，待受試者能夠辨別并準確說出氣味名稱時，記錄為嗅覺IT。然后進行對側鼻孔的檢測。根據(jù)公式〔DT=(DTa+DTb+DTc+DTd+DTe)/5，IT=(ITa+ITb+ITc+ITd+ITe)/5〕分別計算出受試者兩個鼻孔對5 種氣味DT及IT的平均值。IT≤1為嗅覺識別正常，IT>1為嗅覺識別減退，DT≤1為嗅覺感知正常，DT>1為嗅覺感知減退。

將30例MS患者根據(jù)IT結果分為嗅覺識別障礙組及正常組，根據(jù)DT結果嗅覺感知障礙組與正常組，并分別對兩組的臨床特征進行比較。根據(jù)Lutterotti等[4]的研究發(fā)現(xiàn)病程2年對MS患者的嗅覺有一定的影響，據(jù)此將MS患者分為病程小于2 年和大于等于2 年兩組進行分析。并分析MS患者IT、DT與BDI評分之間的相關性，以評價抑郁是否與MS患者的嗅覺障礙有關。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差表示；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)或中位數(shù)(最小值，最大值)表示。MS組與對照組之間的DT和IT比較，MS不同病程組之間DT和IT比較，以及MS組嗅覺識別/感知障礙亞組與相應正常亞組間的臨床資料比較采用兩獨立樣本的t檢驗或U檢驗；MS嗅覺障礙與BDI評分之間的相關性分析采用Pearson相關分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征分析 30例MS患者起病年齡12～59歲，中位數(shù)為39歲，四分位數(shù)間距為20歲；病程0.5～26年，中位數(shù)為3.5年，四分位數(shù)間距為6年；復發(fā)次數(shù)0～10次，中位數(shù)為2次，四分位數(shù)間距為3.25次；EDSS評分0～6.5(2.05±1.09)分。MS組及對照組認知與精神狀態(tài)評估結果見表1。

2.2 嗅覺檢測結果 50%(15例)MS患者存在不同程度IT減退，33.3%(10例)表現(xiàn)為DT減退，30%(9例)同時伴有DT及IT減退，其中僅1例自我感知嗅覺減退。40%(6例/15例)嗅覺識別障礙患者為單側受損，60%(9例/15例)為雙側受損，未發(fā)現(xiàn)嗅覺完全喪失的患者。

2.2.1 嗅覺功能與臨床特征：MS患者兩側鼻孔DT(左：2(-2,0.6)，右：-2(-2.-1)，u=416.500，P=0.524)、IT(左：0.9(-2,3.8)，右：0.6(-2,4.2)，u=449.500，P=0.994)差異均無統(tǒng)計學意義。對照組兩側鼻孔DT(左：-2(-2,-1.8)右：-2(-2,-1.8)，u=435，P=0.557)、IT(左：-0.2(-2, 1.4)，右：-0.1(-0.8, 1)，u=428.500，P=0.748)差異亦無統(tǒng)計學意義，故以下分析中均取用左右兩側的均值。

注：BDI：貝克抑郁自評問卷；MMSE：簡易精神狀態(tài)量表；DT：嗅覺感知閾值；IT：嗅覺識別閾值

注：BDI：貝克抑郁自評問卷；MMSE：簡易精神狀態(tài)量表；EDSS：擴展的功能障礙狀況量表評分

MS患者組的嗅覺IT及DT均高于對照組(P<0.05)(表1)。嗅覺識別障礙組患者(15例)EDSS評分高于正常組患者(15例)(P=0.017)，在病程、復發(fā)次數(shù)等方面兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

嗅覺感知障礙組10例，嗅覺感知正常組20例。兩組之間在病程〔分別為3(0.5,26)、4.5(0.83,16)年，u=77.000,P=0.309〕、復發(fā)次數(shù)〔(2.100±1.852)、(2.700±2.473)次，t=-0.676，P=0.505)〕、EDSS評分〔分別為(2.750±1.720)、(1.700±1.765)分，t=1.549，P=0.133〕、BDI評分〔分別為(12.400±8.604)、(10.500±7.837)分，t=0.606,P=0.549〕及MMSE評分〔分別為(27.100±3.034)、(28.350±1.348)分，t=-1.576,P=0.126〕等方面差異均無統(tǒng)計學意義。

病程≥2 年組(20例)嗅覺IT高于病程<2年組(10例)(P=0.031)，兩組間DT差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表3)。

注：MS:多發(fā)性硬化；DT：嗅覺感知閾值；IT：嗅覺識別閾值

2.2.2 嗅覺功能與抑郁的相關性分析：MS組的IT及DT與BDI評分無相關性(分別r=0.200，P=0.289；r=-0.0209，P=0.913)。嗅覺障礙組IT及DT與BDI評分亦無相關性(分別r=0.0899，P=0.750；r=-0.131，P=0.642)。

3 討論

嗅覺是一種特殊的感覺，主要包括氣味感知功能和識別功能。嗅覺信號由周圍部的嗅感覺神經(jīng)元、嗅球、嗅束傳至嗅高級中樞，包括初級嗅皮質(包括梨狀皮層、前梨狀區(qū)、前嗅區(qū)、杏仁周區(qū)及內嗅區(qū))和次級嗅皮質(包括眶額皮質、丘腦背內側核、杏仁核等)，前者直接接受來自嗅球、嗅束的神經(jīng)纖維，后者主要接受來自初級嗅皮質的神經(jīng)纖維，嗅皮質間有廣泛的纖維聯(lián)系[5]。嗅覺通路中任何部位的病理變化都可出現(xiàn)嗅覺功能障礙。氣味感知功能被認為是嗅覺傳導周圍部分的功能，而氣味識別功能取決于嗅高級中樞的復雜的處理過程[6]。

本研究結果示50.0%(15/30)的MS患者存在氣味識別功能異常，33.3 %(10/30)患者表現(xiàn)為氣味感知功能異常。MS患者嗅覺障礙的機制目前尚不明了，MS患者的嗅覺障礙也可能與MS的炎性反應、脫髓鞘及神經(jīng)退行性變等病理過程有關，感知功能被認為是嗅覺傳導系統(tǒng)外周部分的功能，MS患者的氣味感知結果與臨床資料的分析結果示感知功能受損與EDSS評分、病程的延長無明顯關系，據(jù)此推測感知功能受損可能多發(fā)生于疾病的早期階段。另外，MS早期急性炎性反應可導致視神經(jīng)炎，那么在疾病的早期階段，急性炎性反應也可能發(fā)生在嗅束或者嗅球。曾有研究在MS患者的嗅束上發(fā)現(xiàn)了炎性斑塊[4]。 Shoenfeld等[7]的研究認為急性期炎性反應如細胞因子釋放或抗體介導的炎性反應可影響嗅覺系統(tǒng)的外周部分，由于急性炎性脫髓鞘減少或阻滯了嗅覺通路中電脈沖信號的傳導[8]，病變累及單側嗅球、嗅束即可表現(xiàn)出感知功能受損。

氣味識別功能是嗅高級中樞復雜的處理過程，本研究中MS患者隨著病程延長，EDSS評分累積，識別功能受損增多，推測MS的氣味識別功能障礙可能與慢性炎性反應及神經(jīng)退行性變有關。病變累及嗅皮質及氣味信息處理的神經(jīng)網(wǎng)絡或隨著疾病的進展、病灶數(shù)的累積，兩側嗅中樞廣泛受累時即可出現(xiàn)嗅覺識別障礙，Deluca等[9]在尸檢中發(fā)現(xiàn)MS患者的前額葉、顳葉內側面等嗅覺相關的腦區(qū)存在炎性斑塊、軸索缺失，從病理上證實了MS患者嗅高級中樞的病理改變。MS患者的MRI檢查發(fā)現(xiàn)，隨著神經(jīng)元及神經(jīng)纖維的退行性變可出現(xiàn)額、顳葉等嗅皮質及皮質下核團萎縮[10]，提示嗅皮質及相關核團萎縮可能導致了MS嗅覺識別障礙。

Foley等[11]研究認為MS患者的嗅覺障礙與抑郁狀態(tài)有關，抑郁狀態(tài)可能導致嗅覺功能受損。本研究中，MS組與對照組、嗅覺識別障礙與嗅覺識別正常的MS組之間的BDI評分差異無統(tǒng)計學意義，據(jù)此推測認為MS患者的嗅覺障礙與抑郁癥狀可能無關，而很可能是因為MS疾病本身損害了嗅覺傳導系統(tǒng)所致。本研究發(fā)現(xiàn)50%的MS患者表現(xiàn)出以識別功能異常為主的嗅覺障礙，高于其他研究小組報道的15%～40%[12],推測嗅覺測試方法的不同以及研究對象的病程不同可能導致了研究結果的不同。本研究采用的T&T嗅覺儀被證明與賓夕法尼亞大學的氣味鑒別試驗具有等效的可信度[13]，而T&T嗅覺儀使用玫瑰味、薄荷味、臭味、水蜜桃味和腐敗味對嗅覺進行測試，在氣味的設置上更適合亞洲人群；MS患者的嗅覺障礙可表現(xiàn)為雙側或單側，且左右鼻孔氣味傳入后的二次整合可以增強嗅覺功能，兩側鼻孔的分鼻測試能夠發(fā)現(xiàn)潛在的單側嗅覺障礙者，因此分鼻測試更有利于檢測嗅覺傳入系統(tǒng)的完整性[14]。另外，本實驗研究對象MS病史多超過2年，神經(jīng)系統(tǒng)功能減退重于病史短者，隨著嗅覺相關腦區(qū)的神經(jīng)退行性改變，識別功能受損增多，這可能是本研究中MS患者嗅覺功能障礙以識別功能受損為主的重要原因之一。

本研究結果提示MS患者存在嗅覺功能障礙；嗅覺傳導系統(tǒng)，無論是外周部分還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內，都可以因MS炎性反應而受損，是一個不能忽視的功能殘障。本研究15例嗅覺下降的MS患者中，僅1例在接受檢查前自我感知嗅覺異常，提示患者對嗅覺下降的感知遠不如視力下降敏感[15]，而嗅覺功能同視力一樣影響患者的生活質量甚至帶來生命安全隱患，建議神經(jīng)科醫(yī)生注意MS嗅覺功能篩查，對該功能下降患者積極治療同時給予患者及家屬加強安全意識建議(如患者可能忽視有害氣體的泄露)；目前，在無視力下降、視神經(jīng)炎病史的MS患者中，視覺誘發(fā)電位、光學相干斷層掃描等技術[15]可以幫助篩查出患者視神經(jīng)受損的亞臨床病灶，而主觀嗅覺正常的MS患者是否也存在嗅覺傳導通路的亞臨床炎性病灶，尚需客觀影像學及電生理檢查證實。建議神經(jīng)放射科醫(yī)師對擬診MS患者頭顱MRI掃描時關注嗅覺相關腦區(qū)的病灶、關注嗅球及嗅束的影像變化，捕捉該區(qū)域MS病灶。

本研究為小樣本實驗，所選MS患者均為緩解期，得出結論可能有其局限性，有必要進一步擴大樣本量，利用嗅覺誘發(fā)電位及神經(jīng)影像技術，動態(tài)觀察MS患者病程中嗅覺功能及相應功能核團及聯(lián)絡纖維的形態(tài)改變，進一步探明嗅覺在MS疾病中的臨床意義。

[1]侯世芳，劉銀紅. 多發(fā)性硬化的少見癥狀[J]. 中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志, 2010，17(06): 446-448.

[2]Chen S, Tan H, Wu Z, et al. Imaging of olfactory bulb and gray matter volumes in brain areas associated with olfactory function in patients with Parkinson’s disease and multiple system atrophy[J]. Eur J Radiol,2014,83(3):564-570.

[3]Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria[J]. Ann Neurol,2011,69(2):292-302.

[4]Lutterotti A, Vedovello M, Reindl M, et al. Olfactory threshold is impaired in early, active multiple sclerosis[J]. Mult Scler,2011,17(8):964-969.

[5]Karunanayaka P, Eslinger PJ, Wang J, et al. Networks involved in olfaction and their dynamics using independent component analysis and unified structural equation modeling[J]. Human Brain Mapping,2014,35(5):2055-2072.

[6]Lutterotti A, Vedovello M, Reindl M, et al. Olfactory threshold is impaired in early, active multiple sclerosis[J]. Mult Scler,2011,17(8):964-969.

[7]Shoenfeld N, Agmon-Levin N, Flitman-Katzevman I, et al. The sense of smell in systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum,2009,60(5):1484-1487.

[8]Caminiti F, De Salvo S, De Cola MC, et al. Detection of olfactory dysfunction using olfactory event related potentials in young patients with multiple sclerosis[J]. PLoS One,2014,9(7):e103151.

[9]Deluca GC, Joseph A, George J, et al. Olfactory pathology in central nervous system demyelinating diseases[J]. Brain Pathol,2014.

[10]郭俊，李宏增. 多發(fā)性硬化的灰質損害[J]. 中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志,2007,14(05):263-264.

[11]Foley JF, Brandes DW. Redefining functionality and treatment efficacy in multiple sclerosis[J]. Neurology,2009,72(23 Suppl 5):S1-S11.

[12]Rolet A, Magnin E, Millot JL, et al. Olfactory dysfunction in multiple sclerosis: evidence of a decrease in different aspects of olfactory function[J]. Eur Neurol,2013,69(3):166-170.

[13]Wang J, You H, Liu JF, et al. Association of olfactory bulb volume and olfactory sulcus depth with olfactory function in patients with Parkinson disease[J]. Am J Neuroradiol, 2011,32(4):677-681.

[14]Turetsky BI, Hahn CG, Borgmann-Winter K, et al. Scents and nonsense: olfactory dysfunction in schizophrenia[J]. Schizophr Bull,2009,35(6):1117-1131.

[15]Klistorner A, Garrick R, Barnett MH, et al. Axonal loss in non-optic neuritis eyes of patients with multiple sclerosis linked to delayed visual evoked potential[J]. Neurology,2013,80(3):242-245.

(本文編輯：鄒晨雙)

Olfactory function in patients with multiple sclerosis

LILimin,YANGLi*,FUYing,ZHANGLinjie,ZHANGDaqi,LIXin,QIYuan.

*DepartmentofNeurology,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,TianjinNeurologicalInstitute,Tianjin300052,China

YANG Li, Email: yangli2001@tijmu.edu.cn

Objective To assess olfactory function in patients with multiple sclerosis (MS). Methods The scores of odour identification threshold (IT) and odour detection threshold (DT) were evaluated by Japanese T&T olfactometer threshold test for 30 MS patients and 30 age and sex matched healthy controls.Medical history, clinical and neuropsychological evaluation, including Expanded Disability Status Scale (EDSS) and Beck depression rating scale (BDI) were collected. According to the results of IT, DT and disease course，patients were divided into different groups. The scores for IT and DT between different MS groups and its correlation with clinical characteristics and BDI score were analyzed. Results The scores of odour IT [0.7(-2，4)vs.-0.1(-1.1，0.7),u=247.500，P=0.003] and odour DT [-2(-2,-0.4)vs.-2(-2，-1.9),u=333.000，P=0.016] were higher in the MS group than in the healthy controls. Olfactory IT was impaired in patients with a disease duration longer than 2 years. The EDSS score of the MS patients with impaired odour identification function was higher than those of the MS patients with normal odour identification function (P=0.017). BDI score did not correlate with the IT or DT values in MS patients (r=0.200，P=0.289；r=-0.0209，P=0.913), and BDI score did not correlate with the IT or DT values in MS patients with olfactory dysfunction (r=0.0899，P=0.750；r=-0.131，P=0.642). Conclusions MS patients could have the olfactory dysfunction and the olfactory dysfunction had no correlation to depression symptoms.

multiple sclerosis; olfaction; identification threshold; detection threshold

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.04.005

國家臨床重點?？平ㄔO項目；國家自然科學基金資助項目(81171183；81471221)

300052天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內科

楊麗，Email：yangli2001@tijmu.edu.cn

R744.5+1

A

1006-2963 (2015)04-0246-05

2014-10-16)