房小凱 何月希

·綜述·

糖尿病足發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

房小凱 何月希

糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜，可能與遺傳、神經(jīng)病變、血管病變、外部壓力和感染等相關(guān)。在糖尿病足的發(fā)生和發(fā)展過程中，遺傳因素、神經(jīng)病變和血管病變相互作用，導(dǎo)致體內(nèi)代謝失調(diào)、神經(jīng)功能紊亂、血液供應(yīng)和循環(huán)障礙。當(dāng)足部壓力異常改變時(shí)，引起感染幾率增加，進(jìn)而發(fā)生下肢潰瘍、壞疽等。

糖尿病足； 發(fā)病機(jī)理； 遺傳； 神經(jīng)病變； 血管病變

據(jù)2012年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，世界上受糖尿病患者超過3.46億。糖尿病可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，其中糖尿病足是嚴(yán)重并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為不同程度神經(jīng)癥狀、潰瘍、感染、血管疾病、Charcot關(guān)節(jié)病和神經(jīng)病變性骨折，引起足部軟組織及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)的破壞與畸形，嚴(yán)重者導(dǎo)致截肢。糖尿病患者發(fā)生足部潰瘍或壞死的概率為15%～25%，1它是糖尿病患者致殘致死的重要原因，是非外傷截肢的首要原因，2糖尿病足嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給患者和社會(huì)造成負(fù)擔(dān)，研究其發(fā)病機(jī)理是治療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，本文將從遺傳、神經(jīng)病變，血管病變，外部壓力和感染等角度對(duì)糖尿病足的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行總結(jié)。

1 遺傳因素

大量研究證實(shí)了多種基因與糖尿病發(fā)病有關(guān)，較為重要的是門控電壓鉀離子通道基因(KCNQ1)，2008年Yasuda等首次采用全基因組關(guān)聯(lián)分析的方法發(fā)現(xiàn)了KCNQ1與2型糖尿病相關(guān)，其后大量研究在不同種族人群中證實(shí)了該結(jié)果，另外還發(fā)現(xiàn)一些基因如血管內(nèi)皮生長因子基因、Toll樣受體基因與糖尿病足的發(fā)生相關(guān)。3－6

基因改變并不能完全影響疾病發(fā)展，越來越多的研究表明在糖尿病的發(fā)展中表觀遺傳機(jī)制發(fā)揮著重要作用。表觀遺傳變化多樣，包括組蛋白的翻譯后修飾、胞嘧啶在DNA中的甲基化、線粒體遺傳、微小RNA表達(dá)以及轉(zhuǎn)座，這些變化影響基因表達(dá)而不改變基因組DNA序列。

大量研究發(fā)現(xiàn)繼承甲基化模式與糖尿病相關(guān)。DNA甲基化模式可以改變環(huán)境刺激引起的反應(yīng)，該過程被稱為代謝記憶。不良的飲食習(xí)慣導(dǎo)致血糖控制不佳，短期的高血糖暴露也能導(dǎo)致長期的表觀修正，引起核染色體結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)的改變，并持續(xù)調(diào)節(jié)代謝特征的改變。7Bouchard等發(fā)現(xiàn)胎盤中脂聯(lián)素基因的甲基化導(dǎo)致了母體血液中蛋白質(zhì)水平上升，血糖水平降低，這些表觀改變可潛在持續(xù)改變母親和子女一生中的代謝情況。8

在糖尿病足傷口愈合過程中，表觀遺傳同樣起重要作用，如微小RNA miR－27b水平降低，抗血管生成分子血小板反應(yīng)蛋白1(TSP－1)沉默等，微小RNA miR－27b有助于細(xì)胞增殖與血管形成，并延緩細(xì)胞凋亡，TSP－1是一種參與多種生物過程，包括血管生成、細(xì)胞凋亡的大型多功能糖蛋白。9

艾滋病相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)病變是艾滋病病毒感染的常見并發(fā)癥之一，它的特點(diǎn)是始于足部的一個(gè)漸進(jìn)的麻醉過程。這個(gè)神經(jīng)病變是由一個(gè)缺失的線粒體基因組引起的，導(dǎo)致遠(yuǎn)端軸突線粒體功能障礙，其與糖尿病足相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)病變可能具有類似的病因。10

2 神經(jīng)病變

有研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)51%的糖尿病足患者存在神經(jīng)病變，11糖尿病的神經(jīng)損傷機(jī)制復(fù)雜，其中高血糖引起的代謝變化和血管病變起著重要作用。長期高血糖導(dǎo)致代謝紊亂，進(jìn)而神經(jīng)組織中鈉依賴性氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響，產(chǎn)生鈉潴留，神經(jīng)髓鞘腫脹或軸索斷裂，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。同時(shí)高血糖導(dǎo)致葡萄糖代謝途徑特別是多元醇通路激活，該通路是通過醛糖還原

酶催化的，首先葡萄糖被還原成山梨醇，后者再氧化為果糖。高血糖癥引起了多元醇通路的反應(yīng)加劇，導(dǎo)致山梨醇在軸突中積累，隨著細(xì)胞液流入，使施旺細(xì)胞腫脹和損傷。12除了對(duì)神經(jīng)組織的直接作用，慢性高血糖癥也與血管損傷關(guān)聯(lián)，血糖水平上升會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì)胞功能障礙，使促血管生成的信號(hào)及一氧化氮產(chǎn)物減少。一氧化氮使平滑肌松弛，而它的缺失使血管擴(kuò)張性降低，導(dǎo)致血液供應(yīng)神經(jīng)受阻。13

神經(jīng)病變主要涉及到自主神經(jīng)病變、C纖維功能和神經(jīng)軸突反射障礙、保護(hù)性感覺喪失。自主神經(jīng)病變使外周交感神經(jīng)失去神經(jīng)支配，反過來導(dǎo)致血管收縮功能和動(dòng)靜脈開放異常，從而引起血流分布異常，營養(yǎng)性毛細(xì)血管缺血。動(dòng)靜脈分流增加靜脈和組織壓力，造成類似于骨筋膜室綜合征現(xiàn)象，使缺血更為嚴(yán)重，氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)送不足。14無髓鞘C纖維是自主神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)后神經(jīng)軸突，參與痛覺感知過程。C－傷害感受纖維受刺激而產(chǎn)生局部神經(jīng)軸突反射，神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)肽啟動(dòng)炎癥過程。15C－纖維功能受損會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，使得患者在嚴(yán)重足部感染時(shí)，也難以發(fā)現(xiàn)局部或系統(tǒng)炎癥的預(yù)兆。16由于感覺神經(jīng)病變導(dǎo)致足部防護(hù)性感覺減弱，糖尿病足潰瘍?nèi)菀茁曰?，并與自主神經(jīng)功能障礙、C纖維功能和神經(jīng)軸突反射障礙一起，導(dǎo)致糖尿病足潰瘍感染幾率顯著增加，從而加速了糖尿病足的發(fā)展。

3 血管病變

血管病變是糖尿病足發(fā)病機(jī)制中的重要部分，也是血管外科醫(yī)生亟需了解和掌握的內(nèi)容，糖尿病患者的血管病變非常廣泛，累及動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管。血管病變導(dǎo)致多種病癥，如血管斑塊形成、硬化、狹窄，下肢血流減少甚至閉塞，成為下肢壞疽的病理基礎(chǔ)，糖尿病動(dòng)脈閉塞癥等對(duì)患者危害極大。17患者膝以下血管病變廣泛積累，病變程度隨患病時(shí)間增長而加重，易導(dǎo)致截肢，而血管治療則顯得至關(guān)重要。18

外周動(dòng)脈疾病:下肢大動(dòng)脈疾病是糖尿病足感染的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，患有外周動(dòng)脈疾病的糖尿病足患者感染風(fēng)險(xiǎn)是其他患者的5.5倍，和局部缺血相關(guān)的組織壞死更有利于傷口感染，使得干性壞疽轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥詨木?，易?dǎo)致敗血癥甚至中毒性休克的發(fā)生。19此外，外周動(dòng)脈疾病可能會(huì)加速微循環(huán)衰竭。

微血管疾病:在結(jié)構(gòu)上，毛細(xì)管基底膜增厚是糖尿病微血管病變的標(biāo)志。雖然基底膜增厚不會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞，但它可以阻止?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)和活化的白細(xì)胞輸送到組織，由此感染易感性和嚴(yán)重性增加。20在功能上，微血管疾病主要特征是受傷處毛細(xì)血管的血管舒張能力受損、血管內(nèi)皮功能障礙及局部充血。微血管功能障礙可能主要與神經(jīng)病變有關(guān)，而外周神經(jīng)疾病優(yōu)先作用于內(nèi)皮依賴性血管，影響其舒張功能。故大血管病變主要導(dǎo)致組織或器官缺血，而微血管病變則導(dǎo)致功能性缺血，從而加重糖尿病足的發(fā)展。

4 外部壓力

足部異常壓力是誘導(dǎo)或加重糖尿病神經(jīng)病變及其他病變的重要原因，隨時(shí)間越長越明顯，Sacco等21研究了糖尿病足不同程度的神經(jīng)病變，分析患者赤足時(shí)足部5個(gè)部位壓力變化情況，發(fā)現(xiàn)中重度神經(jīng)病變者比無或輕度神經(jīng)病變者足掌底部和足跟部壓力明顯增加，并較快達(dá)到壓力頂點(diǎn)，且伴有足部肌肉萎縮、末端肌肉活動(dòng)性降低，關(guān)節(jié)僵直。

足底高壓力極易導(dǎo)致糖尿病足潰瘍的發(fā)生。足底壓力在很大程度上是由足部在運(yùn)動(dòng)中的步態(tài)和軀干的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)決定的，長時(shí)間足部壓力過高增加了患病風(fēng)險(xiǎn)。22有研究表明，對(duì)于糖尿病足潰瘍治療的負(fù)壓療法效果勝于非負(fù)壓療法，負(fù)壓療法使足部潰瘍愈合比例明顯升高，縮小了潰瘍面積，縮短了傷口愈合時(shí)間，使嚴(yán)重截肢比例降低，這與足部壓力的改變與調(diào)整密切相關(guān)。23

足底壓力異常增高引起糖尿病足底潰瘍的機(jī)制有以下幾種:足底壓力異常增高，組織直接被破壞；反復(fù)、持續(xù)的機(jī)械壓力使組織發(fā)生無菌性、酶性自溶；壓力增加使足底毛細(xì)血管閉塞，局部組織缺血并被破壞。當(dāng)然足底壓力增高并不一定都會(huì)發(fā)生潰瘍，往往在配合神經(jīng)病變時(shí)后果最為嚴(yán)重。24

5 感染

感染被認(rèn)為是誘發(fā)糖尿病足并使其加重的重要因素，是糖尿病足壞疽的繼發(fā)因素，常在神經(jīng)病變及血管病變基礎(chǔ)上發(fā)生。25糖尿病足感染可以呈爆發(fā)性且不易控制，不易治療，糖尿病患者患足感染后住院治療和下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)分別為無足部感染糖尿病患者的56和155倍。26感染和外周動(dòng)脈疾病常在糖尿病足中共同作用，使糖尿病足加重并提高致殘率，這在老年患者中更加顯著。27

糖尿病常呈持續(xù)高血糖狀態(tài)，高血糖是一種良好的培養(yǎng)基，為細(xì)菌入侵、滋生提供了便利條件；同時(shí)高血糖導(dǎo)致代謝紊亂，免疫力下降而極易感染。感染能使任一類型糖尿病足加重，但是檢測(cè)結(jié)果如體溫、白細(xì)胞數(shù)往往無顯著改變，故有極大潛在危險(xiǎn)。

糖尿病足感染與創(chuàng)面上的致病菌密度、細(xì)菌毒力及細(xì)菌間的相互作用有關(guān)。細(xì)菌數(shù)量增加會(huì)導(dǎo)致傷口愈合速度變慢，并且集落生成單位數(shù)量與創(chuàng)面愈合率之間有明顯的反比關(guān)系。細(xì)菌毒力越強(qiáng)，感染越重。細(xì)菌間的相互作用在許多感染性疾病中起到重要作用，無論急性還是慢性傷口中，細(xì)菌粘附于組織細(xì)胞形成細(xì)菌菌落，并相互粘附促使生物膜形成，繼之細(xì)菌大量繁殖生長，炎癥反應(yīng)過程啟動(dòng)和加強(qiáng)。糖

尿病足感染涉及到多種細(xì)菌，這也是其多發(fā)、嚴(yán)重且難以治療的原因。14綜上所述，糖尿病足的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，遺傳和表觀遺傳可能為始動(dòng)因素，而神經(jīng)病變和血管病變是疾病發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)，結(jié)合足部異常壓力變化導(dǎo)致了感染幾率明顯增加，進(jìn)而導(dǎo)致了糖尿病足的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病足發(fā)生涉及因素眾多，且不同損傷機(jī)制間相互作用，故需進(jìn)一步從整體上進(jìn)行系統(tǒng)研究，更好的指導(dǎo)臨床預(yù)防和治療。

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(收稿:2014－10－29 修回:2015－01－25)

Update in the pathogenesis of diabetic foot

FANG Xiao-kai，HE Yue-xi.School ofMedicine，Shandong University，Ji’nan，250012

Diabetic foot is a serious complication of diabetes.The pathogenesis of diabetic foot is complicated，whichmay be related to the genetic factors，neuropathy，vasculopathy，pressure and infection.The interaction of genetic factors，neuropathy and vasculopathy results to themetabolic disorder，nerve dysfunction and blood circulatory disturbance.The change of pressure on foot increases the risk of infections，ulcers and gangrene in lower limb.

diabetic foot；pathogenesis；genetics；neuropathy；vasculopathy

山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南，250012