姚勇偉劉云霞匡唐洪楊潔文朱飛葉

·綜 述·

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的中西醫(yī)機(jī)制研究進(jìn)展

姚勇偉1劉云霞1匡唐洪1楊潔文1朱飛葉2

乳腺癌；骨轉(zhuǎn)移；機(jī)制；中醫(yī)；西醫(yī)；腎

乳腺癌是全世界婦女中最常見、最多發(fā)的腫瘤。骨骼是乳腺癌最為常見的轉(zhuǎn)移部位。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為65%～75%。在乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中,首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移者占27%～50%。Hery等[1]對于淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者10年隨訪，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移器官最多發(fā)的依次為骨轉(zhuǎn)移（33%），肺轉(zhuǎn)移（23%），肝臟轉(zhuǎn)移（7%），皮膚轉(zhuǎn)移（5%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（3.5%），顱內(nèi)轉(zhuǎn)移（3%）。而尸體解剖報(bào)告也證實(shí)死于乳腺癌的患者中90%存在骨轉(zhuǎn)移[2]。乳腺癌容易骨轉(zhuǎn)移的原因，是因?yàn)槿橄侔┚哂汹吂切?，從西醫(yī)角度來說，乳腺癌細(xì)胞、骨組織都高表達(dá)某些細(xì)胞因子、趨化因子，這些因子一方面能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的脫落游走，另一方面能促使乳腺癌細(xì)胞向骨組織趨化，并促成乳腺癌細(xì)胞和骨組織的結(jié)合，從而導(dǎo)致乳腺癌的高骨轉(zhuǎn)移率。而從中醫(yī)角度來說，乳巖發(fā)病與腎相關(guān)，多因腎氣虧虛所致，且其病程長，而腎主骨，久病傷腎動(dòng)骨，因此乳巖易致骨病。而骨轉(zhuǎn)移帶來劇烈疼痛、血鈣升高及病理性骨折等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。骨轉(zhuǎn)移造成骨質(zhì)破壞的病理基礎(chǔ)是腫瘤細(xì)胞改變了骨組織的微環(huán)境，破壞了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能的平衡。下面將探討乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的具體中西醫(yī)結(jié)合機(jī)制。

1 骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的西醫(yī)研究

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過程，既往研究表明，任何轉(zhuǎn)移部位都有典型環(huán)境障礙，包括物理（基底膜）、化學(xué) [活性氧（reactive oxygen species，ROS）、缺氧、低pH值]和生物（免疫監(jiān)視、抑制細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)肽的調(diào)節(jié)）因素。腫瘤轉(zhuǎn)移到特定器官，受到了被轉(zhuǎn)移器官分泌的趨化因子、黏附因子和腫瘤細(xì)胞表面受體的調(diào)節(jié)[3]。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移部位，存在一定的特異性，Paget提出的“種子與土壤”理論認(rèn)為外周環(huán)境對于腫瘤灶的形成很關(guān)鍵[4]。通常情況下，腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位轉(zhuǎn)移到骨組織至少需要經(jīng)過脫落、游走、趨化、黏附、轉(zhuǎn)移后生長、血管形成、成瘤等過程[5]。

1.1 乳腺癌細(xì)胞的脫落和游走 乳腺癌細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子及酶類以維持自身的運(yùn)動(dòng)活性，同時(shí)通過降解細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM），進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，并依靠免疫逃避機(jī)制存活[6]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）在這一過程中起重要作用。MMPs在溶骨性骨轉(zhuǎn)移初始階段是十分重要的，不僅通過降解細(xì)胞外基質(zhì)，突破基質(zhì)屏障，促使腫瘤侵襲；還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附功能，加強(qiáng)整合素與膠原蛋白、纖維連接蛋白等的結(jié)合，對腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞外基質(zhì)中的移行產(chǎn)生影響；另一方面還通過促毛細(xì)血管增生、新生血管生成等，促進(jìn)腫瘤生長和擴(kuò)散。Tester等[7]通過基因轉(zhuǎn)染，將pro－MMP－2基因轉(zhuǎn)入人乳腺癌MDA－MB－231細(xì)胞株中，研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因后的腫瘤細(xì)胞侵襲能力明顯增加，轉(zhuǎn)pro－MMP－2基因的腫瘤細(xì)胞種植于裸鼠體內(nèi)，腫瘤生長迅速，成瘤時(shí)間明顯縮短，出現(xiàn)腦、肝、骨和腎臟轉(zhuǎn)移的幾率顯著增高。這個(gè)研究結(jié)果提示MMP－2不但參與了原發(fā)乳腺癌的生長，而且與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[8]。

1.2 乳腺癌細(xì)胞的趨化和遷移 骨組織中的多種細(xì)胞能夠分泌對骨轉(zhuǎn)移具有特異性趨化作用的細(xì)胞因子，促使乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，如成骨細(xì)胞分泌的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子－1（stromal cell derived factor－1，SDF－l，又稱CXCL12）可以和乳腺癌細(xì)胞表面的趨化因子受體CXCR4結(jié)合，介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的定向轉(zhuǎn)移[9]。趨化因子配體12（CXCL12）又稱SDF－1，被歸入CXC亞家族，系統(tǒng)命名為CXCL12，是己知唯一能與趨化因子受體4（CXCR4）結(jié)合并激活它的天然趨化因子。CXCR4是一種G蛋白偶聯(lián)七次跨膜受體。兩者所形成的CXCL12－CXCR4軸在乳腺癌等多種腫瘤的器官特異性轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。Muller等[10]發(fā)現(xiàn)CXCR4在人類乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)；相應(yīng)的，CXCL12在淋巴結(jié)、骨髓、肺和肝臟等乳腺癌轉(zhuǎn)移首先到達(dá)的器官中高表達(dá)，而在其他器官和組織中低表達(dá)。Lapteva等[11]利用小干擾RNA（siRNA）技術(shù)抑制MDA-MA-231乳腺癌細(xì)胞CXCR4的表達(dá)，從而使得細(xì)胞體外增殖速率明顯降低，而且在免疫缺陷小鼠體內(nèi)不能生長[12]。

1.3 乳腺癌細(xì)胞的黏附 黏附分子（cell adhesion molecules，CAMs）通過介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)黏附性，在乳腺癌轉(zhuǎn)移過程的每一步都發(fā)揮重要作用[13-14]。整合素家族（integrin family，IF）是一類由α和β亞基以非共價(jià)結(jié)合的方式構(gòu)成的跨膜異二聚體分子，主要介導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的異質(zhì)型黏附。在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中，以整合素αvβ3研究的最多[15-16]。整合素αvβ3在正常的乳腺上皮細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞以及其他有骨轉(zhuǎn)移傾向的腫瘤細(xì)胞中都有表達(dá)，在識別、結(jié)合、黏附過程中起了重要的作用。并且其可與骨細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如骨橋蛋白（OPN）、骨唾液蛋白（BSP）等羧基端的精-甘-天門冬氨基酸（Arg-Gly-Asp，RGD）即RGD序列結(jié)合，使表達(dá)αvβ3整合素的乳腺癌細(xì)胞容易黏附于骨基質(zhì)，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)程[8]。

骨橋蛋白（OPN）是細(xì)胞外基質(zhì)中重要的功能性蛋白。OPN促進(jìn)乳腺癌浸潤轉(zhuǎn)移。Suzuki等[17]應(yīng)用一對OPN表達(dá)水平不同的同源乳腺癌細(xì)胞株構(gòu)建裸鼠原位移植瘤模型，觀察發(fā)現(xiàn)OPN表達(dá)上調(diào)的腫瘤易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，而OPN表達(dá)抑制的腫瘤則轉(zhuǎn)移能力顯著下降，充分證實(shí)了OPN是乳腺癌浸潤轉(zhuǎn)移的重要因素。Bramwell等[18]連續(xù)測定158例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血漿OPN水平，前瞻性分析顯示OPN濃度越高，患者無瘤生存期及總生存期越短，且易發(fā)生體內(nèi)臟器轉(zhuǎn)移。Hurst等[19]通過實(shí)驗(yàn)MDAMB-435細(xì)胞分泌高水平的OPN，而在轉(zhuǎn)染了乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子1的MDA-MB-435細(xì)胞中OPN的表達(dá)明顯減少，轉(zhuǎn)移受到抑制。推測乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子1依賴某種抑制機(jī)制通過抑制OPN而抑制了腫瘤的轉(zhuǎn)移，而進(jìn)一步提示OPN在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。

2 中醫(yī)理論及機(jī)制研究

轉(zhuǎn)移性骨腫瘤，屬中醫(yī)“骨瘤”、“石癰”等范疇。從臟腑辨證來說，由于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，病程較長，久病傷腎，久病必虛，故多病位在腎，且中醫(yī)理論認(rèn)為“腎主骨”，“腎者，作強(qiáng)之官，伎巧出焉”[20]?！锻饪茦幸吩唬骸叭魟趥I水，不能榮骨而為腫瘤……名為骨瘤……夫瘤者，留也。隨氣凝滯，皆因臟腑受傷，氣血何違”[21]。治療上皆以補(bǔ)腎為主，《瘍科心得集》、《醫(yī)學(xué)入門》、《類證治裁》和《證治準(zhǔn)繩》等都從腎論治，認(rèn)為“骨瘤”乃“腎損”所致，故多運(yùn)用腎氣丸、八珍湯及地黃丸等方[22]。

從中醫(yī)病因病機(jī)來說，黃立中等[23]認(rèn)為，其病因，一是人體臟腑功能失調(diào)，氣血不足，陽虛寒盛，寒、痰、瘀血內(nèi)生并伏留于體內(nèi)，正氣無力驅(qū)邪外出，遂流竄至骨，發(fā)為該病；二是臟腑功能失調(diào)，陽氣虛弱，寒毒侵入，深中于骨，寒凝血滯痰瘀互結(jié)，蝕骨傷髓，終致本病。病機(jī)多為氣血兩虛和陽虛寒凝。劉煜煒[24]總結(jié)郁文駿教授“五因六法”治癌學(xué)說認(rèn)為治法是原則，關(guān)鍵在選藥，并提出六點(diǎn)選藥原則。鄭翠娥等[25]認(rèn)為正虛邪實(shí)是骨腫瘤發(fā)病的根本，主要病機(jī)為陽虛血虧，痰瘀毒邪膠結(jié)。名老中醫(yī)石玉林[26]根據(jù)中醫(yī)“腎主骨生髓”的理論，補(bǔ)腎氣、滋腎陰采用腎氣丸、右歸丸等治療乳腺癌30例，效果顯著。盧雯平等[27]以中藥伍用博寧治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛，采用透骨草、鹿銜草、枸杞子等補(bǔ)腎壯骨等中藥取得很好的止痛效果。

而在中醫(yī)藥抗骨轉(zhuǎn)移和破壞的機(jī)制研究方面，鄧博等[28]研究了三骨湯對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）和核因子kB受體活化因子配基（receptor activator of NF-kappaB ligand，RANKL）表達(dá)的調(diào)節(jié)作用。姚暄等[29-30]研究證實(shí)，補(bǔ)骨脂、淫羊藿對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移大鼠的痛行為及腫瘤的生長具有很好的抑制作用。胡卡等[31]運(yùn)用中藥復(fù)方BBYNG（含仙靈脾、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)等）治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠，發(fā)現(xiàn)該中藥能延緩骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，可幫助減少骨轉(zhuǎn)移引起的骨破壞。而使用藥物預(yù)防或延緩骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。馬文靜等[32]研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子堿對于MDAMB-231細(xì)胞株的裸鼠乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型具有很好的抑制生長作用。馬錢子堿實(shí)驗(yàn)組腫瘤細(xì)胞異型性較對照組輕，部分腫瘤細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，可見到變性和壞死。而李瓊等[33]認(rèn)為調(diào)攝沖任是乳腺癌中醫(yī)治療的重要原則，是逆轉(zhuǎn)病機(jī)的關(guān)鍵，而溫腎陽是調(diào)攝沖任治法的核心組成部分。溫腎藥補(bǔ)骨脂和蛇床子是臨床治療乳腺癌和乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的重要藥物，具有補(bǔ)腎助陽、培本固元的功效。她通過觀察補(bǔ)骨脂和蛇床子對于裸鼠乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型的抑制作用，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素、蛇床子素和中藥煎劑（補(bǔ)骨脂+蛇床子）均能在體內(nèi)試驗(yàn)中抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，通過分子研究，認(rèn)為其可能的機(jī)制為：抑制乳腺癌細(xì)胞生長，降低乳腺癌細(xì)胞分泌促骨吸收因子甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）的量，從而降低成骨/基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL，同時(shí)促進(jìn)OPG的表達(dá)，使得OPG/RANKL分泌比例上調(diào)，抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移造成的溶骨性惡性循環(huán)。補(bǔ)骨脂、蛇床子這類溫腎中藥具有治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的潛力和優(yōu)勢，具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。

總之，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移是一個(gè)比較復(fù)雜的過程,不是用某一種單一機(jī)制可以解釋的,其中有些作用環(huán)節(jié)還需作進(jìn)一步研究。中藥對于治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的癥狀和抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移具有一定的作用和優(yōu)勢，并具有自身的理論特點(diǎn)，并從分子生物學(xué)上得到了一定的驗(yàn)證，但仍需我們進(jìn)一步的加以研究和探索，闡明中醫(yī)藥抗腫瘤的作用及其機(jī)制。通過機(jī)制的研究，我們采用中醫(yī)“治未病”理論，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合的手段，一方面要做到未病先防，采用中藥益氣、補(bǔ)腎、健脾等方法，調(diào)整機(jī)體陰陽平和，再結(jié)合西醫(yī)放化療、內(nèi)分泌、靶向等手段，減少其復(fù)發(fā)和骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生；另一方面，我們要做到既病防變，通過中西醫(yī)結(jié)合的方法抑制腫瘤細(xì)胞，減輕骨痛，減少不良骨事件的發(fā)生，修復(fù)被腫瘤細(xì)胞破壞的骨組織等，給乳腺癌及其骨轉(zhuǎn)移的治療帶來更廣闊的前景。

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（收稿：2013-09-11 修回：2013-11-08）

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2011ZA079）

1杭州市第三人民醫(yī)院腫瘤科（杭州 310009）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）

姚勇偉，Tel：13858071674；E－mail：yyw97@zju.edu.cn