薛曉 馬艷 劉二勇 成詩明

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·綜述·

涂陰肺結(jié)核患者的診斷與治療研究進展

薛曉 馬艷 劉二勇 成詩明

在我國，涂陰肺結(jié)核患者在活動性肺結(jié)核患者中所占比例較高，因此涂陰肺結(jié)核的防治是我國結(jié)核病防治的重要部分。目前由于涂陰肺結(jié)核患者缺乏細菌學(xué)診斷金標準，臨床癥狀與胸片表現(xiàn)不典型，診斷具有一定的困難，筆者梳理了近年來國內(nèi)外的涂陰肺結(jié)核的診斷標準、診斷技術(shù),同時梳理了近年來涂陰肺結(jié)核患者治療的進展情況，旨在為涂陰肺結(jié)核患者的診斷治療提供一定的參考。

結(jié)核, 肺/診斷； 結(jié)核, 肺/治療

我國幾次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查[1-5]結(jié)果均顯示，涂陰肺結(jié)核占所有活動性肺結(jié)核患者的比例較高，從1979年的73.9%上升到了2010年的85.6%，涂陰肺結(jié)核成為我國肺結(jié)核患病率下降緩慢的主要原因[6]。有學(xué)者報道，1993—2008年美國全部經(jīng)過痰培養(yǎng)確認的肺結(jié)核患者中，37%為涂陰肺結(jié)核患者[7]。在HIV感染疫情高發(fā)地區(qū)，由于結(jié)核病患者細菌學(xué)檢出率低，涂陰肺結(jié)核患者負擔(dān)更重。南非的一項研究顯示，一個社區(qū)HIV 感染率從1996年的6.3%增加到2004年的21.9%，肺結(jié)核的報告登記率增加了2.5倍，其中涂陰患者和肺外結(jié)核患者增加了4.3倍[8]。為此，了解國內(nèi)外涂陰肺結(jié)核的診斷和治療研究進展，對制定涂陰肺結(jié)核防控策略具有十分重要的意義。

涂陰肺結(jié)核患者的診斷

一、我國涂陰肺結(jié)核的診斷標準

2001年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》[9]中，菌陰肺結(jié)核的定義為3次痰涂片及1次培養(yǎng)陰性的肺結(jié)核，其診斷標準為：①典型肺結(jié)核臨床癥狀和胸部X線表現(xiàn)； ②抗結(jié)核治療有效； ③臨床可排除其他非結(jié)核性肺部疾患；④ PPD (5 TU)強陽性；血清抗結(jié)核抗體陽性；⑤痰結(jié)核分枝桿菌PCR加探針檢測呈陽性；⑥肺外組織病理證實為結(jié)核病變；⑦支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢出抗酸分枝桿菌；⑧支氣管或肺部組織病理證實結(jié)核病變。具備①～⑥中3項或⑦～⑧條中任何1項即可確診。

2005年衛(wèi)生部頒布了《初治涂陰活動性肺結(jié)核病人免費治療管理指南(試行)》[10]，對涂陰肺結(jié)核的診斷標準進行了規(guī)定：(1)必須具備的指標：①至少3份痰標本涂片鏡檢抗酸桿菌陰性；②符合活動性肺結(jié)核病變的胸部X線表現(xiàn)(有或無肺結(jié)核臨床癥狀)；③臨床上可排除其他非結(jié)核性肺部疾患(注：BALF檢出抗酸桿菌，或支氣管或肺部組織病理檢查證實結(jié)核性改變可確診)。(2)輔助指標：①結(jié)核菌素(PPD 5 TU)皮膚試驗強陽性；②血清抗結(jié)核抗體陽性；③痰結(jié)核分枝桿菌PCR加探針檢測陽性；④肺外組織病理檢查證實為結(jié)核病變。

2008年《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[11]中，對涂陰肺結(jié)核患者的定義如下(凡符合下列條件之一者為涂陰肺結(jié)核)：①3次痰涂片陰性，胸部影像學(xué)檢查顯示與活動性肺結(jié)核相符的病變，且伴有咳嗽、咳痰、咯血等肺結(jié)核可疑癥狀。②3次痰涂片陰性，胸部影像學(xué)檢查顯示與活動性肺結(jié)核相符的病變，且結(jié)核菌素試驗強陽性。③3次痰涂片陰性，胸部影像學(xué)檢查顯示與活動性肺結(jié)核相符的病變，且抗結(jié)核抗體檢查陽性。④3次痰涂片陰性，胸部影像學(xué)檢查顯示與活動性肺結(jié)核相符的病變，且肺外組織病理檢查證實為結(jié)核病變者。⑤3次痰涂片陰性的疑似肺結(jié)核病例，經(jīng)診斷性治療或隨訪觀察可排除其他肺部疾病者。

二、世界衛(wèi)生組織(WHO)涂陰肺結(jié)核的診斷標準

2006年WHO 出版的InternationalStandardforTuberculosisCare[12]中提出，菌陰肺結(jié)核的診斷標準為：①至少3次痰涂片陰性(至少包含1次晨痰)；②影像學(xué)所見異常并且符合活動性肺結(jié)核的特征；③對廣譜抗生素治療不敏感(應(yīng)避免使用氟喹諾酮類抗生素)。

2007年WHO出版的Improvingthediagnosisandtreatmentofsmear-negativepulmonaryandextrapulmonarytuberculosisamongadultsandadolescents:recommendationsforHIV-prevalentandresource-constrainedsettings[13](推薦用于HIV流行、資源有限的地區(qū))定義為：①至少2次痰涂片陰性；②影像學(xué)檢查顯示與活動性肺結(jié)核相符的病變；③實驗室確認為HIV感染；或④臨床證據(jù)強烈支持為HIV感染；⑤臨床醫(yī)師決定開始全程的抗結(jié)核治療；或⑥涂片陰性培養(yǎng)陽性。

2009年WHO第四版《結(jié)核病治療指南》[14]中，規(guī)定涂陰肺結(jié)核患者應(yīng)符合以下兩者中的任意一條：(1)結(jié)核分枝桿菌痰涂片陰性培養(yǎng)陽性：①在治療開始時至少2次痰涂片陰性[在室間質(zhì)量評價(EQA，external quality assessment)系統(tǒng)功能完善的國家，工作量大并且人力資源有限的國家]；②HIV流行率在孕婦中>1%或者在結(jié)核病患者中>5%，應(yīng)該對痰涂片陰性的結(jié)核病患者進行痰培養(yǎng)以明確診斷。(2)符合以下診斷標準：①由臨床醫(yī)師決定開始全程抗結(jié)核治療；②影像學(xué)所見異常并且符合活動性肺結(jié)核的特征，同時實驗室或臨床證據(jù)強烈支持HIV感染或HIV陰性(低HIV流行地區(qū)HIV感染狀況未知)，廣譜抗生素治療無效(避免應(yīng)用抗結(jié)核藥物、氟喹諾酮類和氨基糖甙類抗生素)。

三、診斷技術(shù)

由于涂陰肺結(jié)核患者缺乏痰涂片抗酸桿菌陽性的結(jié)果，故對涂陰肺結(jié)核患者進行痰培養(yǎng)或痰分子生物學(xué)檢查，獲得病原學(xué)檢查陽性的證據(jù)，能大大提高涂陰肺結(jié)核診斷的準確性，減少誤診。在病原學(xué)檢查陰性的患者，需要多項輔助檢查并結(jié)合臨床表現(xiàn)才能進行綜合判斷。

(一)快速培養(yǎng)技術(shù)

對涂陰肺結(jié)核開展快速培養(yǎng)技術(shù)，對早期發(fā)現(xiàn)涂陰肺結(jié)核患者、提高診斷準確性尤為重要。如早期使用過的BACTEC 460系統(tǒng)，可在短時間內(nèi)分離培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌[15]。唐神結(jié)等[16]對2287份痰涂片陰性標本進行檢測， BACTEC法陽性2096份(91.6%)；而改良羅氏培養(yǎng)法陽性僅1625份(71.1%) (P<0.001)。因放射性污染問題，目前BACTEC 460系統(tǒng)已經(jīng)停止使用。蔡常輝等[17]研究顯示利用MGIT 960法對涂陰肺結(jié)核患者進行檢測，以改良羅氏培養(yǎng)法作為參考，該方法的敏感度為100.0%，特異度為98.6%，耗時9.6 d，改良羅氏培養(yǎng)基為28 d。郭新技等[18]用MGIT 960法與改良羅氏培養(yǎng)基法進行對比，MGIT 960法的陽性率為65.0%，改良羅氏培養(yǎng)法的陽性率為57.7%，MGIT 960法的陽性率高于改良羅氏培養(yǎng)法(P=0.000)。

(二)分子生物學(xué)診斷技術(shù)

分子生物學(xué)檢測技術(shù)在涂陰肺結(jié)核的診斷中具有重要價值。核酸擴增試驗(nucleic acid amplication，NAA)能夠直接對痰液和支氣管灌洗液進行檢測，1 d 內(nèi)出結(jié)果。1996年，美國疾病預(yù)防控制中心推薦NAA[19]用于涂陰肺結(jié)核的診斷，并于2000年對診斷流程進行了更新[20]。常用的NAA技術(shù)包含有常規(guī)聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)，實時熒光定量PCR，核酸恒溫擴增檢測技術(shù)等。魏建華等[21]研究顯示，實時熒光定量PCR對初治涂陰肺結(jié)核診斷的敏感度為42.0%、特異度為96.0%； 陽性預(yù)測值為95.5%、陰性預(yù)測值為45.3%。WHO推薦Xpert MTB/RIF 用于結(jié)核病的診斷，2 h報告結(jié)果，該方法為一種半巢式實時熒光定量PCR技術(shù)，泰國的一項研究顯示該方法診斷涂陰肺結(jié)核的敏感度達到78.8%[22]，但是在無癥狀，無痰等患者中效果不是很好。范琳等[23]利用RNA恒溫擴增實時熒光檢測技術(shù)檢測支氣管肺泡灌洗液來診斷涂陰肺結(jié)核，該方法的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為81.0%、96.9%、95.9%、84.9%，是一種診斷涂陰肺結(jié)核非常有價值的方法。雖然NAA技術(shù)為涂陰肺結(jié)核的診斷提供了廣闊的前景，但是尚存在一些問題，如微量的污染 DNA 經(jīng)擴增后使結(jié)果呈假陽性[24]，因此在應(yīng)用此技術(shù)的同時要加強實驗室管理，嚴格規(guī)范操作，減少假陽性的產(chǎn)生。

(三)免疫學(xué)診斷技術(shù)

結(jié)核病的免疫學(xué)診斷包括體液和細胞免疫學(xué)診斷。孔忠順等[25]評估血清抗脂阿拉伯甘露糖及38 kDa抗體(LAM-38 kD-IgG)檢測對涂陰肺結(jié)核的診斷價值，采用斑點免疫金滲濾法檢測57例涂陰肺結(jié)核患者，涂陰肺結(jié)核組LAM-38 kD-IgG陽性率為73.7%，其中痰結(jié)核分枝桿菌涂陰培陽組陽性率為84.6%，涂陰培陰組為70.5%。李紅等[26]發(fā)現(xiàn)，涂陰肺結(jié)核組采用結(jié)核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)進行檢測的敏感度為85.8%，特異度為80.8%，T-SPOT.TB對涂陰肺結(jié)核的陽性預(yù)測值為87.9%，陰性預(yù)測值為77.8%。γ-干擾素釋放試驗(IGRA)在涂陰肺結(jié)核的診斷上具有快速、敏感度和特異度較高的優(yōu)點。另一項研究顯示，IGRA和傳統(tǒng)的PPD、結(jié)核抗體檢查相比，具有更高的敏感度和特異度，分別為 89.6%和91.1%，可有效地指導(dǎo)菌陰結(jié)核的診斷[27]。

(四)影像學(xué)檢查技術(shù)

目前，在基層醫(yī)療單位肺結(jié)核的影像學(xué)診斷主要采用胸部X線攝影(胸片)。普通胸片檢查存在較高的誤診率。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CT在肺結(jié)核中的診斷價值越來越高。路希偉等[28]研究顯示，胸片、CT診斷涂陰肺結(jié)核的敏感度分別為81.6%、93.4%，特異度分別為61.9%、88.1%，陽性預(yù)測值分別為76.3%、92.2%，陰性預(yù)測值分別為69.2%、89.8%； ROC曲線下面積為分別為0.758±0.102、0.958±0.043。 Nakanishi等[29]通過對38例活動性涂陰肺結(jié)核患者與78例非活動性涂陰患者進行高分辨率CT檢查，多元回歸分析顯示肺部大結(jié)節(jié)、樹芽征、肺葉實變及S1、S2、S6肺段的空洞更常見于慢性活動性毀損性肺結(jié)核中。CT以其高分辨率，連續(xù)的斷層掃描等優(yōu)勢能夠更容易地發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)的隱蔽病變，同時能顯示病灶內(nèi)空洞、更容易發(fā)現(xiàn)支氣管結(jié)核及確定胸腔積液、病變分布的范圍，也有利于與肺癌等疾病的鑒別診斷，因而CT在肺結(jié)核的診斷中發(fā)揮了重要的作用。但是CT檢查費用要明顯高于胸片，我國對涂陰肺結(jié)核患者的免費政策中也僅僅提供免費的胸片檢查。因此，在患者經(jīng)濟能力允許的條件下，建議患者選擇CT檢查，以提高涂陰肺結(jié)核的診斷。

(五)涂陰肺結(jié)核患者綜合診斷模型

有研究通過建立綜合診斷模型，利用評分系統(tǒng)做出涂陰肺結(jié)核患者的診斷。溫文沛等[30]將涂陰肺結(jié)核患者與非結(jié)核患者進行對比，建立涂陰肺結(jié)核患者的綜合診斷模型，判別率達到84.0%，為涂陰肺結(jié)核患者的診斷提供了一定的參考思路。張青和肖和平[31]通過病例對照研究建立的涂陰肺結(jié)核診斷綜合評分模型，包含因素為胸片特征、PPD試驗、胸部CT診斷結(jié)果、抗炎治療2周后的影像學(xué)變化、是否合并肺外病灶，通過評分模型估算患者結(jié)核病患病的危險程度。涂陰肺結(jié)核診斷具有一定的難度，因此不能單純應(yīng)用一種因素來判斷，包含多因素的涂陰肺結(jié)核患者診斷模型必然會成為一種趨勢。

涂陰肺結(jié)核患者的治療

一、涂陰性肺結(jié)核患者治療的必要性

《柳葉刀》(TheLancet)中曾報道，17%的結(jié)核病傳播是由涂陰培陽肺結(jié)核引起的[32]。荷蘭的一項研究顯示，13%的結(jié)核病傳播是由涂陰培陽的肺結(jié)核患者引起的[33]。香港曾對283例涂陰患者隨訪30個月，直至患者培養(yǎng)、胸片、臨床表現(xiàn)顯示為活動性肺結(jié)核患者才給予抗結(jié)核治療，研究發(fā)現(xiàn)，至少71%的患者發(fā)展為活動性肺結(jié)核患者，并且近1/2的患者會在3個月內(nèi)發(fā)展為活動性肺結(jié)核患者，需要接受抗結(jié)核治療[34]?？梢姲l(fā)現(xiàn)涂陰肺結(jié)核患者后一定要開始治療，否則會造成更大的傳播。

二、涂陰肺結(jié)核患者的治療方案

(一) 我國涂陰肺結(jié)核患者的治療方案

我國香港的研究顯示，364例涂陰培陰患者，采用治療方案為3SHRZ，5年后復(fù)發(fā)率為6%；345例涂陰培陰患者，采用治療方案為3S3H3R3Z3，5年后復(fù)發(fā)率為8%；兩種化療方案3個月化療(709例)的平均復(fù)發(fā)率為7%。325例涂陰培陰患者，采用治療方案為4S3H3R3Z3，5年后復(fù)發(fā)率為4%。157例涂陰培陽患者(對4種藥物S、H、R、Z均敏感)，采用化療方案為4SHRZ；54個月后復(fù)發(fā)率為3%，136例涂陰培陽患者(對4種藥物S、H、R、Z均敏感)，采用化療方案為4S3H3R3Z3，54個月后復(fù)發(fā)率為2%，兩種方案的平均復(fù)發(fā)率為2%。166例涂陰培陽患者(對4種藥物S、H、R、Z均敏感)，采用化療方案為6S3H3R3Z3， 54個月后復(fù)發(fā)率為5%。綜上所述，4個月的化療方案明顯優(yōu)于3個月和6個月的化療方案，同時每周3次4個月的化療方案要優(yōu)于每周7次的化療方案，所以香港對涂陰肺結(jié)核患者的治療采用每周3次的4個月化療方案[35]。

馬玙[36]曾在“菌陰肺結(jié)核的治療”一文中提到，1982年全國結(jié)核病防治學(xué)術(shù)會議修訂的菌陰、無空洞肺結(jié)核患者的化療方案為2SH/10H2P2、2SH/10HP(或T)、12HP(或T)及2SHR/3HR等(P：對氨柳酸，T：氨硫脲)。1999年《全國結(jié)核病防治手冊》中對初治涂陰肺結(jié)核(除外空洞、栗粒性肺結(jié)核患者)推薦的化療方案為2HRZ/4HR、2HRZ/4H3R3、2H3R3Z3/4H3R3。2005年《初治涂陰活動性肺結(jié)核病人免費治療管理指南(試行)》[10]中推薦的化療方案為2H3R3Z3/4H3R3。2008年《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[11]中規(guī)定，初治涂陰肺結(jié)核患者的治療方案為2H3R3Z3E3/4H3R3或2HRZE/4HR。

(二)國外涂陰肺結(jié)核患者的治療方案

Dutt等[37]應(yīng)用4HR方案治療452例涂陰培陰肺結(jié)核患者(PPD皮膚試驗陽性，胸片顯示有病變，連續(xù)3次痰涂片陰性培養(yǎng)陰性)，38例患者因為不良反應(yīng)，死亡等原因未完成療程，414例患者完成療程。414例患者中126例患者胸片所示病變及臨床癥狀改善，提示未治療前的病變具有輕度活動性；剩余288例無改善。414例完成治療的患者隨訪6～78個月，僅5例(1.2%)復(fù)發(fā)。英國胸科協(xié)會結(jié)核病聯(lián)合委員會提出，對于成年人肺結(jié)核，無論痰菌陽性與否，均采用6個月化療方案，具體方案在開始2個月使用R、H、Z和E，隨后R和H聯(lián)用4個月[38]。若對H敏感者，E可省去。

1998年，WHO的公報中總結(jié)了各個發(fā)展中國家正在應(yīng)用的涂陰肺結(jié)核的化療方案，包含2RHZ/6TH、2RHZ/6EH、2R3H3Z3/6TH、2R3H3Z3/6EH、1STH/11TH、1SEH/11EH、 2STH/10TH、2SEH/10EH。該公報的觀點認為，應(yīng)當放棄12個月的治療方案而采用短程的化療方案[39]。

(三)WHO推薦的涂陰肺結(jié)核的治療方案

1997年WHO推薦對Ⅲ類結(jié)核病患者即涂陰肺結(jié)核患者應(yīng)用的化療方案為2HRZ/4HR[14]。2006年WHO在《結(jié)核病患者關(guān)懷手冊》中提出：初治涂陰肺結(jié)核患者的治療方案為2HRZE/4HR、2HRZE/6HE[12]。2009年WHO第四版《結(jié)核病治療指南》推薦的治療方案為2HRZE/4HR，同時應(yīng)逐漸停止應(yīng)用2HRZE/6HE[14]。因為系統(tǒng)綜述研究發(fā)現(xiàn)，僅應(yīng)用2個月的利福平進行治療其治療的失敗率、復(fù)發(fā)率及耐藥的產(chǎn)生要明顯高于6個月利福平的治療方案，因此WHO 廢除了2HRZE/6HE治療方案[40]。

小 結(jié)

1.涂陰肺結(jié)核患者的診斷：涂陰肺結(jié)核由于缺乏細菌學(xué)診斷的金標準，同時臨床表現(xiàn)不典型，如辛云巧等[41]研究顯示27.7%的涂陰肺結(jié)核患者無癥狀；加之涂陰肺結(jié)核患者的胸片缺乏特異性，涂陰肺結(jié)核患者診斷具有一定的難度。2005年《初治涂陰活動性肺結(jié)核病人免費治療管理指南(試行)》中明確規(guī)定縣級要成立涂陰肺結(jié)核患者診斷技術(shù)小組，該小組成員至少由4名以上醫(yī)師組成，應(yīng)包含結(jié)核病防治所(科)、內(nèi)科、檢驗人員和放射科中級及以上醫(yī)師，由縣結(jié)核病防治機構(gòu)的醫(yī)師任組長。每個涂陰肺結(jié)核患者的診斷必須嚴格按照診斷程序，由診斷技術(shù)小組討論決定，以減少涂陰肺結(jié)核的過診和漏診。同時患者查痰時要確?；颊吡羧『细竦奶禈吮?，有條件的地區(qū)可以采用提高痰標本質(zhì)量的采集技術(shù)，如可以采集支氣管肺泡灌洗液；加強實驗室質(zhì)量控制，規(guī)范實驗室診斷技術(shù)。在經(jīng)濟條件允許的情況下，聯(lián)合應(yīng)用多種診斷技術(shù)，提高痰涂片檢出率。同時要不斷強化對基層臨床、實驗室及放射科醫(yī)生的培訓(xùn)，提高其診斷涂陰肺結(jié)核患者的水平。開展新技術(shù)的科學(xué)研究，不斷探索敏感度、特異度更高的涂陰肺結(jié)核診斷技術(shù)。

2.涂陰肺結(jié)核患者的治療：涂陰肺結(jié)核患者在我國報告的活動性肺結(jié)核患者中所占比例很高，因此一定要重視對涂陰肺結(jié)核患者的治療。采用早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合的原則開展對涂陰肺結(jié)核患者的治療。我國自2005年開始將初治涂陰肺結(jié)核患者納入免費治療范圍，各地要嚴格落實該政策，確保涂陰肺結(jié)核患者完成全程的抗結(jié)核治療。加強配套經(jīng)費的投入，為涂陰肺結(jié)核患者提供更多的免費服務(wù)項目。治療過程中要加強對涂陰肺結(jié)核患者的健康教育，告知患者即使是傳染性較低的涂陰肺結(jié)核患者也一定要堅持治療，否則一旦不規(guī)律服藥容易產(chǎn)生耐藥。同時要開展新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)工作，以尋求更短療程、更高效的抗結(jié)核治療方法。

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(本文編輯：王然 薛愛華)

Progress in the diagnosis and treatment of smear-negative tuberculosis

XUEXiao*,MAYan,LIUEr-yong,CHENGShi-ming.

*TuberculosisPreventionandControlDepartment,FengtaiCenterforDiseaseControlandPrevention,Beijing100071,China

Correspondingauthor:CHENGShi-ming，Email:smcheng@chinatb.org

Smear-negative tuberculosis accounts for a high proportion of active tuberculosis in our country, thus the treatment and control of smear-negative tuberculosis is very important to the whole prevention and control work.Currently due to lack of bacteria gold standard, untypical clinical symptoms and chest radiography, it remains difficult for the diagnosis of smear-negative tuberculosis. The author reviewed the progress of diagnosis and treatment of smear-negative tuberculosis and it aims to provide reference for the diagnosis and treatment of smear-negative tuberculosis.

Tuberculosis, pulmonary/diagnosi； Tuberculosis, pulmonary/therapy

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.012

“十二五”國家科技重大專項 (2014ZX10003001-002)

100071 北京市豐臺區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核科(薛曉)；北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所中心辦公室(馬艷)； 中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心患者關(guān)懷部(劉二勇)，主任辦公室(成詩明)

成詩明，Email：smcheng@chinatb.org

2015-03-30)