黃守強(qiáng)，彭秀軍

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療眼干燥癥的研究進(jìn)展

黃守強(qiáng)，彭秀軍

隨著社會信息化的發(fā)展，特別是在與視頻接觸的人群中，眼干燥癥的患病率日益增高，目前常用的治療方法一般只能緩解癥狀，不能達(dá)到治愈的目的。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一類具有多向分化潛能的細(xì)胞，可用于組織的修復(fù)及治療間充質(zhì)組織遺傳缺陷性疾病，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。作者回顧MSCs在臨床和實驗中治療眼干燥癥的現(xiàn)狀，并探討MSCs治療眼干燥癥的可能性。

間充質(zhì)干細(xì)胞；移植；治療；眼干燥癥

眼干燥癥，又稱角膜結(jié)膜干燥癥，是指由于淚液質(zhì)和量的異常或淚液流體動力學(xué)異常引起的淚膜穩(wěn)定性下降，并伴有眼部不適和(或)眼表組織病變特征的多種疾病的總稱。臨床癥狀通常為眼干澀感、異物感、疼痛感、燒灼感、眼癢、視物模糊、眼紅、畏光、流淚[1-2]。隨著視頻終端的廣泛使用及居住辦公環(huán)境空調(diào)設(shè)施的普及，眼干燥癥已成為全球流行性疾病，我國眼干燥癥的患病率逐漸升高并有年輕化的趨勢[3]。

1 眼干燥癥的發(fā)病機(jī)制

眼干燥癥是多因素的病變，眼表(角膜、結(jié)膜、副淚腺和瞼板腺)、淚腺和連接的神經(jīng)通路共同發(fā)揮對淚液分泌和淚膜形成的調(diào)控作用，維護(hù)眼表健康，其中的任一環(huán)節(jié)功能發(fā)生障礙均可導(dǎo)致眼干燥癥[4]。一般認(rèn)為炎癥是眼干燥癥發(fā)病機(jī)制中非常重要的一環(huán)，細(xì)胞凋亡、神經(jīng)調(diào)節(jié)及性激素等也共同參與了眼干燥癥的發(fā)病過程。免疫相關(guān)性疾病如干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗移植物宿主病是眼干燥癥的高危因素[5]。

2 眼干燥癥治療方法及其局限性

2.1 淚液成分的替代治療主要是通過局部滴用人工淚液治療。人工淚液是人工制造的各種淚液代用品，起著濕潤、潤滑及營養(yǎng)角、結(jié)膜的作用[6]，但是天然淚液成分非常復(fù)雜，人工淚液不可能做到完全模仿，且需要長期用藥，只能起緩解作用。

2.2 延長淚液在眼表的停留時間方法有佩戴硅膠眼罩、濕房鏡、繃帶角膜接觸鏡，淚小點栓子植入和淚小點封閉術(shù)[7-8]。但皮膚易過敏患者對長期佩戴硅膠眼罩常不能耐受，由于鏡片容易發(fā)生干燥、脫落，所以重癥眼干燥癥患者不宜佩戴繃帶角膜接觸鏡[9]。淚小管栓子減少了淚液的清除及代謝，可引起炎性因子積聚，延長防腐劑的存留時間、降低眼表的敏感度，且易引起溢淚，導(dǎo)致許多不適[10-11]。

2.3 增加淚液分泌雖然有些藥物具有增加淚液分泌的作用，但是同時也有一些副作用影響其長期應(yīng)用，且治療效果不甚理想。目前常用的藥物有溴己新、毛果蕓香堿、新斯的明、糖皮質(zhì)激素，近年來還發(fā)現(xiàn)某些有生物活性的肽類可刺激主淚腺的分泌[7]。

2.4 抑制眼表面炎性反應(yīng)抗炎和免疫抑制治療只適合于有眼表面炎性反應(yīng)的中、重度眼干燥癥，對于輕癥患者不需要應(yīng)用，主要藥物為環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素和必需脂肪酸等[12]。

2.5 手術(shù)治療自體頜下腺移植為近年來開始的一種治療眼干燥癥的新方法，通過血管化頜下腺移植，用頜下腺液代替淚液，移植腺體無神經(jīng)支配，分泌量與正常淚液量接近，但該手術(shù)不能解決眼干燥癥的并發(fā)癥，如瞼球粘連、角膜新生血管和角膜混濁等問題[13-14]。

目前常見的藥物治療并不能使眼干燥癥治愈，就某種程度上講只是對癥療法，且手術(shù)治療存在組織損傷和治療效果不確切的問題[15-16]，尋求眼干燥癥的有效療法是眼科亟待解決的課題之一。

3 干細(xì)胞移植治療眼干燥癥

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一類具有自我更新、增殖和多向分化潛能的細(xì)胞，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)及組織修復(fù)的能力，已經(jīng)在多種疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、1型糖尿病等)中證明有效[17-19]，而且MSCs具有修復(fù)受損器官和組織的潛在能力，理論上可以修復(fù)受損的淚腺組織，促進(jìn)淚液的分泌[20]?？紤]到炎癥是眼干燥癥致病的重要一環(huán)，而且相當(dāng)多眼干燥癥患者存在眼表組織受損甚至合并有全身免疫性疾病[21]，干細(xì)胞的抗炎、免疫調(diào)節(jié)及組織修復(fù)的能力可能對治療眼干燥癥有效，干細(xì)胞移植可能是一種新型、有效的治療眼干燥癥的方法。

3.1 MSCs研究發(fā)現(xiàn)，MSCs具有向內(nèi)、中、外3個胚層包括肌腱、韌帶、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化發(fā)育的潛能[22-23]。MSCs主要來源于骨髓和臍帶血，在體外可大量擴(kuò)增并且具有潛在的免疫調(diào)節(jié)能力[24-26]。MSCs表達(dá)低水平的主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類表面分子，不表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ類表面分子，因此不會充當(dāng)抗原提呈細(xì)胞促進(jìn)免疫反應(yīng)。MSCs通過調(diào)控多種活性淋巴細(xì)胞(包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

3.2 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSCs)是指存在于新生兒臍帶組織中的一種多功能干細(xì)胞，與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs)相比具有來源豐富、對供者無影響、易于采集和運輸、不表達(dá)或低表達(dá)免疫排斥反應(yīng)、致癌性和病毒感染可能性小、避免倫理爭議諸多優(yōu)點，且細(xì)胞含量、增殖能力均優(yōu)于BMMSCs，免疫原性比BMMSCs低，因此hUCMSCs有望成為BMMSCs的理想替代來源[27-28]。

3.3 干細(xì)胞移植治療眼干燥癥的作用機(jī)制

3.3.1 免疫調(diào)節(jié)

3.3.1.1 輔助性T細(xì)胞1/2平衡輔助性T細(xì)胞2(helper T cell 2，Th2)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)受累的靶器官中起主導(dǎo)作用已經(jīng)成為一種共識，它對有活性的T細(xì)胞浸潤有推動作用。Xu等[29]發(fā)現(xiàn)MSCs治療后的非肥胖型糖尿病(nonobesity diabetic，NOD)小鼠的Th1細(xì)胞數(shù)沒有減少，Th2細(xì)胞數(shù)明顯增多。Weng等[30]用流式細(xì)胞術(shù)檢測后發(fā)現(xiàn)cGVHD眼干燥癥中Th2細(xì)胞因子有明顯增高，治療后有效組中Th1細(xì)胞因子[(IL-2、γ-干擾素(intenferom-γ，IFN-γ)]升高，Th2細(xì)胞因子(IL-4、IL-10)降低，提示MSCs可以調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞因子間的平衡。將CD8+T細(xì)胞和MSCs聯(lián)合培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)MSCs可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞向CD8+CD28-T細(xì)胞分化。一些免疫分析檢測報道過CD8+CD28-T細(xì)胞能產(chǎn)生中等量的IL-2、IFN-γ，對IL-4、IL-10無相應(yīng)作用，所以MSCs可能通過增殖產(chǎn)生CD8+CD28-T細(xì)胞調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞因子之間的平衡來達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用。

3.3.1.2 Thl7/Treg的免疫平衡Xu等[29]發(fā)現(xiàn)MSCs移植后1周NOD小鼠調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)量顯著增多，Th17和濾泡輔助性T細(xì)胞(T follicular helper cell，Tfh)量均有減少，表明MSCs可能通過提高Treg水平和減少Th17、Tfh水平而起到治療干燥綜合征的作用。賴沛龍[31]用流式細(xì)胞術(shù)檢測cGVHD相關(guān)眼干燥癥患者M(jìn)SCs治療前后Thl7、Treg變化情況，結(jié)果顯示MSCs治療后Thl7較治療前顯著下降，而Treg較治療前顯著升高(P＜0.05)。Thl7/Treg比例也較治療前顯著下降(P= 0.001)。所以MSCs治療難治性cGVHD相關(guān)眼干燥癥的機(jī)制可能是通過抑制樹突狀細(xì)胞的活化，恢復(fù)Thl7/Treg的免疫平衡從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，參與治療難治性cGVHD相關(guān)眼干燥癥。

3.3.2 組織修復(fù)

3.3.2.1 干燥綜合征患者和干燥綜合征模型小鼠自身BMMSCs的能力缺陷Xu等[29]證實與NOD小鼠BMMSCs共培養(yǎng)的T細(xì)胞增殖多于美國癌癥研究所(Institute of Cancer Research，ICR)小鼠BMMSCs共培養(yǎng)的T細(xì)胞，外周血單核細(xì)胞與干燥綜合征患者的BMMSCs共同培養(yǎng)后增殖更多，與NOD小鼠BMMSCs聯(lián)合培養(yǎng)后的CD4+叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3+Treg降低，CD4+T細(xì)胞升高，證明了干燥綜合征小鼠和患者自身的BMMSCs免疫調(diào)節(jié)能力受損。基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)/趨化因子受體(C-X-C chemokine receptor-4，CXCR4)軸被認(rèn)為是炎癥趨化因子可以誘導(dǎo)BMMSCs遷移。NOD小鼠在血清、唾液腺和淋巴結(jié)中的SDF-1水平比ICR小鼠中高，所以SDF-1水平的高低可能影響B(tài)MMSCs是否向炎癥部位遷移。ICR小鼠的CXCR4比NOD小鼠高5倍，正常人的CXCR4比干燥綜合征患者高8倍。將C57BL/6-gfp轉(zhuǎn)基因鼠BMMSCs分別進(jìn)行CXCR4抗體中和與CXCR4阻斷后用綠色熒光蛋白標(biāo)志，移植到NOD小鼠，1周后2組只檢測到極少量的綠色熒光蛋白陽性細(xì)胞，且后組更少，表明干燥綜合征小鼠和患者的MSCs CXCR4的低表達(dá)阻礙了MSCs遷移到炎癥部位。而外源補(bǔ)充的BMMSCs有更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)、增殖和分化能力以及正常SDF-1/CXCR4軸，從而能比干燥綜合征小鼠或患者自身的BMMSCs更好地發(fā)揮治療作用。

3.3.2.2 MSCs的定向分化能力MSCs是一類具有自我更新和多向分化潛能的成體干細(xì)胞。理論上，在一定條件下MSCs可以定向分化成機(jī)體內(nèi)的各種功能細(xì)胞，形成任何類型的組織和器官，即具有“可塑性”[19]。已證明異基因BMMSCs移植后NOD小鼠頜下腺炎性反應(yīng)的區(qū)域較未移植者明顯縮小，唾液流率增加[29]。Lee等[32]研究表明，眶內(nèi)淚腺注射人或鼠來源的MSCs后結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量增多、黏液分泌量增多，萎縮的淚腺治療后腺體結(jié)構(gòu)漸趨正常。但MSCs移植后到受損的淚腺、副淚腺以及結(jié)膜中，是否可定向分化為正常的淚腺、副淚腺以及結(jié)膜杯狀細(xì)胞，替代受損的組織發(fā)揮作用，需要進(jìn)一步實驗證明。

3.3.2.3 上皮生長因子上皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)是腺體導(dǎo)管細(xì)胞分泌的生長因子，有助于維持腺體功能。Khalili等[33]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組NOD小鼠的血漿EGF水平及EGF mRNA較其他各組增高，提示異基因BMMSCs可通過提高EGF水平來抑制干燥綜合征模型小鼠炎性反應(yīng)和修復(fù)唾液腺的分泌功能。

3.4 干細(xì)胞移植治療眼干燥癥的臨床與實驗研究Weng等[30]靜脈注射MSCs治療22例cGVHD相關(guān)眼干燥癥，3個月后12例眼干燥癥狀明顯減輕，眼干燥癥評分、眼表疾病指數(shù)評分、席莫實驗讀數(shù)均有提升，MSCs劑量與患者眼干燥癥癥狀評分以及和CD8+CD28-T細(xì)胞水平之間無證據(jù)提示有相關(guān)性。治療有效的12例中的8例和治療無效的10例中的5例在隨訪中可以減少免疫抑制劑的治療量，所有患者治療后3個月均無感染及繼發(fā)性腫瘤。賴沛龍[31]在BMMSCs靜脈輸注治療18例難治性cGVHD相關(guān)眼干燥癥患者[全身和(或)局部在抗cGVHD免疫抑制治療基礎(chǔ)上]后，有10例(55.55%)治療后有改善，其中完全緩解3例、部分緩解7例、70%患者可以減少免疫抑制劑的使用量，3例甚至可停用免疫抑制劑，眼干燥癥評分、淚液分泌實驗、淚膜破裂時間和國際眼表疾病指數(shù)積分均較治療前顯著改善(P＜0.05)。MSCs輸注前、中、后均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)輸注急性不良反應(yīng)，至末次隨訪也未發(fā)現(xiàn)異位組織或繼發(fā)第二腫瘤。Xu等[29]對24例干燥綜合征患者進(jìn)行hUCMSCs植入后均耐受良好，干燥癥癥狀明顯減輕，干燥綜合征疾病活動性評分、視覺模擬評分均有好轉(zhuǎn)，唾液腺分泌量均有增加。動物實驗中，6周齡預(yù)防組和16周齡治療組NOD小鼠注射BMMSCs治療后2周相比空白對照組均有下頜下腺炎癥范圍的減小，且均有唾液腺分泌量的增加。為了驗證同種異體MSCs移植重復(fù)治療的安全性和免疫調(diào)節(jié)功能，Beyazyildiz等[34]用氯化苯甲羥胺滴眼制作眼干燥癥模型，模型成立后用MSCs進(jìn)行滴眼治療。1周后與磷酸鹽緩沖液滴眼對照組相比，實驗組淚液量增加(P=0.007)、淚膜破裂時間延長(P=0.005)、角膜上皮虎紅染色評分顯著下降(P=0.001)、角膜熒光素鈉染色有下降但不顯著(P=0.07)、角膜上皮平均炎癥指數(shù)評分有降低但不顯著(P=0.06)，結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量明顯增加，電鏡檢查發(fā)現(xiàn)治療組角膜上皮頂端部分微絨毛數(shù)量減少，與對照組相比細(xì)胞損傷和凋亡的特征較少。用溴脫氧尿苷標(biāo)志的MSCs滴眼治療眼干燥癥鼠，1周后能在結(jié)膜基底部以及瞼板腺中發(fā)現(xiàn)MSCs。該研究表明，MSCs滴眼可以滲入結(jié)膜上皮細(xì)胞和瞼板腺，并且依靠MSCs的抗炎作用減少炎癥反應(yīng)。Lee等[32]用注射刀豆蛋白A到小鼠眶內(nèi)的方法進(jìn)行眼干燥癥造模，人和鼠來源的MSCs眶內(nèi)淚腺注射治療后淚液量均有顯著增加，角膜染色評分下降，角膜上皮缺損減少，與對照組相比2種來源的BMMSCs治療后結(jié)膜杯狀細(xì)胞的數(shù)量均有增加。Park等[35]將脂肪組織來源的犬MSCs多次移植到6只實驗室比格犬的淚腺、第三眼瞼和膝關(guān)節(jié)中，得出移植后食欲、排泄物無明顯變化，平均體質(zhì)量稍有增加，體溫均在正常范圍內(nèi)，眼球及其附件未發(fā)現(xiàn)明顯異常、也無炎癥出現(xiàn)，MSCs治療組和對照組的席莫實驗和眼內(nèi)壓無明顯區(qū)別，角膜、前房、虹膜、晶狀體、玻璃體、視網(wǎng)膜均無異常出現(xiàn)；每次MSCs移植后均有輕微結(jié)膜水腫和充血，但可在下次治療前恢復(fù)。所以，眼周和關(guān)節(jié)內(nèi)注射同種異體MSCs是安全的，只有輕微、短暫的不良反應(yīng)。表明局部注射MSCs是一種治療系統(tǒng)性免疫性疾病有效的方法，這種移植方法可以延長MSCs的停留時間和減少靜脈注射移植的不良反應(yīng)，如栓塞和過敏。

4 總結(jié)及展望

雖然hUCMSCs移植已在全身各系統(tǒng)疾病治療中逐漸普及，在眼科也得到一定應(yīng)用[36]，但在治療眼干燥癥中尚無大量研究報道。Weng等[30]證實靜脈注射BMMSCs治療cGVHD相關(guān)眼干燥癥有效，但有效率不高(54.5%、22例中12例有效)。如果將BMMSCs改為免疫原性更低、分化潛能更高的hUCMSCs，靜脈注射MSCs改為局部淚腺或副淚腺注射，治療效果是否會更好，需要進(jìn)一步的實驗認(rèn)證。Xu等[29]用MSCs治療干燥綜合征，但只著重觀察了口腔干燥的情況。淚腺和唾液腺同是腺體組織，干燥綜合征時同樣受累，均有炎癥浸潤和纖維化的出現(xiàn)，所以干細(xì)胞移植應(yīng)該同樣適用于干燥綜合征合并眼干燥癥的治療。眼干燥癥是一種多病因的疾病，MSCs的多分化潛能和組織修復(fù)能力，理論上也可以修復(fù)其他病因引起的淚腺功能受損，但事實上是否有效，還需進(jìn)一步實驗和臨床證明。hUCMSCs作為MSCs的新生代表，具有其他MSCs不可比擬的優(yōu)勢，是治療眼干燥癥一種新型的、有效的途徑，但也要充分認(rèn)識到hUCMSCs的致瘤性及安全性的問題。理論上，越原始的細(xì)胞其分化及自我更新能力越強(qiáng)，免疫原性越低，但同時致瘤性也越強(qiáng)。

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The research progress of mesenchymal stem cell transplantation in the treatment of ophthalmoxerosis

HUANG Shouqiang，PENG Xiujun
(Department of Ophthalmology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

With the development of social informatization，The incidence of dry eyes has increased，especailly amony people contacted with the video.General treatment can only relieve symptoms but not achieve the purpose of cure.Mesenchymal stem cells(MSCs)，category of cells with multi-directional differentiation potential，can be used to repair the damaged tissue and treat the genetic defective disease of mesenchymal tissue，and has broad prospect of clinical application.This article reviewed the current situation of MSCs treatment in the dry eye in clinical and experimental status，and discussed the possibility of MSCs treatment for the ophthalmoxerosis.

Mesenchymal stem cells(MSCs)；Transplantation；Treatment；Ophthalmoxerosis

R329.2；R777.34

A

2095-3097(2015)05-0306-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.05.015

2015-05-18 本文編輯:張在文)

100048北京，海軍總醫(yī)院眼科(黃守強(qiáng)，彭秀軍)

彭秀軍，E-mail:PXJ1＠vip.sina.com