胡大一

●述 評

從HPS2一THRIVE研究得到的啟示

胡大一

HPS2-THRIVE是中國與歐洲合作的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，是一項(xiàng)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）二級預(yù)防試驗(yàn)。入組患者先接受辛伐他汀40mg/d治療，如低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）不能達(dá)標(biāo)，可聯(lián)合使用依折麥布。在此基礎(chǔ)上，隨機(jī)分別接受緩釋煙酸制劑或安慰劑。研究共入組25 673例患者，其中中國大陸10 932例，歐洲1 474例；78.4%有冠心病史，31.5%有腦血管病史，12.5%有外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，32.2%有糖尿病史。研究結(jié)果為陰性，即在辛伐他汀40 mg、必要時(shí)加用依折麥布、LDL-C達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)上，與安慰劑對比，煙酸未能減少主要心血管預(yù)后終點(diǎn)，但顯著增加不良反應(yīng)，在中國患者問題尤為凸顯。

HPS2-THRIVE是唯一一項(xiàng)有萬名以上中國患者入組的研究，對我國和國際血脂異常治療和ASCVD二級預(yù)防有重大意義。

1.我國ASCVD患者他汀的治療率低，依從性差：眾所周知，已患有ASCVD的患者有使用他汀類藥物強(qiáng)化降LDL-C的明確適應(yīng)證，也是從他汀類藥物獲益最顯著的人群。而在入組時(shí)中國患者51.5%未使用他汀，而96.2%的歐洲患者在使用他??；已堅(jiān)持使用他汀≥3年的患者比例，歐洲為70.3%，中國僅為8.9%。PURE研究顯示，在中國社區(qū)僅1.7%冠心病患者堅(jiān)持使用他汀。

2.中國患者LDL-C達(dá)標(biāo)不需要AHA/ACC新指南提出的最大劑量他?。貉芯恐?，使用辛伐他汀40mg劑量（AHA/ACC推薦的中等強(qiáng)度劑量）時(shí)，74%的中國患者LDL-C達(dá)標(biāo)，平均LDL-C水平降至1.51mmol/L，僅1/4的患者需加用依折麥布；而歐洲患者LDL-C達(dá)標(biāo)者僅1/3，平均LDL-C水平降至1.74 mmol/L，2/3的患者需加用依折麥布。

3.中國患者使用他汀后的不良反應(yīng)顯著多于歐洲患者：中國患者肌病或肝酶升高發(fā)生率是歐洲患者10倍，且程度也更嚴(yán)重。中國患者新發(fā)生的糖尿病和糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率也明顯多于歐洲患者。

IDEAL研究中，阿托伐他汀80 mg/d劑量與辛伐他汀20～40 mg/d劑量對比，預(yù)后無明顯獲益，而不良反應(yīng)（包括肌病和肝酶增高）顯著增加。

4.為什么加用煙酸未進(jìn)一步獲益：簡單分析很容易歸因于煙酸藥物本身。但在他汀用于臨床前，煙酸與安慰劑的對比研究顯示，盡管總死亡率未下降，但冠心病事件是減少的。在常規(guī)劑量他汀基礎(chǔ)上，加用煙酸，也顯示可減緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。煙酸未能在HPS2-THRIVE研究中進(jìn)一步獲益很可能并非藥物本身，而是如國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（IAS）指出的，當(dāng)LDL-C降至＜1.8mmol/L時(shí)，包括他汀在內(nèi)的任何降脂藥物的獲益空間非常小。

如果一位需二級預(yù)防的ASCVD患者，有混合型高脂血癥，需強(qiáng)化降LDL-C，又不能耐受更大劑量他汀時(shí)，盡管無隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）證據(jù)，是否聯(lián)合使用依折麥布或貝特類藥物或煙酸類藥物，仍應(yīng)讓臨床醫(yī)生決策。如同血壓、血糖一樣，LDL-C也不是越低越好，AHA/ACC指南也提出一個(gè)最無RCT證據(jù)的建議，即LDL-C降至1 mmol/L以下時(shí)，要減少他汀劑量，這或許是有臨床實(shí)用意義的建議。

5.HPS2-THRIVE帶來的主要啟示：（1）我國最需用他汀的ASCVD患者中很多未用他汀，堅(jiān)持使用他汀者不足10%，除需進(jìn)一步開展膽固醇教育計(jì)劃，加強(qiáng)醫(yī)生與公眾教育外，亟需建立符合我國國情的心臟康復(fù)/二級預(yù)防與慢性病管理模式，包括探討電子醫(yī)療保健服務(wù)模式。不僅需傳播知識，更要通過管理提升他汀的使用率和依從性，持續(xù)用藥，長期獲益。（2）我國ASCVD患者大多數(shù)僅需使用相當(dāng)于辛伐他汀20～40mg的中等強(qiáng)度劑量，不但LDL-C達(dá)標(biāo)率高，且安全，成本低。我國患者80%基線LDL-C水平＜3.4mmol/L，明顯低于歐美患者，在這種情況下，最大劑量阿托伐他汀不優(yōu)于常規(guī)劑量他汀。即使在歐美患者，在IDE-AL研究中，阿托伐他汀80mg也未明顯優(yōu)于辛伐他汀20～40mg。（3）大劑量他汀的不良反應(yīng)增加，在我國患者中更需注意。

（本文轉(zhuǎn)載自2014年《中華心血管病雜志》）

100044 北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心