王 雪，孟紅梅，王啟龍，解文菁，朱 丹

肯尼迪病(Kennedy disease，KD)又稱脊髓延髓肌肉萎縮癥(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)，是多聚谷氨酰胺病(polyglutamine disease，PolyQ disease)中最早發(fā)現(xiàn)的疾病之一，該病是X 連鎖隱性遺傳的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性疾病?，F(xiàn)將吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的2 例肯尼迪病患者(親兄弟關(guān)系)進(jìn)行病例特點(diǎn)分析。

1 臨床資料

先證者，男，56 歲，已婚，農(nóng)民。因“四肢無力15 y，加重伴飲水嗆咳、吞咽困難5 y”于2015 年2 月12 日來我院門診。患者15 y 前無明顯誘因出現(xiàn)四肢無力，時(shí)有摔倒，走路不穩(wěn)，上樓梯及蹲起時(shí)費(fèi)力，但生活能自理，能干農(nóng)活，無晨輕暮重。上述癥狀進(jìn)行性加重，并間斷出現(xiàn)面部、頸部、四肢及腹部肌肉跳動(dòng)感，緊張或用力時(shí)明顯。5 y 前開始出現(xiàn)飲水嗆咳、吞咽困難、說話聲音略細(xì)，時(shí)有四肢肌肉疼痛伴有痙攣發(fā)作。現(xiàn)能正常行走，不能正常體力活動(dòng)，為求進(jìn)一步治療來我院。既往體健，無性生活10 y，其弟弟患有類似病史，育有一子身體健康。查體:行走呈“鴨步”狀態(tài)，雙側(cè)乳腺增生、乳暈擴(kuò)大呈女性化;面部肌肉稍萎縮，舌肌萎縮、肌顫明顯，發(fā)音略細(xì)，雙側(cè)咽反射減弱，雙側(cè)胸鎖乳突肌、三角肌、肱二頭肌、股四頭肌、雙側(cè)大小魚際肌、骨間肌萎縮，有肌肉顫動(dòng)，以左側(cè)明顯。左上肢近端肌力3 級(jí)，遠(yuǎn)端肌力5-級(jí)，右上肢及雙下肢肌力5 級(jí)，四肢肌張力降低，四肢腱反射弱，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。輔助檢查:肌酸激酶(CK)867 U/L(25～200 U/L)，肌酸激酶同工酶58.2 U/L(0～25 U/L)，乳酸脫氫酶299 U/L (135～226 U/L)，a-羥丁酸脫氫酶239 U/L(78～182 U/L)，甘油三酯7.83 mmol/L(0.28～1.8 mmol/L)，血常規(guī)、甲功、血糖、甲狀旁腺激素均正常。神經(jīng)電圖:上、下肢運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)檢測(cè)(MNCS)未見異常;上、下肢感覺傳導(dǎo)檢測(cè)(SNCS):感覺神經(jīng)動(dòng)作電位(SNAP):波幅降低，傳導(dǎo)速度(SCV)正常。肌電圖:上、下肢肌肉及胸鎖乳突肌運(yùn)動(dòng)單位電位(MUP)時(shí)限增寬，波幅升高，是神經(jīng)源性損害表現(xiàn)，符合肯尼迪病電生理改變?；驒z測(cè):雄激素受體(AR)基因檢測(cè)示AR 基因第1 外顯子的三核苷酸CAG 重復(fù)數(shù)為43。

先證者弟弟，男，51 歲，已婚，農(nóng)民。因“四肢無力10 y，加重伴飲水嗆咳、言語笨拙4 y”于2015 年2 月12 日來我院門診。患者10 y 前無明顯誘因出現(xiàn)四肢無力，癥狀進(jìn)行性加重。4 y 前患者明顯不能正常體力勞動(dòng)，并出現(xiàn)飲水嗆咳、言語笨拙、肌肉跳動(dòng)感，以面部、頸部、四肢為著，情緒激動(dòng)、用力時(shí)明顯。為進(jìn)一步治療來我院。既往:無性生活1 y，曾因乳房腫大行手術(shù)，育有一女身體健康。查體:行走呈“鴨步”狀態(tài)，雙側(cè)乳腺增生、乳暈擴(kuò)大呈女性化;舌肌萎縮、肌顫明顯，言語不清，雙側(cè)咽反射減弱，雙側(cè)三角肌、肱二頭肌、雙側(cè)大小魚際肌、骨間肌可見萎縮，有肌肉顫動(dòng)。雙上肢近端肌力4 級(jí)，遠(yuǎn)端肌力5-級(jí)，雙下肢肌力5 級(jí)，四肢肌張力降低，四肢腱反射弱，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。輔助檢查:CK382 U/L(25～200 U/L)，肌酸激酶同工酶27.4 U/L(0～25 U/L)，甘油三酯1.93 mmol/L(0.28～1.8 mmol/L)，游離T4 22.82 pmol/L(12～22 pmol/L)，血常規(guī)、血糖、甲狀旁腺激素均正常。神經(jīng)電生理檢查結(jié)果同先證者，基因檢測(cè):CAG 重復(fù)數(shù)為43。

2 討論

肯尼迪病最早于1968 年由肯尼迪［1］首次報(bào)道，是一種成人遲發(fā)型X 隱性遺傳性疾病，是位于Xq11-12 的AR 基因第一外顯子一段CAG 重復(fù)序列增多使受體蛋白多聚谷氨酰胺鏈延長從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性所致［2］。以慢性前角細(xì)胞變性和背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元丟失為特點(diǎn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要影響腦干和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。有研究表明［3］，肯尼迪病患者的病情與CAG 重復(fù)序列數(shù)目以及病程均相關(guān):CAG 重復(fù)序列數(shù)目越多，病程越長，則病情越重。

肯尼迪病的診斷主要基于患者的特征性臨床表現(xiàn)、神經(jīng)電生理、CK 的水平、肌肉活檢及影像學(xué)表現(xiàn)。新的歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)合會(huì)(European Federation of Neurological Sciences，EFNS)指南將患者CAG 重復(fù)序列數(shù)目≥35 次定為診斷肯尼迪病的依據(jù)［4］。本2 例患者均為男性，其父母及4 個(gè)姐妹身體均健康，符合肯尼迪病的遺傳學(xué)特點(diǎn);成年發(fā)病，病程遷延，緩慢進(jìn)展;出現(xiàn)脊髓和延髓下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累癥狀，并伴有肌肉痛性痙攣和束顫、以及性功能減退及雙側(cè)乳房發(fā)育等內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變;血清肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)可升高;肌電圖改變提示感覺神經(jīng)動(dòng)作電位(SNAP)波幅降低，傳導(dǎo)速度(SCV)正常，上、下肢肌肉及胸鎖乳突肌神經(jīng)源性損害表現(xiàn)，符合肯尼迪病電生理改變;基因測(cè)定CAG 重復(fù)序列數(shù)目均為43，即可確診為肯尼迪病。

因肯尼迪病主要累及延髓和肢體近端肌肉，并有血CK明顯增高，臨床上需要與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎等鑒別，AR 基因檢測(cè)是本病確診的重要依據(jù)。本病進(jìn)展緩慢，20～30 y 后活動(dòng)受限逐漸加重，大多患者死于并發(fā)癥如吸入性肺炎等［5］。肯尼迪病目前缺乏有效的治療手段，抗雄性激素藥物的使用，已被證明可以改善患者部分的臨床表現(xiàn);熱休克蛋白活性調(diào)節(jié)劑、ASC-J9、胰島素樣生長因子、VEGF、曲坦類等藥物已在動(dòng)物模型中取得顯著療效，可能有望成為治療KD 的新型藥物［6］。

目前，國際上對(duì)肯尼迪病的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制和治療的研究有了很大進(jìn)步，但國內(nèi)仍缺乏相關(guān)方面的研究，臨床上也容易被誤診和漏診。因此，臨床醫(yī)師需要加大對(duì)肯尼迪病的認(rèn)識(shí)，需詳細(xì)詢問病史，神經(jīng)電生理檢查對(duì)該病有獨(dú)特的改變特征，而基因檢測(cè)是確診的唯一可靠證據(jù)。

［1］Kennedy WR，Alter M，Sung JH.Progressive proximal spinal and Bulbar muscular atrophy of late onset.A sex-1inked reces-sive trait［J］.Neurology，1968，18(7):671-680.

［2］Pietro F，Niranjanan N，Luc M，et al.Correlation of clinical and molecular fertures in spinal bulbar muscular atrophy［J］.Neurology，2014，82(23):2077-2084.

［3］Atsuta N，Watanabe H，Ito M，et al.Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA):a study of 223 Japanese patients［J］.Brain，2006，129(6):1446-1455.

［4］Burgunder JM，Schols L，Baets J，et al.EFNS guidelines for the molecular diagnosis of neurogenetic disorders:motoneuron，pe?ripheral nerve and muscle disorders［J］.Eur J Neurol，2011，18(2):207-217.

［5］Finsterer J.Perspectives of Kennedy's disease［J］.J Neurol SCI，2010，298(1/2):1-10.

［6］Anna Rocchi，Maria Pennuto.New routes to therapy for spinal and bulbar muscular atrophy［J］.J Mol Neurosci，2013，50:514-523.