倪曉霞，鄭紹忠，葉麗娟，王慶芬

（中國人民解放軍第一七五醫(yī)院·廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院，福建 漳州 363000）

2型糖尿病胰島素類似物應(yīng)用策略

倪曉霞，鄭紹忠，葉麗娟，王慶芬

（中國人民解放軍第一七五醫(yī)院·廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院，福建 漳州 363000）

目的 探討胰島素類似物治療2型糖尿病時應(yīng)采取的適宜策略。方法 參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合各類胰島素類似物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與藥理作用特點(diǎn)等，提出關(guān)于各類胰島素類似物治療2型糖尿病的策略。結(jié)果 2型糖尿病應(yīng)盡早啟用胰島素治療，并建立基礎(chǔ)胰島素階梯治療方案與個體治療策略；胰島素類似物應(yīng)根據(jù)血糖檢測結(jié)果選用。結(jié)論 在2型糖尿病的治療過程中，胰島素類似物的應(yīng)用廣泛、種類繁多，藥效與不良反應(yīng)各不相同。因此，胰島素類似物治療糖尿病應(yīng)采取適宜策略。

2型糖尿??；胰島素類似物；應(yīng)用策略

我國2型糖尿?。═2DM）流行情況的演變軌跡顯示，1980年全國流行病調(diào)查時其患病率僅為0．67%，2002年已增至2．6%，其中城市和農(nóng)村人口的發(fā)病率分別為4．5% 和1．8%；到2008 年11月，在全國糖尿病學(xué)術(shù)年會上公布的2007年全國流行病調(diào)查初步結(jié)果顯示，我國20歲或20歲以上人群中，T2DM患病率已激增至9．7%[1]。這些數(shù)據(jù)提示，我國T2DM患病率增長迅速，有可能將成為未來中國發(fā)病率最高的一類疾病，而其每年的醫(yī)療花費(fèi)已經(jīng)高達(dá)數(shù)千億美元。糖尿病所致醫(yī)療支出的迅猛增加，及其在整個醫(yī)療花費(fèi)中所占比例的飛速增長均表明，糖尿病已經(jīng)超出了單純的醫(yī)學(xué)范疇，上升為一個足以令各國政府和財(cái)政部門頭痛的經(jīng)濟(jì)學(xué)問題。如何積極參與、宣教T2DM防治工作，應(yīng)引起全社會的高度關(guān)注。

1 應(yīng)用胰島素治療的重要性

T2DM患病率升高的最主要原因是生活方式的改變，包括控制高熱量食物的攝入、體力活動的減少等[2]。T2DM的病理過程，主要表現(xiàn)為胰島素抵抗和胰臟β細(xì)胞功能的逐漸喪失，確診時β細(xì)胞功能已喪失近50%。伴隨著疾病的發(fā)展過程，可引起各種嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，如T2DM性腎病、T2DM性眼部疾患、T2DM性神經(jīng)病變、T2DM性心臟病及T2DM合并高血壓、高血脂癥等，并嚴(yán)重危害健康。

隨著胰島素抵抗發(fā)生，β細(xì)胞功能逐漸丟失，最終患者都需要接受胰島素治療，以達(dá)到血糖控制目標(biāo)。我國糖尿病防治指南所推薦的理想血糖控制目標(biāo)是糖化血紅蛋白（HbA1C）小于6．5%。翁建平教授等的研究納入382例新診斷T2DM患者，予以短期（2～5周）胰島素或口服降糖藥強(qiáng)化治療。該結(jié)果顯示，早期胰島素強(qiáng)化治療[持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）或每日多次胰島素注射（MDI）]可很快達(dá)標(biāo)（達(dá)標(biāo)率分別為97．1%和95．2%），1年時完全緩解率為51．1%和44．9%，以上指標(biāo)均優(yōu)于口服降糖藥組；治療后2～5周，急性胰島素反應(yīng)部分恢復(fù)，穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)顯著改善，穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)降低。該研究提示，早期胰島素強(qiáng)化治療可改善 β細(xì)胞功能[3]。祝方等[4]的研究表明，T2DM早期，通過胰島素強(qiáng)化治療可獲得血糖的控制，部分恢復(fù)血糖刺激的第一時相胰島素分泌，消除葡萄糖毒性作用，起到“挽救”殘存的胰島功能，帶來長期改善血糖控制的效益。

2 胰島素與胰島素類似物的特點(diǎn)

2．1 短效胰島素類似物

賴脯胰島素：是將人胰島素B鏈28位和29位的脯氨酸和賴氨酸互換而成，與人胰島素相比，其吸收率和清除率提高了2倍。

門冬胰島素：是將人胰島素B鏈28位的脯氨酸被門冬氨酸替換而成，其起效快、代謝快，可減少低血糖發(fā)生風(fēng)險，藥代動力學(xué)和降糖效果方面與賴脯胰島素類似。

谷賴胰島素：是一新型速效胰島素類似物，與門冬胰島素、賴脯胰島素相比，起效更快，且應(yīng)用于兒童和青少年患者的 HbA1C達(dá)標(biāo)率更高。

2．2 長效胰島素類似物

甘精胰島素：是利用基因重組技術(shù)在人胰島素B鏈31位和32位各增加1個精氨酸以及在 A鏈的21位用甘氨酸取代門冬酰胺的長效胰島素類似物。這些改變使甘精胰島素等電點(diǎn)偏向中性pH，在皮下容易形成六聚體。其特點(diǎn)是藥物吸收穩(wěn)定，作用緩慢，無明顯的血藥峰值出現(xiàn)，可較好地模擬正常生理性胰島素的分泌，從而產(chǎn)生預(yù)期的、有長效作用的、平穩(wěn)、無峰值的血藥水平至少達(dá)24 h，低血糖發(fā)生率低，具有安全、有效、方便、治療依從性高等優(yōu)點(diǎn)[5]。

地特胰島素：去掉了天然胰島素肽鏈上B鏈30位的蘇氨酸，通過?；饔迷贐鏈29位賴氨酸上以共價鍵連接一個14C的肉豆蔻酸側(cè)鏈而形成。酰化的脂肪酸可穩(wěn)定胰島素分子的自身聚集從而形成雙六聚體，進(jìn)而延緩胰島素從皮下注射部位的吸收。由于在溶液及皮下注射部位形成六聚體、雙六聚體等需經(jīng)解聚成二聚體或單體，才能通過毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，以及在皮下組織與白蛋白形成的可逆性地特胰島素-蛋白復(fù)合物需經(jīng)解離過程才能吸收入血，延長了吸收過程。地特胰島素每天注射1次，就能達(dá)到平緩、持久、24 h無峰值的血藥濃度[6]。

德谷胰島素：為新型超長效基礎(chǔ)胰島素，半衰期達(dá)25 h，持續(xù)作用超過42 h，呈超長效無峰的藥代動力學(xué)特征。德谷胰島素是通過去掉人胰島素B鏈30位的蘇氨酸，在B鏈29位上通過谷氨酸連接子連接了1個脂肪二酸側(cè)鏈獲得。以雙六聚體形式存在的德谷胰島素經(jīng)皮下注射后，在注射部位迅速通過側(cè)鏈連接形成多六聚體鏈，成為了1個儲存庫；其后，隨著分子中鋅離子彌散，胰島素單體逐漸釋放入血，這就是德谷胰島素延長作用時間并獲得平坦藥代學(xué)曲線的主要機(jī)制。德谷胰島素具有平穩(wěn)的藥效學(xué)曲線，日間變異度低。

2．3 預(yù)混胰島素

預(yù)混胰島素類似物由速效胰島素類似物和中／長效胰島素類似物經(jīng)一定比例配制而成，如雙時相門冬胰島素類似物30(BIAsp 30)，因其可兼顧空腹及餐后血糖控制，使用靈活方便、安全性好，是T2DM治療較理想的選擇?，F(xiàn)列舉雙時相（預(yù)混）賴脯胰島素25、雙時相（預(yù)混）門冬胰島素30如下。

雙時相（預(yù)混）賴脯胰島素25：其制劑含有25%賴脯胰島素，可以滿足餐時胰島素需求；另外含有75%的精蛋白鋅賴脯胰島素，可以滿足基礎(chǔ)胰島素需求。僅用一種胰島素制劑就可全面控制空腹及餐后血糖[7]。該制劑具有快速吸收、快速達(dá)峰和快速恢復(fù)等特點(diǎn)，可更好模擬生理性胰島素分泌，并可長期控制 HbA1C水平，顯著降低夜間嚴(yán)重低血糖風(fēng)險，并具有可餐時注射的便捷性[8]。

雙時相（預(yù)混）門冬胰島素30：含30% 可溶性門冬胰島素和70%魚精蛋白鋅門冬胰島素。魚精蛋白結(jié)合的門冬胰島素釋放緩慢，其作用特點(diǎn)類似于中效人胰島素，作用時間長可替代基礎(chǔ)分泌。門冬胰島素30既模擬了第一時相胰島素分泌，又提供基礎(chǔ)胰島素分泌，具有起效快、峰值高、更接近生理胰島素分泌模式，使用方便等特點(diǎn)[9]。

3 胰島素類似物治療糖尿病的適宜策略

3．1 胰島素個體化治療策略[10]

個體化降糖方案需要考慮的主要因素有：患者的態(tài)度和治療期望、低血糖及其他不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險、T2DM病程、預(yù)期壽命、伴發(fā)疾病、是否已發(fā)生心血管并發(fā)癥、個人經(jīng)濟(jì)狀況與公共衛(wèi)生資源等。多數(shù)T2DM患者HbA1C目標(biāo)應(yīng)設(shè)定在7．0%以下；病程短、無心血管并發(fā)癥、預(yù)期壽命較長的患者在不發(fā)生低血糖的情況下，可考慮更為嚴(yán)格的血糖控制目標(biāo)；有嚴(yán)重并發(fā)癥和嚴(yán)重低血糖史、預(yù)期壽命較短者可設(shè)定相對寬松的血糖控制目標(biāo)?；A(chǔ)胰島素依然穩(wěn)居二線治療的地位，而“基礎(chǔ)-追加”方案是實(shí)現(xiàn)個體化治療的有效途徑。

盡早啟用胰島素治療是有效控糖的關(guān)鍵：Schernthaner等的研究[11]顯示，HbA1C水平每降低1%，T2DM患者周圍血管病變、心力衰竭、心肌梗死、微血管病變和任一糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的相對風(fēng)險分別降低43%，16%，14%，37%，21%。但我國近65% 的T2DM患者HbA1C不低于7．0%，未達(dá)到指南推薦的血糖控制目標(biāo)[12]。無論糖代謝正常者還是 T2DM患者，積極恢復(fù)和重建T2DM早期胰島素分泌相，有助于減輕患者整體血糖波動水平。國內(nèi)外臨床試驗(yàn)表明，盡早啟用胰島素能夠及時逆轉(zhuǎn)和保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，對初診 T2DM患者進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療，能夠改善β細(xì)胞功能，使病情部分緩解。對病程較長的T2DM患者，短期胰島素強(qiáng)化治療可減少胰島素用量，病情也可有一定程度的控制和改善。由于基礎(chǔ)-餐時胰島素類似物治療方案能更好地模擬生理性胰島素分泌，不僅可更精細(xì)地控制血糖，也能更好地減輕血糖波動。因此，在選擇基礎(chǔ)胰島素治療策略時，適時加用速效胰島素類似物受到越來越多專業(yè)人員的推崇。研究顯示[13]，對于未使用或已使用胰島素治療、血糖控制不佳的中國患者，啟用胰島素類似物門冬胰島素30、地特胰島素或門冬胰島素，其中使用比例最高（78%）的門冬胰島素 30治療 24周后，HbA1C、空腹血糖（FBG）和餐后血糖（PBG)均顯著降低，且低血糖發(fā)生率低、體重增加少，患者總體滿意度高。

基礎(chǔ)胰島素是胰島素起始治療的優(yōu)先選擇：基礎(chǔ)胰島素通過提供晝夜相對穩(wěn)定的胰島素水平，抑制夜間和兩餐間的肝糖輸出，兼顧FBG與PBG，從而實(shí)現(xiàn)全天有效的血糖控制。尤其是每日1次注射基礎(chǔ)胰島素類似物甘精胰島素后，胰島素的藥代動力學(xué)更平穩(wěn)，有效控制高血糖的同時，其夜間低血糖的發(fā)生更少，安全性更大，患者依從性更佳。如德國人群數(shù)據(jù)庫回顧性隊(duì)列研究比較了基礎(chǔ)胰島素或NPH聯(lián)合口服降糖藥治療T2DM的長期有效性，結(jié)果顯示，經(jīng)過5年甘精胰島素治療后，83%患者PBG控制良好，不需要接受強(qiáng)化治療，效果優(yōu)于中效胰島素。Rosenstock 等[14]的研究也證實(shí)，與加用中效胰島素相比，加用基礎(chǔ)胰島素可顯著升高上述T2DM患者HbA1C達(dá)標(biāo)率，且夜間低血糖風(fēng)險更小。多項(xiàng)研究表明，口服降糖藥加用基礎(chǔ)胰島素是胰島素起始治療的優(yōu)先選擇。

基礎(chǔ)胰島素階梯治療方案安全、精確、靈活、有效：在大多情況下，在口服降糖藥基礎(chǔ)上加用基礎(chǔ)胰島素是最優(yōu)化的方案。對于FBG達(dá)標(biāo)而HbA1C尚未達(dá)標(biāo)的患者，比較簡單和靈活的胰島素方案是“基礎(chǔ)-追加”方案。首先，在全天餐后血糖最高的一餐之前追加注射餐時胰島素類似物；其次，可在餐后血糖第2高峰的餐前追加第2針；最后，可在餐后血糖升高最小的餐前追加第3針。餐時胰島素劑量可以根據(jù)進(jìn)餐量靈活調(diào)整。大多數(shù)情況下，追加1次餐時速效胰島素即可有效實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)治療的目的，少部分患者才需要啟用每日追加2次甚至3次的治療方案。與預(yù)混胰島素方案相比，“基礎(chǔ) -追加”方案能更安全地使FBG盡早達(dá)標(biāo)，可更精細(xì)地控制血糖，低血糖發(fā)生率低，也能更好地減輕血糖波動，有效清除控糖障礙?？傊?，基礎(chǔ)以及“基礎(chǔ)-追加”方案符合生理模式，保證了安全、精確、靈活、有效的降糖原則，符合個體化降糖策略?！盎A(chǔ)起始-單餐追加-三餐強(qiáng)化”的治療模式是經(jīng)典的胰島素階梯治療方案，保證了治療的安全性、精確性和靈活性。

3．2 根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果選用胰島素類似物

3．2．1 空腹和餐后血糖均明顯升高的情況

多數(shù)糖尿病患者既有FBG和PBG均明顯升高，這主要與患者餐時胰島素和基礎(chǔ)胰島素分泌均不足有關(guān)，臨床隨訪時須同時關(guān)注此兩項(xiàng)指標(biāo)。血糖控制上可以選用基礎(chǔ)胰島素和餐時胰島素各占50%預(yù)混胰島素類似物。由于其獨(dú)特的劑型特點(diǎn)，注射次數(shù)少，且可以兼顧患者對于基礎(chǔ)和餐時胰島素的需求，使之成為胰島素起始治療的首選方案[15]。

3．2．2 FBG升高為主、PBG略高的情況

眾所周知，F(xiàn)BG升高與糖尿病慢性合并癥發(fā)生顯著相關(guān)。FBG是 HbA1C升高構(gòu)成的主要成分，所以控制 FBG是糖尿病血糖控制的首要目標(biāo)。預(yù)混胰島素劑型中應(yīng)該選取基礎(chǔ)胰島素比例高餐時胰島素比例低的預(yù)混胰島素劑型，如門冬胰島素30和賴脯胰島素25等，或者選用長效胰島素類似物每晚注射1次即可，而不適合使用50R。

3．2．3 PBG升高為主、FBG略高的情況

PBG是β細(xì)胞功能受損，尤其是早相胰島素分泌缺失的重要表現(xiàn)，對血糖達(dá)標(biāo)及患者的遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸都具有重要影響。對血糖達(dá)標(biāo)而言，當(dāng)HbA1C水平越接近目標(biāo)值時，PBG對高血糖的貢獻(xiàn)也越大[16]。PBG的控制對于中國T2DM來說似乎尤為重要，其主要原因是中國T2DM患者胰島β細(xì)胞功能的分泌缺陷更顯著，并與飲食結(jié)構(gòu)多以碳水化合物為主有關(guān)。此類患者選擇50／50的預(yù)混比例的預(yù)混胰島素類似物方案(如優(yōu)泌樂50)，控制血糖的效果更理想，夜間低血糖發(fā)生比率低，且日內(nèi)血糖波動明顯減少。在模擬生理性胰島素分泌和降低低血糖風(fēng)險方面，胰島素類似物優(yōu)于人胰島素，吸收更快、達(dá)峰更快，在使用便利性及餐后血糖控制方面均優(yōu)于預(yù)混人胰島素[17]。

3．2．4 夜間血糖明顯升高的情況

對于夜間血糖升高和空腹血糖升高的患者，需要排除“Smoogy效應(yīng)”或其他原因。夜間血糖升高后將直接導(dǎo)致空腹血糖的進(jìn)一步升高，故將夜間血糖控制在平穩(wěn)的水平對于糖尿病患者血糖的控制非常重要。選擇晚餐前1次基礎(chǔ)胰島素比例略高的預(yù)混胰島素注射，是對于夜間血糖升高明顯的患者的最佳選擇。

4 結(jié)語

預(yù)混胰島素類似物由于其獨(dú)特的餐時胰島素和基礎(chǔ)胰島素配比的不同，可以根據(jù)血糖的實(shí)際情況選用不同配比的劑型，既達(dá)到對于餐后血糖的控制，又兼顧基礎(chǔ)血糖的控制，而且因?yàn)閯┬偷奶厥?，減少了注射次數(shù)，使之成為簡單方便的大眾選擇。大量的臨床研究已證實(shí)，預(yù)混胰島素類似物在血糖控制方面的有效性，不僅適用于空腹和餐后血糖均明顯升高的患者，而且適用于主要以空腹血糖升高或者以餐后血糖升高為主的患者。在中國使用胰島素類似物治療的T2DM患者中，70%以上都在使用預(yù)混胰島素[18]。

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R969.3；R977.1+5

A

1006-4931(2015)05-0041-03

倪曉霞（1987-），女，藥師，主要從事藥物質(zhì)量控制工作；鄭紹忠（1951-），男，副主任藥師，主要從事中藥制劑質(zhì)量控制與制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂工作，本文通訊作者，（電子信箱）lanxueweini＠163．com。

2014-03-12；

2014-06-28)