涂李娟，趙力芳，龐隨軍

維生素D與毛細(xì)支氣管炎的研究進(jìn)展

涂李娟，趙力芳，龐隨軍

維生素D的傳統(tǒng)生理作用是維持人體組織細(xì)胞的正常生長發(fā)育，其缺乏會(huì)導(dǎo)致人體鈣元素的吸收及利用率的降低，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致兒童佝僂病、骨軟化癥的發(fā)生。隨著人們對(duì)維生素D作用的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，維生素D對(duì)毛細(xì)支氣管炎有一定的治療作用，并能減少日后喘息發(fā)作。

毛細(xì)支氣管炎；維生素D；治療；兒童

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒較常見的一種下呼吸道感染性疾病，主要臨床表現(xiàn)為喘憋、三凹征和呼吸急促，發(fā)病多與免疫有關(guān)，且該年齡段小兒常伴有維生素D缺乏。毛細(xì)支氣管炎的患病率有逐年增長的趨勢(shì)，且患者日后喘息可能反復(fù)發(fā)作，甚至部分患者最終發(fā)展成哮喘。近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素D除了具有調(diào)節(jié)機(jī)體鈣、磷代謝的作用外，還參與機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和分化[1-2]。維生素D缺乏不僅使兒童易患佝僂病，還與毛細(xì)支氣管炎、肺炎、肺結(jié)核、支氣管哮喘、急性下呼吸道感染密切相關(guān)。作者就維生素D缺乏與毛細(xì)支氣管炎的研究進(jìn)展作一綜述。

1 嬰幼兒體內(nèi)維生素D水平

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D不足在人群中的發(fā)生率為30%～50%，全球維生素D缺乏或不足達(dá)近10億人，其中新生兒、嬰幼兒、孕婦、哺乳期婦女及老年人為高危人群[3-5]。嬰幼兒體內(nèi)的維生素D水平取決于出生時(shí)的維生素D水平以及母乳、配方奶或食物的攝入、維生素D的補(bǔ)充和日光照射。①母親體內(nèi)的維生素D可以通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒，但臍帶血中25-(OH)D水平較低，僅為母親體內(nèi)的60%～85%，說明母親維生素D不足可以使胎兒和新生兒發(fā)生維生素D缺乏或不足。同時(shí)，Camargo等[6]研究指出，孕婦體內(nèi)維生素D水平的高低與胎兒出生后患喘息性疾病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。孕婦體內(nèi)所含的維生素D水平越高，胎兒出生后在3歲以內(nèi)喘息性疾病的患病率越低。由此可見，在母親懷孕期間補(bǔ)充維生素D可減少胎兒出生后毛細(xì)支氣管炎發(fā)生率。②母乳中維生素D水平約為201 U/L，維生素D缺乏的母親給嬰兒提供的維生素D水平更少[7]。食物中所含的維生素D種類極少，且含量不高。此外，肥胖、大多數(shù)胃腸及肝膽疾病會(huì)影響維生素D的吸收。③日照地區(qū)的緯度、時(shí)間的長短、暴露皮膚的面積、季節(jié)、皮膚顏色深淺、紫外線被空氣污染和云層遮擋的程度、體質(zhì)指數(shù)均會(huì)影響日照的效果，加上嬰幼兒室外活動(dòng)少，皮膚合成的維生素D也少，有意遮擋皮膚是人為減少日照的常見原因。章建偉和王卓英[8]研究發(fā)現(xiàn)，0～9歲兒童維生素D水平低下，且春、冬季節(jié)比夏、秋季節(jié)更低。總之，因嬰幼兒食物中獲取維生素D較少，且光照不足使皮膚經(jīng)紫外線照射后轉(zhuǎn)換的維生素D含量也不高，故嬰幼兒體內(nèi)維生素D缺乏較為常見[9]。

2 維生素D的研究

維生素D是人體必不可少的一種脂溶性維生素，也是一種激素類物質(zhì)，具有多種生物學(xué)作用。但人體不能自身合成，主要通過飲食和日光照射獲得。維生素D在人體內(nèi)沒有生物活性，它需在人體的肝臟、腎臟經(jīng)2次羥化后生成有很強(qiáng)生物活性的1，25-(OH)2D3方能發(fā)揮生物效應(yīng)。其生物學(xué)效應(yīng)通過細(xì)胞內(nèi)特異性的維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)介導(dǎo)，為一種核受體超家族成員，存在于呼吸系統(tǒng)[10]、免疫系統(tǒng)[11]、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞中。即1，25-(OH)2D3與核內(nèi)VDR結(jié)合后誘導(dǎo)VDR與視黃醇X受體形成異源二聚體，進(jìn)而與DNA的維生素D效應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮生物學(xué)功能[12]。

3 維生素D與毛細(xì)支氣管炎

3.1 維生素D對(duì)呼吸系統(tǒng)的保護(hù)促進(jìn)作用 維生素D可通過影響Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的分化和表面活性物質(zhì)的分泌從而促進(jìn)胎兒肺的成熟。Rehan等[13]研究表明，1，25-(OH)2D3促使Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞DNA合成增加，從而使大鼠宮內(nèi)胚胎的肺成熟。此外，維生素D對(duì)肺發(fā)育和肺的功能也有一定的促進(jìn)作用。

3.2 維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 嬰幼兒免疫系統(tǒng)多不成熟，而與免疫系統(tǒng)功能相關(guān)的細(xì)胞都含有維生素D受體[14]。

3.2.1 維生素D在固有性免疫中的作用 維生素D主要通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的生長、分化功能以及影響細(xì)胞因子和微生物肽的分泌，進(jìn)而在固有性免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。1，25-(OH)2D3能夠抑制原核細(xì)胞增殖而間接刺激單核細(xì)胞增殖，促使單核細(xì)胞向吞噬作用的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制劑前列腺素E2，下調(diào)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)，以及抑制巨噬細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子和趨化因子[15]。這些作用可能與維生素D下調(diào)單核細(xì)胞Toll樣受體的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)有關(guān)。另外，1，25-(OH)2D3能誘導(dǎo)胞內(nèi)VDR反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)靶基因如抗微生物肽基因的表達(dá)。White[16]認(rèn)為，1，25-(OH)2D3是固有性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)者，直接調(diào)節(jié)抗微生物肽基因表達(dá)，上調(diào)抗菌肽和β-防御素2的表達(dá)，從而增加單核巨噬細(xì)胞殺滅病原微生物的能力。在體外實(shí)驗(yàn)中，維生素D可促進(jìn)臍帶血來源的中性粒細(xì)胞中抗菌肽CAP-18的表達(dá)[17]。此外，1，25-(OH)2D3可抑制樹突狀細(xì)胞的成熟分化、誘導(dǎo)其凋亡，趨向于耐受性表型，白介素(interleukin， IL)-10分泌增多，IL-12分泌減少?？傊S生素D可通過多個(gè)途徑調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的功能。

3.2.2 維生素D在適應(yīng)性免疫中的作用 維生素D對(duì)適應(yīng)性免疫的作用主要表現(xiàn)在對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)的調(diào)節(jié)。研究表明，1，25-(OH)2D3會(huì)影響活化T細(xì)胞的分化，通過減少IL-2和干擾素的分泌，增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，抑制輔助性T細(xì)胞(helper T cells，Th)1反應(yīng)，促進(jìn)Th2反應(yīng)；并能通過抑制免疫應(yīng)答，減輕炎癥反應(yīng)和組織損傷[18-19]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過抑制免疫應(yīng)答，減輕炎癥反應(yīng)和組織損傷。許多學(xué)者認(rèn)為，維生素D可通過誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞的耐受性，使初始CD4+T細(xì)胞向Treg分化，在不影響Treg活性和抑制其表型的條件下，能夠直接影響Treg的生長，促進(jìn)IL-10的分泌；并使Treg向CD4 Treg分化，增加其特異性表型基因叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子P3表達(dá)Th1向Th2轉(zhuǎn)化[18-21]。另外，Jeffery等[22]認(rèn)為，1，25-(OH)2D3可直接作用于CD4+、CD25+和Treg，進(jìn)而抑制炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生。總體上，維生素D作用于T細(xì)胞使其向Th2和Treg分化偏移，遠(yuǎn)離有致病作用的Th1和Th17。

4 毛細(xì)支氣管炎的治療現(xiàn)狀

對(duì)于毛細(xì)支氣管炎，目前臨床上多采用綜合治療，包括氧療、抗病原體治療、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素及對(duì)癥支持治療(如保持氣道通暢、吸入濕化氧、減少氣道分泌物及靜脈補(bǔ)液，必要時(shí)進(jìn)行機(jī)械通氣和氣管插管)。此外，美國兒科協(xié)會(huì)感染疾病委員會(huì)在其2006年報(bào)告中推薦對(duì)早產(chǎn)兒(胎齡35周內(nèi))或先天性心臟病、慢性肺病患兒可預(yù)防性使用靜脈注射抗合胞病毒免疫球蛋白、抗呼吸道合胞病毒單克隆抗體，可使住院率減少約55%，且在臨床試驗(yàn)中無嚴(yán)重不良反應(yīng)；但其價(jià)格昂貴，僅限用于高危患兒，而先天性心臟病、慢性肺病患兒中的應(yīng)用還未被評(píng)估。Abul-Ainine和Luyt[23]進(jìn)一步證實(shí)，目前對(duì)毛細(xì)支氣管炎仍沒有令人滿意的特效治療方法。但近幾年來臨床研究表明，毛細(xì)支氣管炎患兒體內(nèi)1，25-(OH)2D3的水平較低，其水平與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，若同時(shí)給予毛細(xì)支氣管炎患兒維生素D治療能有效減輕咳嗽、喘息癥狀，促進(jìn)啰音消失，明顯縮短住院天數(shù)，并能減少日后喘息的發(fā)作次數(shù)[24-26]。

綜上所述，維生素D缺乏的嬰幼兒，由于支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)的減弱，體液免疫功能低下及細(xì)胞免疫功能紊亂，容易患毛細(xì)支氣管炎。維生素D通過改善肺功能及對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)來發(fā)揮抗感染等作用，對(duì)預(yù)防和治療毛細(xì)支氣管炎發(fā)揮重要作用，甚至可以減少毛細(xì)支氣管炎患兒日后發(fā)展為哮喘的發(fā)生率。但目前維生素D對(duì)兒童毛細(xì)支氣管炎臨床療效的相關(guān)研究涉及的病情輕重、干預(yù)人數(shù)和治療時(shí)間的不同，研究結(jié)果在學(xué)者間仍存在爭議。因此，需要進(jìn)一步規(guī)范維生素D治療劑量、起始干預(yù)時(shí)間和干預(yù)時(shí)間的長短；同時(shí)，擴(kuò)大樣本量，研究和探討維生素D對(duì)毛細(xì)支氣管炎的治療效果。

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Advances in correlation of vitamin D and bronchiolitis

TU Lijuan，ZHAO Lifang，PANG Suijun
(Department of Pediatrics A Ward，the Affiliated Hospital of Medical College，Yan’an University，Yan’an Shanxi 716000，China)

Traditional physiological role of vitamin D is to maintain the normal growth and development of human tissue cells.Vitamin D deficiency can reduce the absorption and usage of calcium and risk of suffering from rickets，osteomalacia disease，ect.Recently，the study of vitamin D and bronchiolitis is becoming more and more，studies have shown that vitamin D treatment of bronchiolitis have certain effect and can reduce the onset of wheezing in the future.

Bronchiolitis；Vitamin D；Treatment；Children

R725.62

A

2095-3097(2015)06-0370-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.06.014

2015-08-10 本文編輯：馮 博)

延安大學(xué)附屬醫(yī)院研究生創(chuàng)新基金項(xiàng)目(2012YJ18)

716000陜西延安，延安大學(xué)附屬醫(yī)院兒科一病區(qū)(涂李娟，趙力芳，龐隨軍)

龐隨軍，E-mail：ydfyr1＠163.com