聶文娟 周文強(qiáng) 初乃惠

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的傳染病，根據(jù)患者所感染結(jié)核分枝桿菌對(duì)抗結(jié)核藥物的敏感性可分為敏感結(jié)核病和耐藥結(jié)核病[1-2]。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌對(duì)至少兩種一線(xiàn)抗結(jié)核藥物(異煙肼和利福平)同時(shí)耐藥時(shí)為耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)；當(dāng)對(duì)除了異煙肼、利福平和氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥外，還包括對(duì)貝達(dá)喹啉或利奈唑胺中任一藥物耐藥時(shí)，即為廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)。貝達(dá)喹啉是一種新型抗結(jié)核藥物，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可與其他耐多藥結(jié)核病藥物聯(lián)合使用治療耐多藥結(jié)核病。鑒于部分臨床醫(yī)生對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)尤其藥物相互作用方面內(nèi)容了解有限，筆者收集已發(fā)表的有關(guān)貝達(dá)喹啉藥代動(dòng)力學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行深入總結(jié)和闡述，希望有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥。

一、藥代動(dòng)力學(xué)基本信息

貝達(dá)喹啉通常使用療程為6個(gè)月，口服給藥，建議使用劑量為每日1次每次400 mg，2周后改為每周3次每次200 mg，總療程持續(xù)24周(每周總劑量600 mg)[3-4]。貝達(dá)喹啉的半衰期為4～5個(gè)月，建議在停止其他藥物治療方案前4～5個(gè)月中斷使用，以減少或避免長(zhǎng)時(shí)間暴露于單一、低藥物濃度下產(chǎn)生的獲得性耐藥[5]。

貝達(dá)喹啉吸收良好，在給藥后4～6 h內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度[4]。在治療劑量范圍內(nèi)，隨著劑量的增加，暴露量成比例增加。它與血漿蛋白高度結(jié)合(>99.9%)，廣泛分布于組織中，但腦脊液滲透性較低[5]。貝達(dá)喹啉主要通過(guò)細(xì)胞色素450(CYP)3A4進(jìn)行肝臟代謝，此外，CYP2C8和CYP2C19也參與代謝[6]。CYP將貝達(dá)喹啉在肝內(nèi)氧化降解為N-單去甲基代謝物(M2)，M2是貝達(dá)喹啉的活性代謝產(chǎn)物，其活性約為母體化合物的5倍，故使用影響貝達(dá)喹啉代謝的其他藥物(即酶抑制劑或酶誘導(dǎo)劑)時(shí)可能導(dǎo)致藥物相互作用，需要避免同時(shí)使用或通過(guò)減少或增加用藥劑量來(lái)維持方案的有效性和安全性。貝達(dá)喹啉主要通過(guò)糞便排泄，終端半衰期大約164 d(M2為154 d)[4]。

作為治療耐藥結(jié)核病的核心藥物，貝達(dá)喹啉顯示出良好的療效和臨床治療成功率[3-4]，但在治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)的發(fā)生[3]。貝達(dá)喹啉可能會(huì)導(dǎo)致心臟毒性和肝毒性，且在肝腎功能?chē)?yán)重?fù)p傷的情況下謹(jǐn)慎使用。長(zhǎng)期服用貝達(dá)喹啉的患者一般耐受良好，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一是心電圖QT間期增加，從而導(dǎo)致異常的甚至可能致命的心律失常。輕中度腎臟疾病對(duì)貝達(dá)喹啉的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，中度肝腎損傷患者無(wú)需調(diào)整用藥方案，但重度肝腎損傷患者需謹(jǐn)慎使用[3]。

二、群體藥代動(dòng)力學(xué)和協(xié)變量影響

貝達(dá)喹啉為劑量依賴(lài)型，半衰期較長(zhǎng)。朱慧等[7]檢測(cè)了服用貝達(dá)喹啉的中國(guó)結(jié)核病患者，服藥劑量為每日400 mg時(shí)，貝達(dá)喹啉峰濃度為3.17(1.48，4.82) pg/ml，谷濃度為1.12(0.22，2.32) pg/ml；服藥劑量為200 mg/次，每周3次時(shí)，貝達(dá)喹啉峰濃度為2.01(0.70，3.97) pg/ml，谷濃度為0.65(0.19，1.12) pg/ml，樣本血藥濃度均在檢測(cè)范圍內(nèi)(0.1～5.0 pg/ml)。Tsuyuguchi等[8]評(píng)估了貝達(dá)喹啉和其代謝產(chǎn)物M2在耐多藥結(jié)核病患者中的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝達(dá)喹啉血漿最大濃度(Cmax)在給藥后4～6 h內(nèi)達(dá)到，與貝達(dá)喹啉全球Ⅱ期臨床研究結(jié)果相比，日本患者貝達(dá)喹啉暴露量略高，且沒(méi)有因暴露量升高發(fā)生更多更嚴(yán)重不良反應(yīng)。除此之外，貝達(dá)喹啉和M2血漿中位濃度分別為1264(910，2244) ng/ml和252(134，290) ng/ml，除1例患者外，所有患者血漿貝達(dá)喹啉濃度均>600 ng/ml。

Salinger等[9]希望探索不同的服藥方法，從而獲得更好的有效性和更便捷的服藥方法，其中在前2個(gè)月內(nèi)貝達(dá)喹啉的服用劑量為每日1次每次200 mg，后4個(gè)月為每日1次每次100 mg，可能會(huì)獲得與藥物說(shuō)明類(lèi)似的體內(nèi)暴露水平，該服藥方法目前正在臨床驗(yàn)證過(guò)程中。

因貝達(dá)喹啉與血漿蛋白高度結(jié)合，為了了解包括白蛋白在內(nèi)等不同特征因素對(duì)貝達(dá)喹啉藥代動(dòng)力學(xué)的影響，Svensson 等[10]研究了患者體內(nèi)白蛋白和體質(zhì)量水平與貝達(dá)喹啉和代謝產(chǎn)物M2藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)335例耐多藥結(jié)核病患者中，體質(zhì)量和白蛋白顯著影響貝達(dá)喹啉和M2水平。Alghamdi等[11]也進(jìn)行了影響貝達(dá)喹啉暴露的協(xié)變量評(píng)估，共有63例患者接受貝達(dá)喹啉治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量每增加10 kg，貝達(dá)喹啉最低血藥濃度下降0.12 mg/L(P=0.0011)。另一項(xiàng)包含480例患者的貝達(dá)喹啉Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)[12]顯示，女性患者表觀分布體積相較平均值減少約15%，黑人患者表觀清除率相較平均值增加約50%，但將不同人種和不同性別進(jìn)行分層比較后，最終治療結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、暴露-反應(yīng)關(guān)系

貝達(dá)喹啉在治療劑量范圍內(nèi)，隨著劑量的增加，暴露量成比例增加。為了了解貝達(dá)喹啉服用劑量與治療效果的關(guān)系，Svensson和Karlsson[13]使用非線(xiàn)性混合效應(yīng)方法分析貝達(dá)喹啉Ⅱb期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用貝達(dá)喹啉會(huì)顯著影響分枝桿菌負(fù)荷減少，且隨著貝達(dá)喹啉暴露量增加，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率提高。Tanneau等[14]對(duì)以上模型進(jìn)行驗(yàn)證，進(jìn)一步明確貝達(dá)喹啉的暴露-反應(yīng)關(guān)系，即貝達(dá)喹啉濃度越高，細(xì)菌負(fù)荷下降越快?？梢?jiàn)，在使用標(biāo)準(zhǔn)給藥方案治療結(jié)核病過(guò)程中，因不同因素導(dǎo)致影響貝達(dá)喹啉暴露水平的變化，可能與不同治療結(jié)局相關(guān)，通過(guò)優(yōu)化給藥劑量可能有助于提高結(jié)核病的治療效果。

四、藥物相互作用

利福平和利福噴丁是已知細(xì)胞色素P450(Cytochrome P450 proteins)酶誘導(dǎo)劑，理論上來(lái)說(shuō)，與貝達(dá)喹啉合用可降低其暴露水平進(jìn)而影響療效，當(dāng)貝達(dá)喹啉與利福霉素類(lèi)藥物或其他引起或抑制CYP3A4的藥物同時(shí)使用，應(yīng)監(jiān)測(cè)血清藥物水平，以確保充分的治療，并將獲得性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。Winter等[15]招募32名健康志愿者評(píng)估貝達(dá)喹啉與利福霉素類(lèi)藥物相互作用，參與者在第一階段接受400 mg貝達(dá)喹啉后進(jìn)行28 d洗脫期后接受每日利福噴丁600 mg或利福平600 mg，持續(xù)21 d，并在第10天開(kāi)始同時(shí)服用400 mg貝達(dá)喹啉。結(jié)果顯示，使用利福噴丁時(shí)貝達(dá)喹啉Cmax和藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC0～inf，即從給藥開(kāi)始到理論外推無(wú)窮遠(yuǎn)時(shí)間的AUC)分別為未服用利福噴丁狀態(tài)下的62.2%(90%CI:53.4%～72.5%)和44.5%(90%CI：40.1%～49.4%)；使用利福平時(shí)貝達(dá)喹啉Cmax和AUC0～inf分別為未服用利福平狀態(tài)下的60.2%(90%CI：52.0%～69.8%)和47.3%(90%CI：41.5%～54.0%)。另一項(xiàng)研究再次驗(yàn)證了利福霉素類(lèi)藥物對(duì)貝達(dá)喹啉暴露水平的影響，Svensson等[16]根據(jù)Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較單獨(dú)服用貝達(dá)喹啉和與利福平或利福噴丁同服后藥代動(dòng)力學(xué)水平，結(jié)果顯示，與利福霉素類(lèi)藥物同時(shí)使用后貝達(dá)喹啉穩(wěn)態(tài)濃度降低約75%～79%，與利福平合用后貝達(dá)喹啉清除率增高約5倍，與利福噴丁合用后貝達(dá)喹啉清除率增高約4倍，其代謝物M2清除率影響與貝達(dá)喹啉相似。Healan等[17-18]評(píng)估了健康志愿者聯(lián)合服用利福平和貝達(dá)喹啉后的藥代動(dòng)力學(xué)水平，共有33名參與者隨機(jī)接受2種劑量利福平，參與者在第1天口服400 mg貝達(dá)喹啉，第29天服用第2次貝達(dá)喹啉400 mg，第20～41天參與者開(kāi)始服用利福平(300 mg或600 mg)，結(jié)果同樣顯示利福平使貝達(dá)喹啉暴露量減少約45%，貝達(dá)喹啉清除率增加約24%(6.59～8.19 L/h)。可見(jiàn)，與利福霉素類(lèi)藥物合用會(huì)增加貝達(dá)喹啉的代謝水平，導(dǎo)致貝達(dá)喹啉體內(nèi)藥物濃度下降，故應(yīng)避免同時(shí)服用貝達(dá)喹啉和利福霉素類(lèi)藥物。

在利福霉素類(lèi)藥物對(duì)貝達(dá)喹啉代謝產(chǎn)物M2的影響水平上，利福布汀對(duì)貝達(dá)喹啉暴露水平未顯示明顯影響，但在第1～29天，其代謝產(chǎn)物M2Cmax增加(48 ng/mlvs79 ng/ml，P<0.0001)，AUC0-inf增加(33 324 ng/mlvs21 635 ng/ml，P<0.0001)。同樣，貝達(dá)喹啉與利福平合用時(shí)，M2Cmax增加(48 ng/mlvs102 ng/ml，P<0.0001)，AUC0-inf增加(24.579 ng/mlvs9194 ng/ml)，半衰期減少(855 hvs216 h，P<0.0001)，表觀清除率增加(20 ng/hvs49 ng/h，P<0.0001)。盡管臨床意義尚不清楚，但代謝物M2暴露水平增加與貝達(dá)喹啉疊加增強(qiáng)療效的同時(shí)，可能導(dǎo)致患者面臨更多不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

為了了解HIV感染人群合并結(jié)核病后治療方案的選擇，多項(xiàng)研究開(kāi)展了貝達(dá)喹啉與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的相互作用。Dooley等[19]對(duì)貝達(dá)喹啉與依法韋倫的相互作用展開(kāi)研究，33名健康受試者服用1次貝達(dá)喹啉400 mg后，在穩(wěn)態(tài)下服用依法韋倫，與依法韋倫合用時(shí)貝達(dá)喹啉藥時(shí)曲線(xiàn)下面積與單用貝達(dá)喹啉時(shí)的比值為0.82(90%CI：0.75～0.89)，Cmax比值為1.00(90%CI：0.88～1.13)，無(wú)明顯差異。而另一項(xiàng)研究亦對(duì)依法韋倫與貝達(dá)喹啉的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用進(jìn)行了分析[20]，結(jié)果顯示與單次給藥相比，聯(lián)合給藥時(shí)貝達(dá)喹啉和代謝產(chǎn)物M2的穩(wěn)態(tài)濃度降低52%，故建議改用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(如奈韋拉平)與貝達(dá)喹啉合用。但也有研究指出，改用奈韋拉平可能會(huì)降低患者依從性并影響HIV感染者治療效果[21]。因此，需要進(jìn)一步研究確定同時(shí)服用依法韋倫和貝達(dá)喹啉患者的最佳用藥劑量和用藥方案。Svensson等[22]研究了貝達(dá)喹啉聯(lián)合服用洛匹那韋-利托那韋或奈韋拉平后的藥物相互作用情況，其中奈韋拉平與貝達(dá)喹啉合用時(shí)未觀察到明顯改變；而在與洛匹那韋-利托那韋合用時(shí)，貝達(dá)喹啉和M2的清除率分別降低了35%和58%，使貝達(dá)喹啉和M2的暴露量分別增加了2～3倍?；谝陨辖Y(jié)果，奈韋拉平被認(rèn)為是可與貝達(dá)喹啉合用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。

由于氯法齊明是CYP3A4抑制劑，貝達(dá)喹啉是CYP3A4底物，因此有學(xué)者認(rèn)為與氯法齊明合用可能存在PK藥物相互作用，致貝達(dá)喹啉暴露增加，進(jìn)而增加貝達(dá)喹啉毒性，然而研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)貝達(dá)喹啉和氯法齊明在PK-藥物相互作用方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。

五、貝達(dá)喹啉類(lèi)似物藥代動(dòng)力學(xué)研究

新化合物WX-081(通用名舒達(dá)吡啶)是我國(guó)第一個(gè)結(jié)核病領(lǐng)域1.1類(lèi)創(chuàng)新藥，口服制劑，通過(guò)貝達(dá)喹啉化學(xué)結(jié)構(gòu)改造優(yōu)化獲得，通過(guò)抑制ATP合成酶影響結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)。前期研究結(jié)果顯示W(wǎng)X-081對(duì)藥物敏感結(jié)核病和耐藥結(jié)核病的體外和體內(nèi)活性與貝達(dá)喹啉相似。WX-081最大藥物濃度(Cmax)和濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC0-inf)隨劑量增加而增加，口服和靜脈注射的血漿半衰期沒(méi)有顯著差異。除此之外，為了評(píng)估WX-081與QT間期延長(zhǎng)的相關(guān)性，對(duì)4種化合物即貝達(dá)喹啉、貝達(dá)喹啉代謝物M2、WX-081及WX-081 代謝物M3，進(jìn)行了人體乙醚相關(guān)(hERG)離子通道體外分析，結(jié)果顯示貝達(dá)喹啉和WX-081的拮抗劑半抑制濃度IC50分別為>30.00 μM和>30.00 μM，與編碼鉀離子通道基因(a human ether-á-go-go-related，hERG)影響無(wú)關(guān)，潛在QT間期延長(zhǎng)來(lái)自代謝產(chǎn)物，M2和M3的拮抗劑半抑制濃度IC50分別為1.73 μM和1.89 μM，口服WX-081后沒(méi)有出現(xiàn)與之相關(guān)的心電圖變化[24]。

六、總結(jié)與展望

本研究闡述了貝達(dá)喹啉的暴露與治療效果關(guān)系，以及協(xié)變量對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。結(jié)果顯示體質(zhì)量、白蛋白、性別或年齡等因素可能影響貝達(dá)喹啉的藥代動(dòng)力學(xué)水平；貝達(dá)喹啉與利福霉素類(lèi)藥物合用時(shí)可能導(dǎo)致暴露降低，故建議盡可能避免同時(shí)用藥。盡管目前有指導(dǎo)意見(jiàn)推薦當(dāng)患者需要同時(shí)使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和抗結(jié)核治療時(shí)用依法韋倫替代奈韋拉平，但仍可以考慮其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物如整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑。

利益沖突所有作者均聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聶文娟：設(shè)計(jì)和撰寫(xiě)論文；周文強(qiáng)：查閱文獻(xiàn)；初乃惠：指導(dǎo)和審閱論文