貝達(dá)喹啉血藥濃度在耐藥肺結(jié)核治療中的變化及其與QTc間期延長的相關(guān)性

謝莉 朱慧 高靜韜 劉忠泉 馬麗萍 張立群 戈啟萍 聶理會(huì) 孔忠順 吳曉光 劉榮梅 陳紅梅 宋艷華 李強(qiáng) 呂子征 劉宇紅 陸宇 逄宇 高孟秋

近年來，隨著貝達(dá)喹啉應(yīng)用于耐藥結(jié)核病的治療，耐多藥/利福平耐藥肺結(jié)核(multidrug- and rifampicin-resistant pulmonary tuberculosis，MDR/RR-PTB)患者的治療成功率顯著提升[1-2]。但直至2020年1月，貝達(dá)喹啉才正式進(jìn)入中國市場，使得我國目前可參考的貝達(dá)喹啉血藥濃度及不良反應(yīng)數(shù)據(jù)多來自國外文獻(xiàn)?；?018年“抗結(jié)核新藥引入和保護(hù)項(xiàng)目”的支持，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院得以首次對(duì)我國符合條件獲贈(zèng)貝達(dá)喹啉的耐藥結(jié)核病患者開展含貝達(dá)喹啉抗結(jié)核方案的治療。筆者通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者治療期間貝達(dá)喹啉的血藥濃度及其心電圖QTc間期的變化，為貝達(dá)喹啉在國內(nèi)的廣泛使用提供適宜我國患者的臨床經(jīng)驗(yàn)和依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

采用前瞻性研究的方法，參照入組標(biāo)準(zhǔn)納入2018年2月至2020年2月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院的119例MDR/RR-PTB患者。其中，男性83例(69.7%)，女性36例(30.3%)；年齡范圍為 21～71歲，中位年齡為37(30，47)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為21.60±3.60；39例(32.8%)合并糖尿??；107例(89.9%)患者原始治療方案中包括氟喹諾酮類藥物和(或)氯法齊明。

所有患者經(jīng)至少3名臨床專家會(huì)診后確定納入，并制定含貝達(dá)喹啉在內(nèi)的個(gè)體化治療方案。收集患者服用貝達(dá)喹啉前的基線資料[包括年齡、性別、身高、BMI、治療方案、心電圖QTcF值(按心率校正，采用Fridericia公式[3]計(jì)算的QT間期值)，血清電解質(zhì)(鉀、鈣、鎂)濃度]，以及治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)濃度、心電圖QTcF值及貝達(dá)喹啉血藥濃度等相關(guān)情況。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論并批準(zhǔn)[審批號(hào):(2018)年臨審第(05-01)號(hào)]?；颊呔浞种橥?，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲者；(2)表型或分子藥物敏感性試驗(yàn)(drug susceptibility testing，DST)確診的MDR/RR-PTB患者；(3)尚未開始耐多藥治療或已開始治療但仍需加強(qiáng)治療者；(4)按照世界衛(wèi)生組織及我國耐藥結(jié)核病治療指南[4-6]相關(guān)原則，能夠根據(jù)患者DST結(jié)果及其既往治療史組成有效方案者；(5)能夠在治療和隨訪期間按要求服藥、完成治療監(jiān)測，并能及時(shí)報(bào)告不良反應(yīng)者；(6)簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有高風(fēng)險(xiǎn)心臟并發(fā)癥病史(如室性心律失常、近期心肌梗塞、心功能不全等)者；(2)心電圖顯示QTcF>450 ms者；(3)呼吸衰竭者；(4)嚴(yán)重肝腎功能及甲狀腺功能異常者；(5)電解質(zhì)(血清鉀、鈉、氯、鎂、鈣)紊亂者；(6)有貝達(dá)喹啉過敏史者；(7)孕婦。

退出標(biāo)準(zhǔn)：(1)出現(xiàn)由貝達(dá)喹啉引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)者，如過敏反應(yīng)、肝功能損傷(氨基轉(zhuǎn)移酶升高且伴總膽紅素升高>2倍正常值上限、氨基轉(zhuǎn)移酶升高>8倍正常值上限，或氨基轉(zhuǎn)移酶升高>5倍正常值上限并持續(xù)2周以上)；(2)確定QTcF>500 ms，或具有臨床意義的室性心律失常者；(3)專家組認(rèn)為不適宜繼續(xù)應(yīng)用貝達(dá)喹啉治療者；(4)不能耐受背景治療方案，或調(diào)整后背景治療方案不能滿足3種確定敏感的藥品或4種可能敏感的藥品者；(5)治療過程中要求退出者。

二、治療方案

治療方案由貝達(dá)喹啉和背景治療方案組成。

1.貝達(dá)喹啉：采用全球藥物機(jī)構(gòu)(Global Drug Facility，GDF)捐贈(zèng)的富馬酸貝達(dá)喹啉片(100 mg/片)，藥品批號(hào)：TMC18021A。服用方法嚴(yán)格參照說明書(西安楊森制藥有限公司)：前2周，400 mg/次，1次/d，餐中口服；后22周，200 mg/次，3次/周(每次服藥至少間隔48 h)，餐中口服。治療滿24周時(shí)，由3名結(jié)核科臨床專家對(duì)患者治療效果和安全性進(jìn)行評(píng)估，尤其需對(duì)廣泛耐藥結(jié)核病患者和治療24周末因其他抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)而導(dǎo)致不能保證3種藥品聯(lián)合治療者，延長貝達(dá)喹啉使用時(shí)間至36周。但如果24周內(nèi)曾出現(xiàn)過QTcF>450 ms，則不再延長使用。

2.背景方案：由3名結(jié)核科主任醫(yī)師參照世界衛(wèi)生組織及我國耐藥結(jié)核病治療指南[4-6]選藥原則，結(jié)合患者最近一次DST結(jié)果、既往用藥史及藥物耐受性情況并經(jīng)集體討論，選擇貝達(dá)喹啉和對(duì)分離菌株敏感的至少3種藥品聯(lián)合組成化療方案。對(duì)DST結(jié)果未包含的藥物，可以選擇貝達(dá)喹啉和可能對(duì)患者分離菌株敏感的至少4種藥品聯(lián)合組成化療方案?？偗煶虨?2周。可選擇藥品包括：左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺、環(huán)絲氨酸、氯法齊明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、阿米卡星、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸鈉。

三、貝達(dá)喹啉血藥濃度

1.測定方法：采集患者靜脈血4 ml，置于肝素抗凝真空采血管中，4 ℃靜置30 min，2000×g離心10 min。取0.1 ml血漿，加入2倍體積乙腈沉淀蛋白，渦旋振蕩混勻，13 800×g離心10 min，取上清至進(jìn)樣瓶中，利用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(AGILENT1200/G6410B LC-MS/MS，美國安捷倫科技有限公司)進(jìn)行檢測。其中，谷濃度為晨起服藥前空腹采血，峰濃度為服藥5 h末采血。

2.監(jiān)測指標(biāo)：收集服藥后第2、4周時(shí)貝達(dá)喹啉峰濃度，以及第2、4、8、12、16、20、24、36、48、60、72(36周延長者)周時(shí)谷濃度。其他時(shí)間若出現(xiàn)心電圖QTcF>450 ms，均于當(dāng)天復(fù)查貝達(dá)喹啉血藥濃度。貝達(dá)喹啉有效血藥谷濃度為0.6 μg/ml[7]。

四、心電圖QTcF值

1.心電圖監(jiān)測頻率：除基線檢測外，于治療后的第2、4、8、12、16、20、24、36、48、60、72周監(jiān)測心電圖。

2.心電圖檢測設(shè)備：心電圖機(jī)為日本光電工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)，型號(hào)為BCG-1500P，以50 mm/s紙速打印全程心電圖。

3.QTc間期延長定義與處理：將任一時(shí)間點(diǎn)QTcF>450 ms定義為QTc間期延長。在貝達(dá)喹啉治療期間出現(xiàn)450 ms500 ms(經(jīng)重復(fù)心電圖檢查證實(shí))時(shí)，停用貝達(dá)喹啉及其他可能引起QTcF延長的藥品，如氟喹諾酮類藥物及氯法齊明，并在停用上述藥品后每周復(fù)查1次心電圖，直至QTcF值恢復(fù)至450 ms以下，此時(shí)可恢復(fù)使用左氧氟沙星或氯法齊明治療，但不再恢復(fù)莫西沙星和貝達(dá)喹啉的使用。QTcF值取患者治療過程中出現(xiàn)的最長值，同時(shí)取當(dāng)日貝達(dá)喹啉血藥濃度值及血清鉀、鈣、鎂濃度值。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、治療完成情況

截至2021年7月底，119例患者均完成了72周抗結(jié)核治療，均停藥隨訪中。其中，5例(4.2%)患者因在服用貝達(dá)喹啉24周內(nèi)出現(xiàn)QTcF>500 ms，提前停用貝達(dá)喹啉；114例完成貝達(dá)喹啉治療，包括53例患者完成24周(24周組)，61例完成36周(36周組)。兩組患者在年齡[(40.30±12.96)歲和(37.18±11.50)歲]、男性[67.9%(36/53)和72.1%(44/61)]、BMI(21.10±3.34和22.07±3.82)、治療方案中含有氟喹諾酮類藥物和(或)氯法齊明[94.3%(50/53)和85.2%(52/61)]及合并糖尿病[32.1%(17/53)和32.8%(20/61)]等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.363，P=0.176；χ2=0.240，P=0.624；t=-1.432，P=0.155；χ2=2.490，P=0.115；χ2=0.007，P=0.936)。

二、貝達(dá)喹啉血藥濃度變化

1.服用貝達(dá)喹啉不同時(shí)間和劑量后的血藥濃度差異：完成貝達(dá)喹啉治療的114例患者，第2周末血藥濃度的峰濃度[4.388(3.338，5.479) μg/ml]和谷濃度[1.753(1.365，2.412) μg/ml]均明顯高于第4周末[2.394(1.677，3.109) μg/ml和0.830(0.586，1.035) μg/ml]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-8.984，P<0.001；Z=-9.222，P<0.001)。從第4周開始，貝達(dá)喹啉的血藥濃度逐步增高，至24周時(shí)達(dá)最高值，但此時(shí)的谷濃度[1.098(0.909，1.440) μg/ml]明顯低于第2周末谷濃度、高于第4周末谷濃度，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-7.798，P<0.001；Z=-7.826，P<0.001)。對(duì)于36周組患者，其血藥濃度在第36周末時(shí)[1.259(0.880，1.632) μg/ml]達(dá)最高值，明顯高于24周末時(shí)[1.015(0.793，1.280) μg/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.868，P<0.001)，見表1和圖1。

圖1 口服貝達(dá)喹啉24周及36周耐藥肺結(jié)核患者不同治療時(shí)間貝達(dá)喹啉血藥濃度谷濃度的變化

2.停用貝達(dá)喹啉后血藥濃度變化：停用貝達(dá)喹啉后，無論是24周組還是36周組，其血藥濃度均呈逐漸下降趨勢(shì)(表1)。(1)36周組：停用貝達(dá)喹啉后其在第36、48、60、72周末時(shí)的血藥濃度呈逐漸下降趨勢(shì)(F=136.021，P<0.001)。至第48周末(停藥12周)時(shí)的血藥濃度[0.824(0.642，1.023) μg/ml]已接近服藥后第4周末時(shí)谷濃度[0.786(0.564，1.000) μg/ml]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.024，P=0.306)。第60周末(停藥24周)時(shí)，血藥谷濃度[0.598(0.424，0.776) μg/ml]接近有效血藥濃度(0.6 μg/ml)，第72周末(停藥36周)時(shí)血液中仍可檢出貝達(dá)喹啉[0.336(0.221，0.485) μg/ml]。(2)24周組：停用貝達(dá)喹啉后其在第24、36、48、60周末時(shí)的血藥濃度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=140.931，P<0.001)。其中，第36周末(停藥12周)時(shí)的血藥濃度[0.769(0.500，0.947) μg/ml]與服藥后第4周末時(shí)谷濃度[0.871(0.650，1.152) μg/ml]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.447，P=0.148)；第48周末(停藥24周)時(shí)，血藥濃度谷濃度[0.531(0.384，0.736) μg/ml]接近有效血藥濃度(0.6 μg/ml)，第60周末(停藥36周)時(shí)血液中也可檢出貝達(dá)喹啉[0.350(0.203，0.532) μg/ml]。

表1 完成不同療程的耐藥肺結(jié)核患者在各治療時(shí)間點(diǎn)貝達(dá)喹啉血藥濃度情況[μg/ml，M(Q1，Q3)]

三、心電圖QTcF值的變化

QTcF值從0周開始逐漸升高，在停用貝達(dá)喹啉后雖稍有波動(dòng)但整體呈逐漸下降趨勢(shì)。自第4周開始與貝達(dá)喹啉血藥濃度變化基本一致，具體見表2 和圖2。

表2 完成含貝達(dá)喹啉方案不同療程的耐藥肺結(jié)核患者在不同治療時(shí)間點(diǎn)心電圖QTcF值情況

圖2 口服貝達(dá)喹啉24周及36周耐藥肺結(jié)核患者不同治療時(shí)間點(diǎn)心電圖QTcF值的變化

四、QTc間期延長情況及影響因素分析

1.QTc間期延長情況：119例患者中，8例(6.7%)出現(xiàn)QTcF>500 ms，其中，5例(4.2%)發(fā)生在服用貝達(dá)喹啉24周內(nèi)(1例出現(xiàn)在第12周、1例出現(xiàn)在第16周、3例出現(xiàn)在第20周)。36例(30.3%)患者出現(xiàn)QTcF>450 ms，其中，30例(83.3%)發(fā)生在服用貝達(dá)喹啉期間，給予觀察處理，即于當(dāng)日服用貝達(dá)喹啉前查肝腎功能、電解質(zhì)、貝達(dá)喹啉血藥濃度，以后每周復(fù)查心電圖，直至QTcF≤450 ms；6例發(fā)生在停用貝達(dá)喹啉后，未再復(fù)查心電圖，自行恢復(fù)。所有患者在觀察期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的室性心律失常。

2.QTc間期延長的單因素分析：以患者治療期間出現(xiàn)的最長QTcF值是否延長作為因變量，以年齡、性別、BMI、治療方案中是否包括氟喹諾酮類藥物和(或)氯法齊明、出現(xiàn)最長QTcF值時(shí)的貝達(dá)喹啉血藥濃度，以及血清鉀、鈣、鎂濃度作為自變量。剔除出現(xiàn)最長QTcF≤450 ms且未進(jìn)行貝達(dá)喹啉血藥濃度及血清鉀、鈣、鎂濃度檢測的患者，最終僅納入86例患者進(jìn)行分析，包含5例提前停用貝達(dá)喹啉但已完成貝達(dá)喹啉血藥濃度及電解質(zhì)檢測的患者。

單因素分析結(jié)果顯示，兩組間年齡、BMI、治療方案中包含氟喹諾酮類藥物和(或)氯法齊明、血清鈣濃度的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而性別、血清鉀濃度、血清鎂濃度的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 86例口服貝達(dá)喹啉治療的耐藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)QTc間期延長的單因素分析

3.QTc間期延長的多因素logistic回歸分析：將單因素分析中P<0.2的年齡、BMI、治療方案中含有氟喹諾酮類藥物和(或)氯法齊明、血清鈣濃度、血清鎂濃度納入多因素logistic回歸模型中進(jìn)行分析，變量賦值見表4。結(jié)果顯示，高齡(≥55歲)、低BMI(<18.5)、低鈣血癥(<2.3 mmol/L)的MDR/RR-PTB患者口服貝達(dá)喹啉治療時(shí)更容易發(fā)生QTc間期延長(表5)。

表4 多因素logistic回歸分析賦值表

表5 口服貝達(dá)喹啉治療的耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生QTc間期延長的多因素logistic回歸分析

討 論

貝達(dá)喹啉是自1971年以來第一個(gè)批準(zhǔn)上市的新型抗結(jié)核藥品。2018年，Ahmad等在Lancet發(fā)表了一篇來自25個(gè)國家、針對(duì)12 030例患者的50項(xiàng)研究的Meta分析，認(rèn)為含貝達(dá)喹啉的治療方案可降低MDR-PTB患者治療失敗和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，提高治療成功率，降低病亡率，為世界衛(wèi)生組織指南的更新提供了支持[1]。繼而世界衛(wèi)生組織分別于2018、2019和2020年發(fā)布的全球結(jié)核病報(bào)告中將貝達(dá)喹啉作為治療MDR-PTB的A組首選藥品之一[8-10]。我國也于 2019年將貝達(dá)喹啉作為治療MDR/RR-PTB的A組藥物[5-6]，并于2021年為進(jìn)一步合理有效地使用貝達(dá)喹啉提供了指南[11]。但由于貝達(dá)喹啉于2020年才進(jìn)入我國醫(yī)保目錄，使得國內(nèi)應(yīng)用貝達(dá)喹啉的經(jīng)驗(yàn)有限。

目前，對(duì)于貝達(dá)喹啉治療MDR-PTB過程中的藥物濃度監(jiān)測[12-14]，特別是貝達(dá)喹啉停藥后的血藥濃度變化的研究仍較少。基于既往研究，認(rèn)為貝達(dá)喹啉的達(dá)峰時(shí)間為4～6 h(說明書示)、半衰期為5.5個(gè)月[15]，血漿第2周(負(fù)荷期)的谷濃度和峰濃度分別約為0.9 mg/L和2.4 mg/L，第24周(維持期)谷濃度為0.6 mg/L[16]；建議療程為24周(說明書示)，并認(rèn)為對(duì)于廣泛耐藥結(jié)核病患者，在貝達(dá)喹啉治療24周后若需要延長使用以獲得根治時(shí)，可根據(jù)具體情況并在密切安全性監(jiān)督下，可以考慮延長使用。目前對(duì)于MDR/RR-PTB患者，尤其是廣泛耐藥肺結(jié)核患者，往往需要聯(lián)合應(yīng)用4～6種抗結(jié)核藥物，但在治療過程中出現(xiàn)的各種藥物不良反應(yīng)均會(huì)導(dǎo)致部分患者在抗結(jié)核治療24周內(nèi)或貝達(dá)喹啉停用后無法維持3種有效抗結(jié)核藥物治療。因此，迫切需要支持延長應(yīng)用貝達(dá)喹啉安全性及有效性的研究證據(jù)。目前，MDR-PTB患者的抗結(jié)核治療療程通常為18～24個(gè)月，如果貝達(dá)喹啉可延長使用至36周，則可以保證貝達(dá)喹啉的有效濃度延長至15個(gè)月，將極大地提高患者的治愈率。本研究顯示，貝達(dá)喹啉在口服24周內(nèi)可在體內(nèi)蓄積，血藥濃度逐漸增高，至停用貝達(dá)喹啉前達(dá)峰，停用貝達(dá)喹啉后逐漸下降，在停用12周后恢復(fù)至服藥后第4周水平，但有效血藥濃度可維持至停藥24周，停藥36周仍可在血液中檢測到貝達(dá)喹啉。這可能與貝達(dá)喹啉吸收入體后，在脂肪組織蓄積，隨后才緩慢釋放到血液中有關(guān)[17]。國外也有研究顯示1例患者停藥200 d后仍可在血液中檢測到貝達(dá)喹啉[18]。另外，本研究顯示，延長期間所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重室性心率失常，提示延長使用貝達(dá)喹啉至36周是安全有效的。

目前，貝達(dá)喹啉導(dǎo)致QTc間期延長的原因及其作用機(jī)制仍不清楚，可能與性別、心率、心律，以及患者的生理和代謝狀態(tài)等有關(guān)[19-20]。而心率是對(duì)QTc間期影響的主要因素，且與其他延長QTc間期的藥物同時(shí)服用時(shí)可能引起QTc間期延長的疊加作用，建議在出現(xiàn)明顯的室性心律失?；蛘逹TcF>500 ms時(shí)停用貝達(dá)喹啉?，F(xiàn)有指南和文獻(xiàn)認(rèn)為，貝達(dá)喹啉致QTc間期延長，可能與藥物導(dǎo)致左心室易受到早搏的影響，從而誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(torsade de pointes，TdP)有關(guān)，當(dāng)發(fā)生TdP時(shí)，患者心率可達(dá)160～240次/min，常迅速發(fā)展為心室纖顫，導(dǎo)致心源性猝死[21]，且絕大多數(shù)的TdP均發(fā)生在QTcF值超過500 ms的患者中[22-24]。一項(xiàng)包含1303例患者的薈萃分析顯示，貝達(dá)喹啉臨床使用中QTc間期延長的發(fā)生率為10.6%，其中0.9%的患者因QTc間期延長而停用貝達(dá)喹啉[25]。故在2020年更新版貝達(dá)喹啉臨床應(yīng)用專家共識(shí)中建議主動(dòng)開展心電圖監(jiān)測，以便進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警[11]。

本研究的119例患者中，8例(19.2%)出現(xiàn)QTcF>500 ms，其中5例(4.2%)發(fā)生在服用貝達(dá)喹啉24周內(nèi)，提前停用貝達(dá)喹啉。研究表明，貝達(dá)喹啉的主要代謝物N-去甲基代謝物(M2)由于細(xì)胞磷脂的積累作用，相較于貝達(dá)喹啉具有更高的毒性，可能導(dǎo)致QT間期延長、肝毒性和肌肉病變等不良反應(yīng)[16]。但貝達(dá)喹啉血藥濃度與QT間期延長的相關(guān)性研究未見文獻(xiàn)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，心電圖QTcF值的變化規(guī)律與貝達(dá)喹啉血藥濃度的變化規(guī)律基本一致，在服用貝達(dá)喹啉后均逐漸升高。貝達(dá)喹啉血藥濃度在停用貝達(dá)喹啉時(shí)達(dá)峰，而QTcF值在停用貝達(dá)喹啉后雖稍有波動(dòng)，但整體也呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)。提示服用貝達(dá)喹啉導(dǎo)致了心電圖QTc間期的延長，但由于QTc間期延長的影響因素較多，因此二者未同時(shí)達(dá)峰。一項(xiàng)比較QT間期延長者與未延長者的回顧性研究表明，年齡及心率與△QTcF≥60 ms明顯相關(guān)[26]；本研究也發(fā)現(xiàn)，年齡≥55歲患者的QTcF>450 ms的發(fā)生率是年齡18～54歲患者的7.056倍。此外，已知電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥可通過直接作用于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的離子門控通道提高了QTc間期延長的風(fēng)險(xiǎn)[27]。本研究結(jié)果顯示，低鈣血癥與QTc間期延長有關(guān)，血清鈣離子濃度<2.3 mmol/L的患者，QTcF>450 ms的發(fā)生率是血清鈣離子濃度≥2.3 mmol/L患者的2.786倍。但本研究顯示血清鉀濃度、血清鎂濃度與QTc間期延長無明顯相關(guān)性。這種不一致的結(jié)果可能是納入患者數(shù)較少導(dǎo)致，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。國外研究表明，除貝達(dá)喹啉外，其他抗結(jié)核藥品如氟喹諾酮類藥物、氯法齊明和大環(huán)內(nèi)酯類藥物，也會(huì)導(dǎo)致QTc間期延長[18,21]，而莫西沙星較其他氟喹諾酮類藥物更易導(dǎo)致QTc間期延長[28]。本研究單因素分析顯示，合并使用氟喹諾酮類藥物和(或)氯法齊明是QTc間期延長的危險(xiǎn)因素，但多因素分析后未發(fā)現(xiàn)合并使用氟喹諾酮類藥物和(或)氯法齊明是QTc間期延長的危險(xiǎn)因素。這一矛盾的結(jié)果提示該因素與其他因素之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)，也需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)BMI<18.5 的患者，QTcF>450 ms的發(fā)生率是BMI≥18.5 患者的3.85倍。這一結(jié)果未在其他研究中發(fā)現(xiàn)，還需要更多的證據(jù)來驗(yàn)證。

本研究不足之處：(1)QTc間期延長的影響因素較多，除使用可致QTc間期延長的藥物外，既往心臟疾病史、合并糖尿病及低蛋白血癥等均可能是影響因素，但本研究在設(shè)計(jì)之初未能包含這些相關(guān)因素；(2)研究未設(shè)置對(duì)照組，無法獲悉貝達(dá)喹啉致QTc間期延長的凈影響因素；(3)研究主要參考使用貝達(dá)喹啉時(shí)QTcF>500 ms的禁忌證標(biāo)準(zhǔn)，未將“較基線QTcF延長60 ms以上”作為QTc間期延長標(biāo)準(zhǔn)，可能導(dǎo)致部分?jǐn)?shù)據(jù)出現(xiàn)偏差；(4)研究納入的患者雖然完成了72周抗結(jié)核治療，但目前均在隨訪階段，遠(yuǎn)期療效不能確定，故未涉及治療的有效性。

綜上，本研究是國內(nèi)首次對(duì)耐藥肺結(jié)核患者貝達(dá)喹啉血藥濃度進(jìn)行的監(jiān)測，描述了貝達(dá)喹啉血藥濃度的變化規(guī)律，證實(shí)了貝達(dá)喹啉半衰期長，有效濃度可維持至停藥24周，且延長使用貝達(dá)喹啉至36周是安全有效的。另外，患者服用貝達(dá)喹啉后，QTc間期延長的發(fā)生率較高但不嚴(yán)重。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)高齡、低BMI、低鈣血癥患者的心電圖監(jiān)測。