張樹(shù)山，朱 陶綜述，余巨明審校

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要表現(xiàn)，常伴睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂和神經(jīng)精神障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。盡管我們?cè)赑D 發(fā)病機(jī)制研究中取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但PD 的診斷主要還是依靠臨床癥狀。最近的研究顯示在PD 初期的誤診比例較高，即使在專(zhuān)科門(mén)診這種情況亦不少見(jiàn)。PD 患者一般僅在多巴胺能神經(jīng)元減少50%和/或多巴胺水平降低達(dá)70%～80%的情況下才表現(xiàn)出典型的運(yùn)動(dòng)癥狀，但此時(shí)患者已錯(cuò)過(guò)治療的最佳時(shí)機(jī)。先前的臨床、病理及影像證據(jù)均顯示神經(jīng)變性在出現(xiàn)典型運(yùn)動(dòng)癥狀前的許多年就已經(jīng)開(kāi)始了，新近的研究主要致力于尋找臨床前期或至少是運(yùn)動(dòng)前期的生物學(xué)標(biāo)志物，此時(shí)，多巴胺能神經(jīng)元相對(duì)存活較多，且神經(jīng)保護(hù)治療可能有效。本文擬將PD 生物學(xué)標(biāo)志物相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 臨床癥狀

據(jù)Braak 病理分期，PD 患者一般在Braak 病理分期達(dá)3～4 期時(shí)才出現(xiàn)典型的運(yùn)動(dòng)癥狀，但在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀之前可出現(xiàn)多種非運(yùn)動(dòng)癥狀，為早期診斷PD 提供了重要線索。非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括嗅覺(jué)障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、情感障礙和認(rèn)知損害等。

1.1 嗅覺(jué)障礙 1975 年Ansari 和Johnson 提出嗅覺(jué)障礙可能與PD 有關(guān)［1］，后Ross 發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)障礙可以早于PD 臨床癥狀至少4 y［2］。由于嗅覺(jué)檢測(cè)方法簡(jiǎn)便，它有可能成為一種篩查PD 高危人群的理想指標(biāo)，但嗅覺(jué)障礙亦常見(jiàn)于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，所以，嗅覺(jué)檢測(cè)不能單獨(dú)成為一個(gè)理想的生物學(xué)標(biāo)志物。

1.2 便秘 許多臨床研究發(fā)現(xiàn)早期PD 患者伴有自主神經(jīng)功能紊亂，便秘則是比較突出的自主神經(jīng)功能紊亂。相關(guān)臨床研究顯示，腸蠕動(dòng)與PD 關(guān)系密切，長(zhǎng)期便秘可能增加PD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);且自主神經(jīng)功能紊亂可在PD 運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前即已發(fā)生。2012 年進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)普通人群的大型隊(duì)列研究結(jié)果證實(shí)便秘與PD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［3］。但由于評(píng)價(jià)方法和特異性等問(wèn)題，便秘也不能成為一個(gè)理想的生物學(xué)標(biāo)志物。

1.3 快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙 RBD(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是PD 最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。約有20%的PD 患者RBD 先于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，28%～45%的RBD 患者于發(fā)病后5 y 出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀，發(fā)病后10 y出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的比例高達(dá)40%～65%［4］。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn):合并RBD 的患者紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(dopamine transporter，DAT)攝取率呈進(jìn)行性下降，提示RBD 可能是PD的臨床前生物學(xué)標(biāo)志物。由于在臨床實(shí)際工作中RBD 患者就診率低且診斷程序繁雜，且缺乏特異性，將RBD 作為早期診斷PD 的生物學(xué)標(biāo)志物尚存在一定困難。

1.4 抑郁癥 抑郁癥以情感低落、思維遲緩及意識(shí)活動(dòng)減退為主要表現(xiàn)，在PD 典型運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前即可存在。大約20%～40%PD 患者合并抑郁癥，提示抑郁癥可能成為診斷PD 的生物學(xué)標(biāo)志物。但目前抑郁癥與PD 運(yùn)動(dòng)癥狀之間的關(guān)系尚不十分清楚。

2 α-突觸共核蛋白(α-synuclein)

目前，關(guān)于PD 早期診斷的生物化學(xué)標(biāo)志物研究涉及免疫學(xué)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等多個(gè)領(lǐng)域，其中以αsynuclein 最具研究前景。α-synuclein 是由140 個(gè)氨基酸組成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前表達(dá)的可溶性蛋白，生理?xiàng)l件下，其在調(diào)節(jié)突觸的可塑性和神經(jīng)分化方面起重要作用，另外它是路易小體的主要成分。SNCA 基因突變可導(dǎo)致家族性PD 顯示了α-synuclein 在PD 發(fā)病機(jī)制中的作用。α-synuclein 的集聚誘發(fā)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，且傾向于集聚成有毒的低聚化合物，從而啟動(dòng)PD 的神經(jīng)變性過(guò)程。因此若在腦脊液、血漿或唾液等體液標(biāo)本中檢測(cè)到α-synuclein，則可為診斷PD 提供重要線索。然而，翻譯后修飾產(chǎn)生的特異α-synuclein 缺失阻礙了我們對(duì)細(xì)胞外α-synuclein 水平的直接檢測(cè)。Gorostidi A等對(duì)血漿α-synuclein 單體的檢測(cè)得出不確定且具爭(zhēng)議的結(jié)論，而最近的研究顯示與正常對(duì)照組比較，檢測(cè)PD 患者血漿中升高的 α-synuclein 寡聚體水平具較高的特異性(85%)［5］。90%的磷酸化α-synuclein(Ser129)沉積在路易小體中，而正常腦組織中只有4%的α-synuclein 處于磷酸化狀態(tài)，故磷酸化α-synuclein 在PD 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。實(shí)際上，研究證實(shí)PD 患者血漿中磷酸化α-synuclein 水平高于正常對(duì)照組，而外周血單核細(xì)胞中的α-synuclein 單體水平在PD 組和對(duì)照組無(wú)明顯差異，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)PD 組硝基化的α-synuclein 水平明顯高于對(duì)照組［6，7］。

PD 的病理變化不僅僅局限在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞病理變化與外周免疫系統(tǒng)相互作用已被充分研究，是否存在其它的可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周機(jī)制仍有一定爭(zhēng)議?？紤]到腦脊液毗鄰產(chǎn)生病理變化的區(qū)域，且可以反映各種條件下腦代謝的情況，許多科學(xué)家致力于研究腦脊液，希望得到可靠的PD 生物學(xué)標(biāo)志物。腦脊液中α-synuclein 的檢測(cè)方法剛剛建立起來(lái)，許多的變量(如腦脊液收集時(shí)間、血液污染和儲(chǔ)藏條件等)均可顯著影響結(jié)果，為了使各個(gè)研究的結(jié)果據(jù)可比性，建立一套標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)程序就顯得非常重要。即使在這種情況下，大多數(shù)的研究仍顯示共核蛋白病腦脊液總的α-synuclein 水平降低［8］。但腦脊液中α-synuclein 水平下降原因不明，可能是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，例如寡聚體的沉積、多巴胺能神經(jīng)元減少所致的蛋白分泌功能受損、蛋白翻譯或加工異常。Tokuda 等研究顯示PD 患者組腦脊液α-synuclein寡聚體及寡聚體/總量比值均明顯高于正常對(duì)照組，其診斷靈敏度達(dá)90.60%、特異度達(dá)89.30%［9］。提示腦脊液α-synuclein 寡聚體及寡聚體/總量比值有可能成為早期診斷PD的理想標(biāo)志物。

檢測(cè)腦脊液和外周血中α-synuclein 水平存在諸多問(wèn)題，如取材不便、樣本易污染等。因此Devic 等首次利用唾液腺進(jìn)α-synuclein 檢測(cè)［10］，結(jié)果顯示與正常對(duì)照組相比，PD 組患者唾液腺中α-synuclein 水平降低。提示唾液腺亦有可能成為新的樣本來(lái)源，為PD 生物學(xué)標(biāo)志物研究開(kāi)辟了新的途徑。

3 DJ-1

DJ-1 是參與和神經(jīng)變性相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、氧化應(yīng)激反應(yīng)的同源二聚體蛋白。DJ-1 基因(PINK7)突變導(dǎo)致罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性PD。先前有研究顯示血漿DJ-1 水平在PD 組和正常對(duì)照組無(wú)明顯差異，直接測(cè)定全血中DJ-1 對(duì)PD的診斷沒(méi)有幫助。最近一項(xiàng)研究通過(guò)測(cè)定全血中經(jīng)翻譯后修飾的DJ-1 水平發(fā)現(xiàn):經(jīng)4-羥基壬烯醛誘導(dǎo)的DJ-1 亞型水平在PD 組明顯高于阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)患者組和正常對(duì)照組［11］，后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)PD 患者腦脊液中DJ-1 水平升高，甚至在疾病的早期這種情況就已經(jīng)存在［12］。針對(duì)上述情況，研究人員聯(lián)合腦脊液中DJ-1 和α-synuclein、總tau 蛋白、磷酸化tau 蛋白、β 淀粉樣肽1-42、Flt3 配體和不規(guī)則趨化因子等多種指標(biāo)，對(duì)特定類(lèi)型的PD 患者研究發(fā)現(xiàn):多指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用在PD 與其它變性疾病的鑒別診斷中特異性及敏感性均較高，且和疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度存在相關(guān)關(guān)系［13］。在大多數(shù)的醫(yī)院，腦脊液都不容易獲得，且腦脊液蛋白測(cè)定易受血液污染影響，所以目前有研究試圖尋找其他組織來(lái)源的生物標(biāo)志物。最近，人們?cè)谕僖合僦邪l(fā)現(xiàn)了DJ-1，而唾液腺不易被血液污染，使其可能成為一個(gè)潛在的可實(shí)際應(yīng)用的生物標(biāo)志物。

4 氧化應(yīng)激生物學(xué)標(biāo)志物

氧化應(yīng)激在PD 的發(fā)病機(jī)制中居核心地位，貫穿了神經(jīng)變性發(fā)生發(fā)展整個(gè)過(guò)程。先前的研究顯示PD 患者在外周血單核細(xì)胞中產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)較正常人多。每日服用左旋多巴劑量與自由基水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示外周血淋巴細(xì)胞氧化應(yīng)激水平增高是可能的致病機(jī)制，左旋多巴治療可能存在神經(jīng)保護(hù)作用;后續(xù)的研究證實(shí)在未服藥的PD 患者外周血單核細(xì)胞總的活性氧和線粒體活性氧水平增加［14］;進(jìn)一步證實(shí)了先前的研究結(jié)論:PD 存在線粒體功能缺陷，這種缺陷包括呼吸鏈復(fù)合物缺陷、細(xì)胞凋亡信號(hào)誘導(dǎo)的和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的單核細(xì)胞DNA 損傷。然而，外周血活性氧水平特異性較低，并不是一個(gè)令人滿(mǎn)意的生物學(xué)標(biāo)志物。此外，很多情況如正常老化、吸煙、運(yùn)動(dòng)、食物、藥物等都會(huì)影響機(jī)體氧化應(yīng)激水平，在實(shí)際操作中很難控制這些混雜因素。顱內(nèi)清除氧自由基最重要的物質(zhì)是谷胱甘肽，其生物活性依靠?jī)蓚€(gè)關(guān)鍵酶:谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)和谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(glutathione S transferase，GST)，它們負(fù)責(zé)催化谷胱甘肽由還原型轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸?。研究發(fā)現(xiàn)不僅基底節(jié)區(qū)而且外周血細(xì)胞中氧化型GPX 和GST 含量均增高，提示這些抗氧化劑可能是可靠的PD 生物學(xué)標(biāo)志物。

尿酸廣泛存在于包括腦脊液在內(nèi)的各種細(xì)胞外液，是一種較強(qiáng)的抗氧化劑。研究顯示高尿酸與PD 風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，腦脊液中含較高尿酸的患者預(yù)后較好，臨床進(jìn)展更慢［15］。在PD 的研究中，尿酸曾被認(rèn)為是一個(gè)很有希望的神經(jīng)保護(hù)劑，但后續(xù)的研究結(jié)果不一致，限制了其臨床應(yīng)用。

5 高香草酸(homovanillic acid，HVA)

HVA 是多巴胺最重要的代謝產(chǎn)物。最初的研究顯示PD患者腦脊液中HVA 較正常對(duì)照降低。然而，很多偏倚可以影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，比如HVA 由紋狀體進(jìn)入腦脊液通道受限，容易被持續(xù)分泌的腦脊液稀釋。實(shí)際上，DATATOP 研究顯示各個(gè)研究腦脊液中HVA 差異很大，所以HVA 不是一個(gè)理想的生物學(xué)標(biāo)志物［16］?？紤]到顱內(nèi)多巴胺代謝和嘌呤代謝相互影響大，一些研究通過(guò)同時(shí)測(cè)定腦脊液中的高香草酸和黃嘌呤發(fā)現(xiàn):應(yīng)用高香草酸/黃嘌呤比值鑒別PD 和正常對(duì)照相對(duì)容易，且和疾病進(jìn)展存在相關(guān)關(guān)系，提示其可能成為一個(gè)理想的生物學(xué)標(biāo)志物［17］。

6 蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)

近年來(lái)質(zhì)樸技術(shù)(蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué))的應(yīng)用，使我們無(wú)需借助特異性抗體也可以檢測(cè)諸如腦組織、血漿、尿液或腦脊液的蛋白圖譜或代謝圖譜的細(xì)微變化。蛋白組學(xué)是對(duì)特定時(shí)刻的生物樣本中所有蛋白的定性和定量分析，提供了大量的可以用來(lái)比較不同疾病狀態(tài)的數(shù)據(jù)，是一種沒(méi)有偏倚的方法。

通過(guò)檢測(cè)外周血細(xì)胞的蛋白圖譜，研究人員期望從外周血單核細(xì)胞系統(tǒng)分離的蛋白組(包括肌動(dòng)蛋白解聚因子-1、原肌球蛋白、γ-纖維蛋白原、ATP 酶β 亞基和一個(gè)基本的肌動(dòng)蛋白變體)可以用于PD 的診斷。另一項(xiàng)蛋白組學(xué)研究顯示表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)是一個(gè)很有希望的提示PD 認(rèn)知功能減退的生物學(xué)標(biāo)志物，據(jù)Chen-Plotkin報(bào)道，EGF 水平越低，PD 患者的認(rèn)知功能損害越明顯，且經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，進(jìn)一步的亞組分析顯示EGF 水平較低的患者更易進(jìn)展為癡呆［18］。

盡管血液污染可使腦脊液的蛋白圖譜發(fā)生巨變，腦脊液依然很適合用來(lái)做蛋白組學(xué)研究。最近一項(xiàng)蛋白組學(xué)研究也顯示:另一個(gè)腦脊液蛋白組(包括腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子、載脂蛋白AII、載脂蛋白E、白介素-8、A-β 42、β2-微球蛋白、維生素D 結(jié)合蛋白)作為帕金森診斷的生物學(xué)標(biāo)志物優(yōu)勢(shì)明顯［19］。

在神經(jīng)變性疾病發(fā)病發(fā)展過(guò)程中，由基因、外源性物質(zhì)、蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)的新陳代謝圖譜有可能受到影響，且每一種疾病可能都具有獨(dú)特的代謝圖譜。代謝組學(xué)研究生物樣品中代謝途徑的小分子終產(chǎn)物，并通過(guò)多變量數(shù)據(jù)分析以避免混雜因素。這種方法已經(jīng)成功應(yīng)用于尋找多種疾病的可能生物學(xué)標(biāo)志物，例如心肌梗死、精神分裂癥和2 型糖尿病。最近，通過(guò)代謝組學(xué)方法研究外周血樣品，研究人員得到了PD 患者和正常人的完全不同的代謝圖譜，并發(fā)現(xiàn)PD 患者尿酸水平顯著下降，而8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷、丙酮酸水平明顯增加［20］。

轉(zhuǎn)錄組是細(xì)胞所有轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的集合，包括信使RNA(mRNA)、核糖體RNA(rRNA)、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)和其它非編碼的信使RNA，反應(yīng)在某一特定時(shí)刻處于激活狀態(tài)的基因表達(dá)情況。轉(zhuǎn)錄組學(xué)采用以DNA 微陣列技術(shù)為基礎(chǔ)的高通量技術(shù)研究特定細(xì)胞族群的mRNA 水平。不幸的是，mRNA水平輕微變化就可以導(dǎo)致其編碼蛋白總量的巨大差異，所以對(duì)mRNA 相對(duì)表達(dá)水平的判讀就顯得異常復(fù)雜。轉(zhuǎn)錄組學(xué)通過(guò)研究PD 患者、正常對(duì)照和動(dòng)物模型的基底節(jié)區(qū)細(xì)胞的表達(dá)圖譜發(fā)現(xiàn)不同基因的表達(dá)圖譜結(jié)果不完全一致，但都存在氧化應(yīng)激、線粒體功能、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的激活［21］。

通過(guò)對(duì)血液標(biāo)本的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ST13 基因表達(dá)水平較低，此基因編碼熱休克蛋白-70 的輔助因子，其在α-synuclein 錯(cuò)誤折疊過(guò)程中發(fā)揮重要作用［22］，但后續(xù)的研究未能進(jìn)一步證實(shí)其功能。這些候選的生物學(xué)標(biāo)志物都需要基于抗原抗體的綜合方法(如Western blot 或ELISA)進(jìn)一步驗(yàn)證。而且，各種組學(xué)方法需要大量的專(zhuān)業(yè)技術(shù)知識(shí)，限制了其在實(shí)際工作中大范圍應(yīng)用。但蛋白組學(xué)圖譜、代謝組學(xué)圖譜和轉(zhuǎn)錄組學(xué)圖譜作為新的PD 生物學(xué)標(biāo)志物臨床應(yīng)用前景依然廣闊，是未來(lái)的發(fā)展方向。

7 影像學(xué)標(biāo)志物

7.1 經(jīng)顱超聲 經(jīng)顱超聲是診斷PD 敏感性和特異性較高的檢測(cè)工具。約90%的PD 患者于疾病早期即可檢測(cè)到黑質(zhì)高回聲，且經(jīng)顱超聲具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、對(duì)患者依從性要求低等優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)操作者技術(shù)水準(zhǔn)要求高和缺乏特異性限制了其臨床應(yīng)用［23］。

7.2 擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)普通的MRI 序列不能很好的顯示黑質(zhì)結(jié)構(gòu)，DTI 可以通過(guò)測(cè)量組織內(nèi)擴(kuò)散的部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)而提高M(jìn)RI 對(duì)黑質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的敏感性。最近通過(guò)影像技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)PD 患者黑質(zhì)尾部FA 值均明顯低于正常對(duì)照組，提示通過(guò)觀察黑質(zhì)尾部FA 值的變化可能有助PD 的早期診斷［24］。

7.3 PET 和SPECT PET 和SPECT 是研究PD 黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元生化變化和示蹤劑代謝變化的重要功能影像學(xué)方法，包括突觸前和突觸后功能成像。聯(lián)合PET 和SPECT 檢測(cè)紋狀體示蹤劑攝取程度研究顯示PD 患者組示蹤劑年攝取量下降率為4%～13%，而正常對(duì)照組僅為0%～2.50%［25］。但神經(jīng)影像診斷技術(shù)特異性較低，尚不能很好地鑒別PD 與其他疾病引起的帕金森綜合征，如多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)和進(jìn)行性核上性眼肌麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)等。

8 小 結(jié)

目前PD 尚缺乏有效的神經(jīng)保護(hù)治療，比較樂(lè)觀的觀點(diǎn)認(rèn)為在隨后的若干年里我們會(huì)在這方面取得長(zhǎng)足進(jìn)步。所以，臨床上迫切需要敏感性和特異性較高的可靠的生物學(xué)標(biāo)志物用于PD 的診斷，特別是用來(lái)診斷臨床前期的患者，針對(duì)這部分患者早期啟動(dòng)神經(jīng)保護(hù)治療可能延緩疾病的進(jìn)展。除了需要早期診斷疾病的標(biāo)志物，我們也亟需可以反映疾病進(jìn)展情況的可靠標(biāo)志物，用以客觀評(píng)估疾病嚴(yán)重程度和對(duì)癥治療或神經(jīng)保護(hù)治療的功效。未來(lái)研究的目標(biāo)是在容易獲取組織如外周血或唾液腺中尋找神經(jīng)變性的可靠生物學(xué)標(biāo)志物。但是，單一生物學(xué)標(biāo)志物的診斷價(jià)值十分有限，且存在一定的局限性，因而，在PD 的診斷、鑒別診斷、疾病進(jìn)展及嚴(yán)重程度等方面，未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)是多種生物學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用。

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