CYP2D6基因多態(tài)性在乳腺癌中的價值

張歡綜述，吳斌審校

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科，四川 瀘州 646000)

[關(guān)鍵詞]CYP2D6基因；乳腺癌；他莫昔芬

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.02.034

[中圖分類號]R737.9；R730.23

作者簡介：張歡(1989-)，女，碩士在讀，主要從事乳腺腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：zzhh612@sina.com

收稿日期：(2014-11-12)

細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)酶系屬于單加氧酶，是一種以血紅素為輔基的b族細(xì)胞色素超家族基因代謝酶，因其還原態(tài)的吸收峰在450 nm處而命名。CYP450具有解毒作用，通常可將脂溶性有毒物質(zhì)代謝為水溶性物質(zhì)，使有毒物質(zhì)排出體外。CYP2D6是CYP450家族中的一員，是一種重要的參與外源性物質(zhì)在體內(nèi)代謝的酶。研究[1]表明，CYP2D6占肝臟CYP450酶總量的4%，但卻能代謝約30%的臨床常用藥物。

乳腺癌是一種雌激素依賴性腫瘤，雌激素通過雌激素受體作用促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長，雌激素或孕激素受體陽性則對內(nèi)分泌治療敏感。中國約有70%的乳腺癌患者為激素受體陽性，內(nèi)分泌治療是降低其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險最為重要并且首先考慮的治療手段。他莫昔芬(tamoxifen，TAM)作用于雌激素受體的抗雌激素類藥物，長期以來被成功用于乳腺癌的輔助治療。大量的臨床試驗[2-3]表明，對雌激素受體陽性的患者，可

通信作者：吳斌(1967-)，男，碩士，主任醫(yī)師，主要從事乳腺腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:wwbb129@sina.com

提高患者的無病生存期。

TAM是一種具有很弱的抗雌激素作用的前體藥物，經(jīng)過在肝臟轉(zhuǎn)化為活性型才有抗雌激素活性。CYP2D6、CYP3A5是TAM代謝途徑中起比較重要的作用酶，TAM主要通過這2種途徑代謝，分別代謝為4-羥基TAM(4-OH-TAM)，N-去甲基TAM(NDM)。4-羥基TAM與雌激素受體結(jié)合力是TAM的100倍，而其抑制雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞增殖能力則是TAM的30～100倍，因此，在TAM抗雌激素作用中具有非常重要的作用?？傊?，在個體化治療的時代，任何可提高TAM療效的方法都應(yīng)該研究。中國人群該基因突變頻率較高，本文基于CYP2D6多態(tài)性在乳腺癌臨床應(yīng)用中的價值進(jìn)行綜述[4]。

1CYP2D6基因的位置、結(jié)構(gòu)及突變位點(diǎn)

CYP2D6基因是一個具有完整功能的基因，編碼CYP2D6的基因位于22q13.1，與CYP2D7和CYP2D8P假基因連鎖。CYP2D6基因總長為7 kb，含有9個外顯子和8個內(nèi)含子，編碼堿基序列總長1 491 bp，編碼497個氨基酸，相對分子質(zhì)量為51 000。

CYP2D6基因發(fā)生突變的主要原因是編碼基因的堿基發(fā)生位移，插入或缺失而使編碼的序列發(fā)生改變，從而使酶活性及數(shù)量改變，并導(dǎo)致個體對藥物的代謝有明顯差異。

根據(jù)CYP2D6酶的功能可分為4個表型：超快代謝型(ultra-fast metabolizer，UM)，快速代謝型(extensive metabolizer，EM)，中間代謝型(intermediate metabolizer，IM)，低代謝型(poor metabolizer，PM)。有2個PM等位基因的分為低代謝型；EM/PM、EM/IM、EM/EM的為快速代謝型，即正常代謝型；IM/IM或IM/PM為中間代謝型[5-6]。

CYP2D6與乳腺癌相關(guān)的常見的突變基因為CYP2D6*3、*4、*10，有研究[7]分析了在巴西圣路易斯地區(qū)乳腺癌患者中其基因分布及其與表型的關(guān)系。在所研究的人群中，25.8%為多態(tài)基因*4，頻率為0.138。24.1%檢測出多態(tài)基因*10中，頻率為0.140。在所研究的人群中沒有檢測到*3等位基因。大多數(shù)患者(73.1%)沒有任何這些多態(tài)性等位基因但對應(yīng)于該基因型為野生型(wt)。14例患者為雜合的*4等位基因和1例患者為純合子。11例患者為雜合的*10等位基因和3例患者為純合子。最常見的基因型是wt/wt(65.5%)，其次是*4/*10(15.5%)。被納入研究的女性大部分為EM表型(77.5%)，其次是IM表型(20.7%)和PM表型(1.7%)。

2CYP2D6與乳腺癌的易感性的關(guān)系

CYP2D6基因的多態(tài)性與產(chǎn)生許多疾病風(fēng)險增加有關(guān)，特別是惡性腫瘤。但其在乳腺癌易感性中的作用還不清楚。

普遍認(rèn)為常見的CYP2D6多態(tài)性與乳腺癌的易感性不相關(guān)，但一些罕見的CYP2D6基因多態(tài)性與乳腺癌易感性相關(guān)。有研究[8]用源于病例組13 472例患者和對照組人群DNA樣本，測定CYP2D6已知的功能多態(tài)基因和常見的突變的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一個相對罕見的功能多態(tài)基因CYP2D6 *6顯示與乳腺癌易感性增加相關(guān)。所有其他標(biāo)記的SNPs與乳腺癌易感性不相關(guān)。然而，一個相對罕見的功能突變基因CYP2D6 *6與乳腺癌易感性相關(guān)，但需要更充實的研究進(jìn)一步的證實。

CYP2D6 *10(188 C to T)多態(tài)性是否與乳腺癌易感性相關(guān)了解較少。通過PCR-RFLP序列對中國286例乳腺癌患者及305例健康女性檢測其CYP2D6 *10多態(tài)性。研究[9]發(fā)現(xiàn)，與188 C/C相比，188 T/T基因型顯示出患乳腺癌的風(fēng)險增加(OR1.36，95%CI1.36-0.89),188 T/T基因型在絕經(jīng)后婦女患乳腺癌的風(fēng)險增加更為明顯(OR1.49,95%CI1.49-0.8),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外,與188 C/C基因相比，我們發(fā)現(xiàn)患者攜帶188 T/T或T/C基因型更有可能是淋巴結(jié)陽性(OR2.12,95%CI1.08-4.18,P=0.019)。該研究結(jié)果表明，CYP2D6 * 188 T/T基因型變異顯示與患乳腺癌的風(fēng)險增加明顯相關(guān)。此外，與攜帶188 C/C基因型患者相比，攜帶188 T/T或T/C基因型的患者乳腺癌可能表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性,由于觀察到的基因型與臨床結(jié)果之間的關(guān)系可能是由于巧合,因此,還需要進(jìn)一步的研究來證實該結(jié)果。

還有研究發(fā)現(xiàn)[10]：使用AmpliChip CYP450基因測試技術(shù)，對96例西班牙乳腺癌患者和100名健康女性志愿者進(jìn)行了CYP2D6 *4等位基因分型，來說明這種等位基因和西班牙人患乳腺癌的風(fēng)險是否存在關(guān)系。結(jié)果:乳腺癌患者純合子的CYP2D6 *4頻率明顯低于對照組(OR0.22,P=0.040)；雜合的CYP2D6 *4組也顯示低于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR0.698,P=0.698)。因此,在選定的人群中CYP2D6 *4等位基因的存在似乎可減少乳房癌的易感性，由此得出:通過CYP2D6 *4低代謝來降低致癌前物質(zhì)的轉(zhuǎn)換，可能對致癌物起保護(hù)作用。

但也有與之相矛盾的研究結(jié)果，如:Levkovich等[11]用PCR-RFLP的方法來檢測637名烏克蘭人的CYP2D6基因的等位基因*4。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，攜帶CYP2D6 *4*4的家族患者中得乳腺癌風(fēng)險增加。在有惡性腫瘤家族史的女性患者中*1*4(IM)基因型頻率增加(41.79%)。在有家族史的孕激素受體陽性和孕激素受體陰性的腫瘤患者中*1*1(ЕМ)和*1*4(IM)基因型頻率之間有顯著差異。此研究得出CYP2D6 *4*4基因型與乳腺癌易感性風(fēng)險增加相關(guān)。

3CYP2D6與治療效果的關(guān)系

對雌激素受體陽性乳腺癌，TAM被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的治療藥物。然而對于同一劑量的藥物，不同個體反應(yīng)差異很大，這可能是由于個體遺傳基因的差異。TAM通過細(xì)胞色素(CYP450)酶,尤其是CYP2D6轉(zhuǎn)化為更強(qiáng)的抗雌激素代謝物endoxifen。CYP2D6基因是高度多態(tài)性的,可將接受TAM治療的個體間分為UM、EM、IM和PM。

在體外模擬絕經(jīng)前接受TAM治療的乳腺癌患者不同的CYP2D6基因型的代謝類型。前體藥物TAM被4-羥基化為4-羥基他莫昔芬(4-OHT),或通過CYP2D6主要代謝途徑代謝為有生物活性的次級代謝物endoxifen：N-脫甲基他莫昔芬(NDMTAM)。為確定TAM及其代謝物,包括endoxifen的抗雌激素的療效；試驗測量不同CYP2D6基因型乳腺癌患者endoxifen血藥濃度來模擬TAM的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn):TAM及其主要代謝物(4 OHT和NDMTAM)能夠抑制雌激素活性，尤其在EM組中效果明顯，相比之下,IM及PM組中較低濃度的endoxifen產(chǎn)生較低甚至不產(chǎn)生抗雌激素效應(yīng)。在PM試驗組中添加endoxifen可進(jìn)一步抑制雌激素的活性[12]。

與CYP2D6 EM相比，CYP2D6 PM患者其endoxifen血漿濃度較低，并從TAM治療中獲益較少。有試驗[13]在早期乳腺癌攜帶CYP2D6 PM基因患者中調(diào)整TAM的劑量，以產(chǎn)生與EM相同endoxifen血漿藥物濃度。對249例接受TAM輔助治療的乳腺癌患者測定CYP2D6多態(tài)性基因分型和血漿TAM代謝物濃度。并設(shè)立2個對照組：PM、EM組，PM患者中口服不同劑量TAM(20、40、60 mg)，分別比較了endoxifen濃度。在4個月的時間內(nèi)，PM患者每天口服TAM的劑量增加到40和60 mg，并分別測量增加了劑量的TAM代謝物的濃度。結(jié)果顯示:檢測到有11個患者為PM型(4.7%)。在EM患者中endoxifen平均血藥濃度為(11.30 ng·mL-1)高于PM患者(2.33 ng·mL-1，P<0.001)。對比20 mg劑量、TAM劑量增加到40和60 mg的PM患者endoxifen濃度分別顯著提高到8.38 ng·mL-1(OR3.59，P=0.013)和9.30 ng·mL-1(OR3.99，P=0.007)。這些濃度與接受20 mg TAM治療的EM型患者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P分別為0.130、0.640)。CYP2D6 PM患者，增加標(biāo)準(zhǔn)TAM劑量2或3倍將產(chǎn)生與EM患者同效的endoxifen濃度。

但目前的研究結(jié)果仍然有許多沖突，如CYP2D6 *4是一種最常見的與酶失活相關(guān)的等位基因。大量的試驗數(shù)據(jù)表明，白種人中CYP2D6*4基因出現(xiàn)的基因頻率高達(dá)27%,并且有90%表現(xiàn)為PM。該表型可能影響到TAM的療效，但現(xiàn)在一直在爭論是否接受TAM治療的乳腺癌患者攜帶了CYP2D6 *4基因?qū)⒌玫礁玫呐R床效果[14]。

關(guān)于CYP2D6多態(tài)性所對應(yīng)的不同代謝表型對接受TAM治療的乳腺癌患者療效的影響目前并沒有達(dá)成共識，甚至有沖突的結(jié)果，還需進(jìn)一步研究其對TAM療效的影響。

4CYP2D6多態(tài)性對乳腺癌復(fù)發(fā)的影響

長期以來TAM廣泛用于乳腺癌的內(nèi)分泌治療，盡管已有大量的研究來探索CYP2D6與TAM內(nèi)分泌治療乳腺癌療效的關(guān)系，但研究結(jié)果存在很大爭議。通過對5 183例病例進(jìn)行Meta分析來分析CYP2D6基因型與接受TAM治療的乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的關(guān)系，結(jié)果在攜帶CYP2D6多態(tài)基因的患者中，乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。不過還需更大數(shù)據(jù)、前瞻性、隨機(jī)對照組病例試驗來證實[15]。

對德國及美國從1986年到2005年Ⅰ～Ⅲ期沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的1 325例乳腺癌患者的血液或腫瘤標(biāo)本檢測CYP2D6基因，純合EM的為609例，637例為IM或雜合EM，79例為PM。通過6.3 a的中位隨訪時間發(fā)現(xiàn)，EM復(fù)發(fā)率為14.9%，IM或雜合EM復(fù)發(fā)率為20.9%，PM為29.0%，與EM相比，IM或雜合EM復(fù)發(fā)風(fēng)險增高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[16]。

有研究[17]對奧地利493例接受TAM治療的乳腺癌患者，利用Taq Man技術(shù)檢測其CYP2D6 *4基因型，通過局部腫瘤生長、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、對側(cè)乳腺癌和無進(jìn)展生存率來評估各個患者腫瘤進(jìn)展的情況，在整個隊列研究中，在CYP2D6 *4組中腫瘤進(jìn)展及無進(jìn)展生存率之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，然而在接受化療的亞組中CYP2D6 *4 PM組患者傾向于在較短的時間內(nèi)復(fù)發(fā)，腫瘤進(jìn)展及無進(jìn)展生存平均時間在CYP2D6 *4*4組、*1*4組、*1*1組分別是1、6.3、4.79 a。

但由于研究設(shè)計的不同，CYP2D6基因的多態(tài)性對于TAM療效影響有差異。在美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心，對106例正接受或已接受TAM治療的早期乳腺癌患者，依據(jù)按診斷的日期、更年期狀態(tài)、TNM臨床分期和種族設(shè)立55例接受TAM治療且復(fù)發(fā)患者與51例無復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行對照。對其全血和新鮮冷凍腫瘤樣本,使用AmpliChip CYP450測試，對CYP2D6基因經(jīng)行分型。對每例患者評估CYP2D6基因分型對藥物代謝的影響。病例對照研究[18]顯示，CYP2D6基因型對接受TAM輔助治療的乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險無明顯影響。

這是一個相對較新的且迅速發(fā)展的研究領(lǐng)域。雖然國際團(tuán)隊合作,但數(shù)據(jù)是有限的、相互矛盾的。因此在這類患者中并不推薦藥理遺傳學(xué)測試。未來的研究需要關(guān)注更多的等位基因來反映患者的反應(yīng)(包括CYP2D6多態(tài)性基因、endoxifen濃度和臨床結(jié)果之間的聯(lián)系)[19]。

5CYP2D6與他莫昔芬治療不良反應(yīng)的關(guān)系

TAM治療常見的毒副反應(yīng)：治療初期骨和腫瘤疼痛可以一過性的加重，繼續(xù)治療可逐漸減輕，少數(shù)患者有毒副反應(yīng)，如胃腸道：食欲不振，惡心，嘔吐，腹瀉；生殖系統(tǒng)：月經(jīng)失調(diào)，閉經(jīng)，陰道出血，外陰瘙癢，子宮內(nèi)膜增生，內(nèi)膜息肉，內(nèi)膜癌；皮膚：顏面潮紅，皮疹，脫發(fā)；骨髓：偶見白細(xì)胞和血小板減少；眼睛：長時間(17個月以上)大量(每天240～320 mg)可出現(xiàn)視網(wǎng)膜病或角膜混濁；罕見的，需引起注意的毒副反應(yīng)：精神錯亂，肺栓塞(表現(xiàn)為氣短)，血栓形成，無力，嗜睡。

對TAM單藥治療的雌激素受體陽性的乳腺癌患者進(jìn)行評估[20]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UM患者和接受TAM治療產(chǎn)生的2個或更多的毒副反應(yīng)之間關(guān)系密切(95%CI6%-61%,P=0.030)。

對土耳其92例早期雌激素受體陽性接受TAM治療(每天20 mg)的乳腺癌，分析其CYP2D6的基因型和代謝類型，根據(jù)CYP2D6的多態(tài)性來評估與TAM治療的毒副反應(yīng)(包括子宮內(nèi)膜增厚、血脂水平及骨密度的改變、肝硬化)之間的關(guān)系。結(jié)果顯示：土耳其人中的代謝特征的分布如下:77.1%為正常代謝型,11.5%為IM,5.2%為UM,2.1%為PM。各代謝類型和骨密度或肝硬化之間沒有密切關(guān)系。血脂分析顯示總膽固醇和甘油三酯水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003、0.020)。評估代謝類型與子宮內(nèi)膜厚度關(guān)系的結(jié)果顯示：子宮增生和PM相關(guān),在PM個體中TAM可能是一個重要的子宮內(nèi)膜增厚促進(jìn)因子。而子宮萎縮和UM相關(guān)(P=0.010)[21]。

CYP2D6 PM的女性患者中endoxifen濃度較低,從TAM長期受益方面評估可能更糟。在前瞻性隊列研究[22]中調(diào)查了CYP2D6基因型與TAM誘導(dǎo)的潮熱之間的關(guān)系。對297例接受TAM輔助治療的婦女中，統(tǒng)計了患者在12個月中潮熱發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度。用AmpliChip CYP450測試來檢測CYP2D6基因分型。經(jīng)過4個月的TAM治療，與PM及EM相比，IM有更高的潮熱平均分?jǐn)?shù)。而PM與IM及EM患者相比，嚴(yán)重的潮熱反應(yīng)發(fā)生較少。CYP2D6代謝型可能是一個TAM誘導(dǎo)潮熱的預(yù)測因素。

有研究[23]使用AmpliChip CYP450基因芯片來測定91例接受TAM治療的乳腺癌患者的DNA,并通過測定27個等位基因?qū)⒉±譃?組，來評估CYP2D6基因型對接受TAM治療的乳腺癌患者的無病生存和毒副反應(yīng)的影響。與正常代謝型患者相比,PM的嚴(yán)重或輕微的毒副反應(yīng)出現(xiàn)的頻率更高。接受TAM輔助治療的乳腺癌患者,非功能性、嚴(yán)重受損的CYP2D6基因變異表現(xiàn)為更糟糕的無病生存和更高頻率的嚴(yán)重或輕微的毒副反應(yīng)。但需更大的病例數(shù)據(jù)來證實CYP2D6各基因亞型與接受TAM治療乳腺癌無病生存和毒副反應(yīng)的關(guān)系。

6小結(jié)

CYP2D6是一種重要的P450系氧化代謝酶。對于接受TAM治療的乳腺癌患者，CYP2D6對TAM的代謝至關(guān)重要，其基因多態(tài)性導(dǎo)致了藥物在體內(nèi)代謝差異；同時，CYP2D6對乳腺癌的易感性及接受TAM治療的毒副反應(yīng)的研究領(lǐng)域的被受重視，因此，對CYP2D6基因多態(tài)性的深入研究，對于探索藥物個體治療劑量，減輕藥物毒副反應(yīng)，提高藥物治療效果，實施個體化給藥具有重要的理論價值及臨床應(yīng)用價值。

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