姚嵐 唐神結

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WHO 2014年版《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》解讀之四(貝達喹啉在治療耐多藥結核病中的應用)

姚嵐 唐神結

貝達喹啉(bedaquilin，Bdq，商品名斯耐瑞，曾稱TMC-207，也曾稱R207910)是近50年來第一個上市的抗結核新藥，屬于二芳基喹啉類藥物。2012年12月美國食品藥品監(jiān)督管理局加速批準貝達喹啉用于耐多藥結核病(MDR-TB)的治療，2013年6月WHO頒布《貝達喹啉治療耐多藥結核病暫行策略指導》[1]。在本指南手冊[2]中，WHO再次推出了“貝達喹啉在治療耐多藥結核病中的應用指導”，表明WHO對該藥在未來結核病和耐藥結核病治療的一種呵護和厚望。

一、貝達喹啉抗結核作用的背景資料

一系列研究表明，該藥具有高效的抗結核分枝桿菌活性和良好的臨床治療效果[3-6]。WHO在該指南手冊[2]中指出，貝達喹啉作用機制獨特，它通過抑制結核分枝桿菌ATP合成酶而發(fā)揮抗結核治療作用[7]。貝達喹啉能夠與ATP合成酶低聚物亞基c相結合，影響ATP合成酶質子泵的活性，導致ATP合成受阻，從而阻止結核分枝桿菌中的ATP能量供應，發(fā)揮殺菌及滅菌活性[3-6,8]。貝達喹啉的作用機制與傳統(tǒng)的抗結核病藥物的作用機制不同，因而使得貝達喹啉無交叉耐藥性，并對敏感菌株、多藥耐藥菌株及休眠菌的抗菌活性較高[1-5]。貝達喹啉經口服吸收以后，在5 h內達到最大血藥濃度(Cmax)。在一定范圍內，Cmax和藥-時曲線下面積(AUC)與給藥劑量成正比，且AUC和Cmax均亦呈現(xiàn)線性動力學特征。該藥和食物一起服用更利于吸收[1-5]。此外，貝達喹啉在肝臟代謝需要細胞色素P450酶3A4(CYP3A4)，其主要代謝物是N-monodesmethyl-貝達喹啉(M2)，它的活性是原藥的1/3～1/6，其毒性和貝達喹啉類似。貝達喹啉具有較高的容積分布，組織分布廣泛，血漿蛋白結合率很高(>99.9%)。貝達喹啉具有緩慢的終末消除相，最終半衰期約為5.5個月[1-5]。WHO同時指出，目前還沒有貝達喹啉在兒童、孕婦、肺外結核和老年人中的使用經驗，在HIV感染患者中(無論是否使用抗逆轉錄病毒治療)的使用經驗也很少。WHO警告，在一個安慰劑對照試驗中，貝達喹啉治療組引起死亡的風險增加，但沒有證據(jù)表明死亡和藥物有直接聯(lián)系。貝達喹啉也可能引起QT間期延長，并有肝毒性[9-11]。因此，在應用時要格外小心[1-2]。

二、貝達喹啉臨床應用推薦

WHO強調，本推薦是根據(jù)證據(jù)的評估及專家組的建議，是一定條件下的推薦，且其證據(jù)質量等級極低。

(一)適應證[1-2]

1.耐多藥肺結核(MDR-PTB)不能組成有效的化療方案時，如對第2組、第3組和第4組二線藥物中的某種藥物或吡嗪酰胺體外耐藥或出現(xiàn)藥物不良反應、耐受性差或禁忌證。

2.廣泛耐藥肺結核前期(Pre-XDR-PTB)，即對氟喹諾酮類或二線注射藥物(卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素)耐藥的MDR-PTB患者。WHO認為，由于這兩類藥物是治療MDR-TB最有效的兩類二線藥物，在這種情況下，貝達喹啉對加強方案可能具有至關重要的作用，它使可能有效的藥物的數(shù)量達到4種或4種以上，從而避免了患者耐藥程度進一步加重，不至于發(fā)展成為廣泛耐藥結核病(XDR-TB)。

WHO也指出，雖然在臨床試驗中未包括肺外結核病患者，但在實際應用中貝達喹啉也可考慮用于治療肺外結核病。

(二)禁忌證及相對禁忌證[1-2]

推進農業(yè)發(fā)展區(qū)域化布局。積極推動現(xiàn)代農業(yè)發(fā)展區(qū)域布局規(guī)劃，完善涉農優(yōu)惠扶持政策，重點支持綠色果蔬、苗木花卉、食用菌、良種繁育等產業(yè)發(fā)展，做優(yōu)葡萄、冬棗、蓮藕等特色農產品，推動優(yōu)質小麥、谷子等大宗糧食作物種子化發(fā)展，鼓勵種植優(yōu)質花生、油用牡丹和油菜等油料作物。

(1)對本品過敏者。(2)有高風險的心臟并發(fā)癥，例如：患者的QT間期>500 ms，或有尖端扭轉型室性心動過速、室性心律不整，或嚴重的冠狀動脈疾病等。(3)嚴重肝臟、腎臟、呼吸等功能不全者。

本品在孕婦、哺乳期婦女、兒童、65歲以上老年人，以及合并HIV感染者的安全性和有效性尚未確定，列為相對禁忌，不推薦使用。

(三)劑量、用法及化療方案的制定[1-2]

1.劑量與用法：第1～2 周，每次400 mg，每天1次，與食物同服。第3～24周，每次200 mg，每周3次，與食物同服；兩次用藥之間至少間隔48 h，每周的總劑量為600 mg。

WHO在該指南手冊[2]中解釋說，貝達喹啉可和其他抗結核藥物一起服用，服用時應清淡飲食。貝達喹啉在某些特殊情況下也不需要調整劑量，即使合并用藥會影響貝達喹啉的生物利用度。在應用過程中總的原則是密切監(jiān)測潛在的不良反應并盡快而有效地處理。如果前2周時漏服了1次貝達喹啉，患者不需要補服這次藥物而應該按照原計劃服藥。 從第3周開始，如果漏服了1次200 mg的貝達喹啉，患者應盡快補服漏服的藥物，然后繼續(xù)1周3次的方案。

2.含貝達喹啉化療方案的制定：WHO推薦，在具有可靠藥敏試驗結果的情況下，貝達喹啉應與至少3種對患者分離菌株具有體外敏感性的藥物聯(lián)合組成化療方案。在缺乏可靠藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果時，貝達喹啉至少與4種可能對患者分離菌株敏感的藥物聯(lián)合組成化療方案。WHO強調，貝達喹啉不可單獨添加至一種已經失敗的化學治療方案中。

三、不良反應[1,2,8-10]

常見的不良反應是惡心、頭痛、關節(jié)痛、食欲減退、惡心和嘔吐，其次為：皮疹、頭暈、轉氨酶升高、血淀粉酶升高、肌肉疼痛、腹瀉和QT間期延長等。

WHO在此指南手冊再次提醒，在本品臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，貝達喹啉治療組的死亡風險高于安慰劑組，但具體原因仍不清楚。

四、注意事項[1,2,8-10]

WHO在該指南手冊中特別提醒在貝達喹啉使用過程中應注意以下幾點[1-2]：

1.所有貝達喹啉使用者均應知情同意，填寫知情同意書。知情同意內容包括：貝達喹啉的藥性，治療方案中添加貝達喹啉的原因，應用貝達喹啉的獲益和潛在風險，同意在治療方案中納入貝達喹啉等。

2.所有在臨床試驗中出現(xiàn)的不良反應均應監(jiān)測和觀察。建議首劑服藥后2周監(jiān)測，此后每月監(jiān)測，直至1年。輔助檢查包括：血常規(guī)、肝腎功能、電解質、心電圖等。1年后的監(jiān)測和觀察參照國家耐多藥結核病治療監(jiān)測指標及頻率。

3.對輕度或中度肝功能損害患者的貝達喹啉劑量無需進行調整。還沒有關于貝達喹啉在嚴重肝損傷患者應用的研究，因此在這些患者中要慎用，只有當利益大于風險時才可考慮。

4.輕度或中度腎功能損害患者使用貝達喹啉時劑量無需進行調整。在嚴重腎功能受損或終末期腎臟疾病需要血液透析或腹膜透析時，仍可以使用貝達喹啉，但也需謹慎。

5.現(xiàn)有或曾經有過以下情況者，應用貝達喹啉時有QT間期延長的風險增加，應密切監(jiān)測心電圖等：(1)尖端扭轉型室性心動過速；(2)先天性QT綜合征；(3)甲狀腺功能減退和緩慢性心律失常；(4)失代償性心力衰竭；(5)血清鈣、鎂或鉀水平低于正常值下限。

WHO同時強調[1-2]：(1)開始治療之前，應先做心電圖，并且開始治療后至少做2次，分別在使用貝達喹啉后的12周和24周。(2)每當檢測到QT間期延長時(>480 ms或從基線增加>60 ms)，且出現(xiàn)電解質異常時，停止使用貝達喹啉和二線注射劑，并補充電解質直至恢復正常。(3)如果QT間期>500 ms(已通過重復心電圖證實)，中止治療方案中的貝達喹啉和所有其他QT間期延長的藥物。(4)如果患者出現(xiàn)臨床顯著室性心律失常，則停止使用貝達喹啉和所有其他QT間期延長藥物。(5)如果可能的話，貝達喹啉盡量避免和QT間期延長的藥物一起使用，如：莫西沙星、加替沙星、氯法齊明、大環(huán)內酯類藥物(紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素)、5-羥色胺受體拮抗劑(如昂丹司瓊，耐多藥結核病常用的抗惡心藥物)、唑類抗真菌藥(如酮康唑、伊曲康唑、氟康唑)、抗逆轉錄病毒藥物、某些抗瘧疾藥(硫酸奎寧、氯喹)和某些治療精神障礙的藥物(氯丙嗪、氟哌啶醇、甲硫噠嗪)。如果確實需要合用，則至少每月做1次心電圖。

6.由于使用貝達喹啉的患者肝毒性的發(fā)病率很高，應每月監(jiān)測肝功能。避免飲酒或攝入含酒精的飲料，慎用肝臟毒性大的藥物或草藥產品，尤其是肝儲備功能減弱(如慢性肝炎或肝硬化)的患者。WHO提醒，血清轉氨酶升高至大于正常上限值3倍之后應在48 h 內重復檢測，同時應進行病毒性肝炎檢測，并審查其他肝毒性藥物，以考慮是否停藥。WHO強調，如出現(xiàn)以下情況，應停止使用貝達喹啉[1-2]：(1)轉氨酶升高伴有膽紅素升高大于正常數(shù)值上限的2倍；(2)轉氨酶升高且大于正常數(shù)值上限的5倍；(3)轉氨酶升高持續(xù)2周以上。

五、藥物的相互作用[1-2,8-10]：

WHO強調，不少藥物可能與貝達喹啉之間可以發(fā)生相互作用。因此，應特別注意：(1)與氯法齊明和莫西沙星合用可能增加心臟毒性(如QT間期延長)的風險，應密切觀察心臟不良反應表現(xiàn)，監(jiān)測心電圖等。(2)貝達喹啉與抑制和(或)誘導肝臟某些酶的藥物聯(lián)用應謹慎。酮康唑可抑制CYP3A4，提高貝達喹啉的血藥濃度，增加毒性。利福平可誘導CYP3A4表達，降低貝達喹啉血藥濃度，降低療效。利福布汀同利福平相比是一個較弱的CYP3A4誘導劑，它是否能與貝達喹啉合并使用仍不清楚。貝達喹啉與較強的CYP3A4抑制劑(如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內酯類抗生素和唑類抗真菌藥物)合用可能增加機體中貝達喹啉的暴露量，這有可能增加發(fā)生不良反應的風險。因此，在使用貝達喹啉時應避免同時連續(xù)服用強的CYP3A4抑制劑超過14 d，除非合并使用的獲益超過風險。(3)貝達喹啉和吡嗪酰胺或異煙肼之間不會發(fā)生明顯的相互作用，所有在和貝達喹啉同時服用時無需調整異煙肼或吡嗪酰胺的劑量。貝達喹啉對乙胺丁醇、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星及環(huán)絲氨酸的藥代動力學也無明顯影響。(4)抗逆轉錄病毒藥物中的蛋白酶抑制劑(如利托那韋)是CYP3A4的抑制劑，當與貝達喹啉同時使用時可引起貝達喹啉在血漿中的藥物濃度升高，這有可能增加不良反應的風險。依非韋倫和奈韋拉平是CYP3A4誘導劑，當依非韋倫和貝達喹啉合用時，貝達喹啉的血藥濃度將減少約20%。而奈韋拉平和貝達喹啉合用時，貝達喹啉的血藥濃度未見明顯減少。核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI)既不誘導也不抑制CYP3A4，因此，對貝達喹啉濃度影響較小。

WHO最后指出[2]，本指南手冊將貝達喹啉被放在第5組抗結核藥物，主要是因為其不屬于任何其他類型抗結核藥物，而且到目前為止對貝達喹啉的有效性和長期治療耐藥結核病的安全性方面的資料較少。WHO強烈建議[1-2]，應加快貝達喹啉的3期臨床試驗，以得到更全面、更詳細的臨床數(shù)據(jù)，從而為將來的修訂或更新貝達喹啉應用指南提供更多的依據(jù)。

[1] World Health Organization. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. WHO/HTM/TB/2013.06. Geneva: World Health Organization, 2013.

[2] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva：World Health Organization, 2014.

[3] 中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會. 結核病臨床診治進展年度報告(2011年)(第二部分 結核病臨床治療). 中國防癆雜志，2012，34(7)：463-471.

[4] 中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會. 結核病臨床診治進展年度報告(2012年)(第二部分 結核病臨床治療).中國防癆雜志，2013，35(7)：488-510.

[5] 中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會. 結核病臨床診治進展年度報告(2013年)(第二部分 結核病臨床治療). 中國防癆雜志，2014，36(9)：830-854.

[6] 唐神結，許紹發(fā)，李亮. 耐藥結核病學. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：126-287.

[7] Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, et al. A diarylquinoline drug active on the ATP synthase ofMycobacteriumtuberculosis. Science, 2005, 307(5707):223-227.

[8] Koul A,Vranckx L,Dhar N, et al. Delayed bactericidal response ofMycobacteriumtuberculosisto bedaquiline involves remodelling of bacterial metabolism. Nat Commun, 2014, 5: 3369.

[9] Diacon AH, Pym A, Grobusch M, et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med, 2009, 360(23):2397-2405.

[10] Diacon AH,Pym A,Grobusch MP,et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med, 2014, 371(8): 723-732.

[11] Cox E, Laessig K. FDA approval of bedaquiline—the benefit-risk balance for drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med, 2014, 371(8): 689-691.

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.014

200433 同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院結核病臨床研究中心(姚嵐)；首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院，北京市結核病胸部腫瘤研究所(唐神結)

唐神結，Email: tangsj1106@sina.com

2015-03-05)