夏青萍，衛(wèi)駱云（杭州市余杭區(qū)中醫(yī)院，浙江 杭州311100）

原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤合并橋本氏甲狀腺炎11例診治分析

夏青萍，衛(wèi)駱云
（杭州市余杭區(qū)中醫(yī)院，浙江 杭州311100）

目的總結(jié)原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤合并橋本氏甲狀腺炎的診斷、治療及預(yù)后。方法對11例原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤合并橋本氏甲狀腺炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)該疾病的臨床、病理特點(diǎn)，以及治療、預(yù)后情況。結(jié)果11例中10例診斷為橋本甲狀腺炎伴彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，1例診斷為甲狀腺黏膜相關(guān)性淋巴瘤（MALT）。ⅠE期8例，ⅡE期2例，ⅢSE期1例。全部獲得隨訪，隨訪時間3～145個月，平均隨訪時間39.5個月。截至2014年9月31日，總體生存率為7/11，4例死亡，年齡均在67歲以上。結(jié)論 原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的發(fā)病與橋本氏甲狀腺炎相關(guān)，臨床上遇自身抗體明顯增高，甲狀腺雙側(cè)或單側(cè)巨大腫塊，尤其是老年女性應(yīng)考慮本病。手術(shù)治療及術(shù)后綜合治療可提高患者治愈率及生存率。

甲狀腺；淋巴瘤；橋本氏甲狀腺炎；手術(shù)治療

原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤（primary thyroid malignant lymphoma，PTML）少見，占全部甲狀腺惡性腫瘤的1%～5%，占全部結(jié)外淋巴瘤的2.5%～7.0%［1］，以B細(xì)胞淋巴瘤多見，臨床上常與橋本氏甲狀腺炎并存。該病術(shù)前確診困難，治療方案和預(yù)后因素尚存在爭議。本文對1999年1月～2014年9月本院收治的11例PTML合并橋本氏甲狀腺炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討其臨床治療經(jīng)驗(yàn)、臨床特點(diǎn)、病理及預(yù)后。

1　資料與方法

1.1一般資料本組11例中，男2例，女9例，年齡43～86歲，中位年齡62.5歲。占本院同期手術(shù)治療甲狀腺惡性腫瘤的1.0%（11/1098）。病程5天～3月，隨訪時間3～145個月，平均隨訪時間39.5個月。

1.2臨床表現(xiàn)

1.2.1癥狀及體征全部患者均以發(fā)現(xiàn)頸部腫物就診，多數(shù)為無痛性。其中1例因腫物壓迫氣管導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難入院行急診手術(shù)。所有患者均存在頸部腫物近期迅速增大病史，其中8例腫物在1～3個月內(nèi)快速增大，其余患者腫物在1～2年內(nèi)增大。其他臨床表現(xiàn)包括呼吸困難或胸悶感（6/11），頸部異物感和吞咽不適感（10/11）和聲音嘶?。?/11）。11例均無發(fā)熱、盜汗及體質(zhì)量下降等淋巴瘤全身臨床表現(xiàn)。

1.2.2輔助檢查本組11例均行B超檢查，4例提示甲狀腺呈彌漫或局限性低回聲病變，為回聲不勻、減低或極低的甲狀腺腫物，7例有甲狀腺結(jié)節(jié)表現(xiàn)，單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，11例中有4例伴有頸部淋巴結(jié)腫大。7例血清T3、T4及促甲狀腺素（TSH）水平正常，3例顯示不同程度血清T3、T4降低、TSH升高，1例TSH輕度降低、血清T3、T4正常。11例甲狀腺過氧化物酶抗體滴度均明顯升高，為正常高值的3倍以上，9例甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體共同升高。11例術(shù)前行纖維電子喉鏡檢查，其中雙側(cè)聲帶麻痹1例，單側(cè)聲帶麻痹2例。9例行CT檢查示氣管受壓移位。5例行甲狀腺細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)檢查，其中2例結(jié)果為橋本氏甲狀腺炎惡變，傾向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，1例提示橋本氏甲狀腺炎，2例提示惡性腫瘤可能。

1.3治療方法11例均行手術(shù)治療，術(shù)中行快速病理檢查，包括患側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)2例，患側(cè)腺葉+峽部切除+對側(cè)腺葉次全切除術(shù)4例，全甲狀腺切除術(shù)1例。其中2例同時行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，另1例因一側(cè)喉返神經(jīng)浸潤行患側(cè)神經(jīng)切除術(shù)。姑息切除術(shù)4例，行腫物大部切除術(shù)+峽部切除術(shù)。9例患者于術(shù)后2～4周接受輔助化療、頸部或縱隔區(qū)域放療?；熃y(tǒng)一采用CHOP（環(huán)磷酰胺750mg/m2,d1、阿霉素50mg/m2,d1、長春新堿1.4mg/m2,d1、潑尼松100mg/d，d1-5）方案，根據(jù)病情嚴(yán)重程度化療6～8個療程，姑息切除術(shù)者療程延長到8～12個療程。術(shù)后對患者進(jìn)行了上門或電話回訪。

2　結(jié)果

2.1病理診斷及臨床分期

2.1.1病理診斷11例中10例診斷為橋本氏甲狀腺炎伴彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，術(shù)中見腫物的切面相似，表現(xiàn)為：甲狀腺正常組織大部分被腫瘤組織所取代。鏡下觀察：腫瘤性淋巴細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)豐富，淡染呈空泡狀。細(xì)胞核大，圓形，染色質(zhì)稀疏，部分可見核仁者，形似免疫母細(xì)胞、生發(fā)中心母細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞浸潤甲狀腺周圍軟組織。腫瘤細(xì)胞免疫組化表達(dá)：腫瘤細(xì)胞CD3（個別+），CD20（+或彌漫+），CD79a （+），CD21（-），Ki67陽性細(xì)胞＞50%（部分＞75%）。1例診斷為甲狀腺黏膜相關(guān)性淋巴瘤（MALT）。肉眼觀甲狀腺多個腫塊。鏡下觀察：彌漫單一的淋巴細(xì)胞浸潤，以中心細(xì)胞樣細(xì)胞型和漿細(xì)胞型為主，異型淋巴細(xì)胞浸潤濾泡上皮。免疫組化表達(dá)：CD3（散在+），CD20（++），CD79a（-），CD45PO（+）。

2.1.2臨床分期原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的分期與其他甲狀腺腫瘤的分期不同。根據(jù)淋巴系統(tǒng)的Ann Arbor分期方法（表1），本組ⅠE期8例，ⅡE 期2例，ⅢSE期1例。E表示淋巴系統(tǒng)外的病變，具體到原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤，病變限于甲狀腺內(nèi)或侵犯甲狀腺周圍組織，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為ⅠE期，病變已累及周圍淋巴結(jié)群者為ⅡE期，臨床上多見的是ⅠE期和ⅡE期，Ⅲ期和Ⅳ期多為“繼發(fā)性甲狀腺淋巴瘤”，即其他部位的淋巴瘤向甲狀腺浸潤者。每個臨床分期按全身癥狀的有無分為A組、B組。無癥狀者為A，有癥狀者為B。全身癥狀包括3個方面：（1）發(fā)熱38°以上，連續(xù)3天以上，無感染原因；（2）6個月內(nèi)體質(zhì)量減輕10%以上；（3）盜汗，即入睡后盜汗。本組11例均歸為A組。

2.2隨訪與預(yù)后本組11例全部獲得隨訪，隨訪時間3～145個月，平均39.5個月。截至2014年9 月31日，總體生存率為7/11，其中4例姑息手術(shù)的2例術(shù)后行規(guī)范放化療，隨訪至今原發(fā)灶已消失。術(shù)后生存期5年者7例，7例中2例已超過10年，目前仍然無瘤生存。隨訪超過1年者8例，隨訪不足1年者3例。隨訪期間4例死亡，其中ⅡE期3例，1例ⅡE期患者死于基礎(chǔ)疾病心力衰竭，2例ⅡE期患者死于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，分別于術(shù)后6～10個月后出現(xiàn)肺及縱隔轉(zhuǎn)移后放棄治療死亡；1例ⅢSE期患者姑息術(shù)后放棄進(jìn)一步治療，術(shù)后3個月死亡，4例死亡患者年齡均在67歲以上。

3　討論

甲狀腺惡性淋巴瘤術(shù)前診斷困難，臨床表現(xiàn)無特異性。本病好發(fā)于中老年女性，男女比例為1：3～4，多見于50歲以上的婦女，部分患者年齡可達(dá)90歲［2］。本組中11例男2例，女9例，年齡43～86歲，中位年齡62.5歲，符合以上特點(diǎn)。絕大多數(shù)PTML 為B細(xì)胞源性的非霍奇金淋巴瘤，甲狀腺彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和甲狀腺黏膜相關(guān)性淋巴瘤（MALT）為最常見的兩種病理類型［3］。DLBCL型通常具有更強(qiáng)的侵襲性，而MALT型常表現(xiàn)為惰性。文獻(xiàn)報(bào)道88%的PTML患者具有頸部腫物快速增大的病史［4］。本院診斷橋本氏甲狀腺炎合并惡性淋巴瘤考慮以下幾點(diǎn)：（1）腫塊病理有淋巴組織及甲狀腺組織并存；（2）以往無甲狀腺以外的惡性淋巴瘤病史；（3）甲狀腺是首發(fā)部位，患病期間可有同側(cè)頸部淋巴結(jié)累及；（4）鏡下無濾泡上皮惡變的證據(jù)；（5）并存橋本氏?。唬?）頸前腫物存在時間長、多數(shù)為雙側(cè)無痛性，短期內(nèi)有迅速增大的病史。臨床上對自身抗體明顯增高，甲狀腺雙側(cè)或單側(cè)巨大腫塊，尤其是老年女性應(yīng)考慮本病。術(shù)中冰凍病理對于PTML的確診作用有限，術(shù)后病理免疫組化為確診的依據(jù)，并且可以提供明確的病理學(xué)分型，并可指導(dǎo)術(shù)后放化療。流行病學(xué)顯示：甲狀腺淋巴瘤在橋本氏甲狀腺炎中高發(fā)，橋本氏甲狀腺炎患者甲狀腺淋巴瘤的發(fā)病率約為同年齡同性別的正常人群的40～80倍［5］。有報(bào)道原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤在橋本氏甲狀腺炎基礎(chǔ)上發(fā)生惡變可達(dá)67%～80%，且多數(shù)甲狀腺惡性淋巴瘤患者在組織學(xué)上可見橋本氏甲狀腺炎的改變［6］。分析原因可能是橋本氏甲狀腺炎本質(zhì)上是自身免疫紊亂，對多種甲狀腺抗原產(chǎn)生抗體，主要特點(diǎn)是甲狀腺上皮細(xì)胞逐漸被單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞所代替的過程。多種免疫機(jī)制可能對甲狀腺細(xì)胞的死亡起作用。慢性炎癥的長期刺激以及慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎抗原長期刺激，激活B細(xì)胞分泌自身抗體，導(dǎo)致甲狀腺的淋巴組織增生，形成淋巴濾泡或生發(fā)中心，向周圍組織浸潤，造成典型的淋巴上皮損害，繼而發(fā)生惡變的結(jié)果，屬結(jié)外型淋巴瘤的一個亞型。橋本氏甲狀腺炎合并PTML的預(yù)后較好，治療上更加強(qiáng)調(diào)綜合治療，術(shù)后規(guī)范的放化療更為重要。原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的治療與結(jié)外淋巴瘤的治療相同，包括手術(shù)、化療和放療，目前主張采取綜合治療手段，預(yù)后較淋巴結(jié)外淋巴瘤為好，其預(yù)后與患者的年齡、腫瘤大小、惡性程度、組織學(xué)類型、臨床分期及治療方法有關(guān)［7］。但手術(shù)治療目前尚有分歧。Graff-Baker等［3］研究認(rèn)為，外科手術(shù)在 PTML治療中的作用在逐漸變小，PTML患者行手術(shù)治療的比例從81%（1973～1987年）下降至61%（1997～2005年）。手術(shù)應(yīng)更多地用于病理活檢或解除急性氣道梗阻以及壓迫癥狀，沒有必要盲目擴(kuò)大切除范圍［4］。但是，也有學(xué)者認(rèn)為放、化療應(yīng)在盡可能保證完整切除腫物的前提下進(jìn)行。國內(nèi)外多個文獻(xiàn)普遍認(rèn)為手術(shù)治療結(jié)合術(shù)后放、化療的綜合治療為PTML首選的治療方案［3,8］。原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤患者的5年生存率已有不斷提高，1966年報(bào)道為 44%，1977年報(bào)道為55%，而1986年報(bào)道為74%。這應(yīng)該與治療方面的改進(jìn)有關(guān)，手術(shù)切除、化療及聯(lián)合放療可能是改善預(yù)后的重要因素［9］。作者認(rèn)為雖然手術(shù)對治療無確切效果，但對診斷及解除局部受壓癥狀有益，且廣泛性手術(shù)切除甲狀腺，病灶殘留的機(jī)會大大減少，也就減少了局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率。這在本組4例姑息手術(shù)中的2例患者術(shù)后行規(guī)范放化療，隨訪至今原發(fā)灶已消失的病例中有所體現(xiàn)。但是，對于腫塊未引起臨床癥狀的患者可先行穿刺病理檢查，根據(jù)病理結(jié)果再決定手術(shù)治療。對于ⅠE和ⅡE的患者主張盡可能根治性切除，術(shù)后規(guī)范放化療。對于術(shù)前穿刺無法明確診斷的患者，手術(shù)切取病理檢查，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果及臨床分期進(jìn)一步?jīng)Q定放、化療?？傊瑯虮臼霞谞钕傺缀喜TML的治療應(yīng)采取以手術(shù)治療結(jié)合術(shù)后放、化療的綜合治療方案。術(shù)后放、化療應(yīng)在患者體質(zhì)能耐受其不良反應(yīng)的前提下早期實(shí)施。但目前對各種治療方法效果的評價尚需進(jìn)一步的前瞻性研究探討。

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