沈怡君

上海市新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200000

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是發(fā)生于老年和老年期，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變，是老年癡呆的最常見類型［1］，約占老年期癡呆的50%［2］。全球有超過3 500萬患者，我國65歲老人中患病率可高達(dá)6．6%［3］。病理改變主要為老年斑（SP）和神經(jīng)原纖維纏結(jié)［1，4-5］。

AD 病理改變機(jī)制中β樣淀粉蛋白起著重要作用［6］，不僅是老年斑的起始物質(zhì)和主要結(jié)構(gòu)物質(zhì)，而且還具有對神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，因此它被認(rèn)為是AD 發(fā)生的早期觸發(fā)因素。Aβ是由β淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）上酶切下來的4kD 的小肽片段，Aβ由淀粉樣跨膜前體蛋白（APP）依次經(jīng)蛋白水解酶β、γ分解得到，主要包括Aβ40和Aβ42。盡管Aβ單體無神經(jīng)毒性，也不以聚集的形式存在，但其低聚體對突觸和神經(jīng)元具有傷害性［7］。目前已確知4種基因突變與該病有關(guān)，是β淀粉樣肽前體蛋白（APP）基因、早老1（PS1）基因、早老2（PS2）基因和ApoE 基因。其中和β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生相關(guān)的基因有APP、PS-1和PS-2基因［8］，這些基因的很多突變都能夠增加淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。

1 Aβ的神經(jīng)毒性作用

1．1 致神經(jīng)元凋亡和突觸丟失 Aβ可引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制為：（1）通過半胱氨酸、天冬氨酸特異性蛋白酶起作用。（2）Aβ40／Aβ42均能下調(diào)抗凋亡的Bcl-2，同時(shí)Aβ42 還能上調(diào)促進(jìn)凋亡的Bax的表達(dá)［9］。（3）Aβ通過改變線粒體膜電位（v7m）影響線粒體功能，使線粒體在神經(jīng)元中的轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制，線粒體分布紊亂，導(dǎo)致線粒體能量代謝效率降低，促使內(nèi)源性凋亡因子釋放。進(jìn)一步引發(fā)神經(jīng)元突觸功能退化和喪失及神經(jīng)元細(xì)胞死亡［10］。（4）AD 中存在鈣平衡破壞。在AB致細(xì)胞損害過程中，據(jù)報(bào)道，AB通過干擾細(xì)胞鈣離子的平衡產(chǎn)生細(xì)胞毒性，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［11-12］。（5）Nakagawa［13］研究 表 明，Aβ可 通 過Caspase-12 介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 應(yīng)激途徑引起細(xì)胞凋亡。

1．2 氧化應(yīng)激 （1）過氧化氫和氧自由基統(tǒng)稱為活性氧（reactive oxygen species，ROS），氧自由基是所有需氧生物的氧代謝產(chǎn)物，可以對各種組織造成損傷。調(diào)查研究顯示，A 可以直接誘導(dǎo)ROS 的形成、增加細(xì)胞中H2O2的水平。ROS可能導(dǎo)致基因突變，包含一個突變位點(diǎn)的APP直接導(dǎo)致AD形成的增加。在神經(jīng)元中或星型膠質(zhì)細(xì)胞系中，Aβ1-42、Aβ1-40和Aβ25-35都可以誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的氧化和ROS 的形成。在Aβ中最具活性的片段式Aβ25-35，是一種強(qiáng)有力的脂質(zhì)過氧化作用始動劑，能在幾分鐘內(nèi)誘導(dǎo)出可探測的自由基。Aβ的沉積能誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生，自由基增多又極大地促進(jìn)了Aβ的沉積，造成一種神經(jīng)細(xì)胞受損和功能紊亂的惡性循環(huán)這種“APP-自由基的連鎖循環(huán)”［14］，最終導(dǎo)致大量神經(jīng)元的缺失和腦功能的損害［15］。（2）越來越多的研究顯示，Aβ的增多也可直接或間接導(dǎo)致線粒體的損傷，通過各種機(jī)制激活線粒體mPTP開放和破壞線粒體分裂／融合平衡，導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)異常，這些線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改變均引起神經(jīng)元功能損傷，最終導(dǎo)致AD 的發(fā)生。Aβ還通過誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生和破壞細(xì)胞Ca2＋穩(wěn)態(tài)等機(jī)制降低線粒體能量代謝幾個關(guān)鍵酶的活性，使得線粒體能量代謝衰減，導(dǎo)致線粒體功能異常。（3）Mattson等研究發(fā)現(xiàn)Aβ能增加胞質(zhì)Ca2＋水平，使神經(jīng)元對谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性更加敏感，這種胞質(zhì)Ca2＋增加主要是由于胞外Ca2＋內(nèi)流產(chǎn)生的。Aβ 介導(dǎo)的Ca2＋內(nèi)流的機(jī)制仍不明了，但有幾種假設(shè)：（1）Aβ可能損害了膜ATP酶活性，因此，Ca2＋水平去穩(wěn)定性；（2）這種內(nèi)流可能與脂類過氧化協(xié)同；（3）Aβ可能在質(zhì)膜上生成Ca2＋滲透孔［16］。

2 炎癥反應(yīng)

體外研究證實(shí)，Aβ可激活膠質(zhì)細(xì)與炎癥反應(yīng)。Aβ可激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，損傷神經(jīng)細(xì)胞，引起Aβ的產(chǎn)生和沉積。由于過量的Aβ聚集和纖維化，激活補(bǔ)體，活化神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（NG），異?；罨腘G 又分泌細(xì)胞因子、補(bǔ)體、氧自由基，啟動炎癥反應(yīng)［17］。從而提出了由Aβ、NG 以及異常上調(diào)表達(dá)的補(bǔ)體和細(xì)胞因子等共同構(gòu)成的一個復(fù)雜的炎性損傷網(wǎng)絡(luò)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞，前炎性細(xì)胞因子包括IL-1β、IL-6、TNFα及補(bǔ)體系統(tǒng)，另凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)亦有某些改變。

3 免疫反應(yīng)

（1）先天性免疫應(yīng)答AD 患者Aβ清除機(jī)制受損，導(dǎo)致Aβ沉積形成免疫原，激活了腦的非特異性免疫反應(yīng)，主要激活小膠質(zhì)細(xì)胞，釋放炎癥介質(zhì)，引發(fā)局部炎癥反應(yīng)，而局部炎癥反應(yīng)又可加劇β沉積，形成惡性循環(huán)［18］。（2）小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ反應(yīng)性T 細(xì)胞可以發(fā)揮APCs的作用，A 刺激小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致NO 增加，NO 具有細(xì)胞毒性，被Aβ激活的小膠質(zhì)細(xì)胞對T 細(xì)胞的毒性作用也是通過NO 介導(dǎo)的，NO 升高有效介的誘導(dǎo)浸潤性T 細(xì)胞的凋亡，阻止小膠質(zhì)細(xì)胞向APCs分化。（3）Aβ被認(rèn)為是一種自身抗原，反應(yīng)性T 細(xì)胞具有正常免疫功能。AD 患者獲得性免疫受損，外周血T 細(xì)胞出現(xiàn)免疫耐受，不發(fā)生增殖，因此器官不能避免淀粉樣蛋白的聚集和由此產(chǎn)生的毒性作用。

4 與Aβ相關(guān)的發(fā)病網(wǎng)絡(luò)

Aβ淀粉樣肽、分泌酶、ApoE 基因、tau蛋白等在AD 發(fā)病機(jī)制方面有重要意義，且存在相互關(guān)系。APP及tau蛋白病理是AD 發(fā)病機(jī)制的綜合性中重要一環(huán)，且可起到協(xié)同作用［19-20］。Delacourte前瞻性研究70例AD 組以及非AD 對照組發(fā)現(xiàn)Aβ42 聚集對于tau 蛋白病理改變有協(xié)同作用。Busciglio還發(fā)現(xiàn)Aβ可導(dǎo)致神經(jīng)元tau蛋白的磷酸化。越來越多的證據(jù)表明，tau蛋白的高度磷酸化以及隨后的神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成都與A 的生成及其清除的失衡有關(guān)。Apoeε4參與Aβ及tau蛋白病理機(jī)制，通過某些途徑改變Aβ清除，可導(dǎo)致Aβ的迅速沉積［21］。

5 Aβ假說的研究進(jìn)展

Glenner［22］于1984年首次報(bào)道了在AD 患者和唐氏綜合征患者個體腦脊膜血管中發(fā)現(xiàn)Aβ 蛋白并加以測序。Masters［23］于1a后發(fā)現(xiàn)Aβ蛋白是AD 患者腦組織內(nèi)老年斑的主要組成成分，Hardy等［24］于1992年提出了β-淀粉樣蛋白瀑布假說。而Down綜合征患者因體內(nèi)多一個β淀粉樣前體蛋白（APP）基因，在早年就出現(xiàn)Aβ沉積斑塊，也從側(cè)面證明了該假說。最早的Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)學(xué)說認(rèn)為Aβ沉積形成SP，沉積后纖維化的Aβ產(chǎn)生神經(jīng)毒性是AD 發(fā)生的重要原因。神經(jīng)毒性的具體機(jī)制包括破壞鈣離子穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)自由基的生成，降低K＋通道的功能，增加致炎細(xì)胞因子引起的炎癥反應(yīng)，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，增加腦內(nèi)興奮性氨基酸的含量。1995年P(guān)ollard等提出了Aβ致神經(jīng)毒性的離子通道假說，2007年，Shirwany等對Aβ離子通道假說進(jìn)行總結(jié)和完善。Aβ離子通道假說從通道形成的角度解釋了Aβ蛋白的神經(jīng)毒性作用，具有劃時(shí)代的意義。2005 年Tan-zi提出了突觸-Aβ假說，為人們開發(fā)恢復(fù)神經(jīng)突觸功能、清除Aβ寡聚體、促神經(jīng)元再生等藥物提供了理論基礎(chǔ)。Aβ寡聚物假說的提出進(jìn)一步加深了人們對AD 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，為設(shè)計(jì)抗AD 的新藥物提供了新的靶點(diǎn)［26］。注射Aβ的某些單克隆或多克隆抗體的小鼠腦 內(nèi)Aβ水平明顯下降、認(rèn)知功能有改善，采用免疫手段抗Aβ寡聚，抗Aβ疫苗和DNA 疫苗成為主要的兩大研究熱點(diǎn)［26］。對Aβ致病機(jī)制的不斷研究，希望在不久的將來，可以發(fā)現(xiàn)對阿爾茨海默病安全有效的治療方法［27］。

臨床往往發(fā)現(xiàn)AD 患者大腦中SP的數(shù)量和認(rèn)知能力損傷程度相關(guān)性不高，在轉(zhuǎn)基因小鼠中也發(fā)現(xiàn)同樣問題。新的淀粉樣蛋白級聯(lián)學(xué)說認(rèn)為可溶性Aβ也具有直接的神經(jīng)毒性，最新研究表明Aβ低聚體具有神經(jīng)毒性，而非先前認(rèn)為的只有Aβ多聚體或纖維化的Aβ才具有神經(jīng)毒性。另有研究指出，在AD 病理過程中，A 的含量增高可能與多肽生長因子有密切關(guān)系。但隨著AD 的進(jìn)展和癡呆程度的加深，Aβ的含量呈降低趨勢。而目前對Aβ的多樣性所導(dǎo)致的神經(jīng)毒性和機(jī)制認(rèn)識不夠深入，每類Aβ低聚體的神經(jīng)毒性情況還有待進(jìn)一步研究。減少Aβ的形成、抑制Aβ的沉積才是預(yù)防和治療AD 的根本途徑。

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