李學(xué)明綜述，丁衛(wèi)江審校

脂質(zhì)氧化代謝對(duì)肌肉能量穩(wěn)態(tài)非常重要，脂質(zhì)分解代謝通路的任何異常均能引起骨骼肌疾病，還可出現(xiàn)其它嚴(yán)重疾病，包括心肌病、低酮體及低血糖、肝功能衰竭及小兒猝死。遺傳性脂質(zhì)代謝疾病是脂質(zhì)代謝調(diào)控網(wǎng)中任何一重要環(huán)節(jié)異常引起的一種遺傳性代謝疾病，包括脂肪酸(fatty acids，F(xiàn)A)向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙所致的疾病、脂肪酸β 氧化過(guò)程中酶缺乏、呼吸鏈異常及體內(nèi)合成甘油三酯利用的異常所致的一組疾病。據(jù)目前報(bào)道，18 種酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常與脂質(zhì)代謝疾病相關(guān)，各種脂質(zhì)代謝疾病的分子機(jī)制、臨床表現(xiàn)不一樣，相對(duì)較多見(jiàn)的疾病包括原發(fā)性肉毒堿缺乏癥(primary carnitine deficiency，PCD)、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(carnitine palmitoyltransferase deficiency，CPTD)、極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A 脫氫酶缺乏癥(very long chain acyl-CoA dehydrogense deficiency，VLCADD)、線粒體三功能蛋白缺乏癥(mitochondrial trifunctional protein deficiency，MTPD)、中鏈?；o酶脫氫酶缺乏癥(medium-Chain Acyl-CoA dehydrogenase deficiency，MCADD)、多?；o酶脫氫酶缺乏癥(multiple Acyl-CoA dehydrogenase deficiency，MADD)、肌肉輔酶Q10 缺乏癥及中性脂質(zhì)沉積病(Neutral lipid storage diseases，NLSDs)?，F(xiàn)就上述8 種脂質(zhì)代謝性疾病的臨床特點(diǎn)和分子水平研究進(jìn)行綜述。

1 原發(fā)性肉堿缺乏癥(PCD)

肉堿對(duì)于長(zhǎng)鏈脂肪酸從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移進(jìn)入線粒體進(jìn)行隨后的β-氧化作用是必不可少的。兩種截然不同的肉堿缺乏病因已經(jīng)被報(bào)道，包括PCD 及繼發(fā)肉堿缺乏癥［1］。PCD 或系統(tǒng)性肉堿缺乏病是一種造成脂肪酸氧化疾病的常染色體隱性疾病，此疾病造成肉堿尿路丟失，血漿內(nèi)肉堿濃度降低，以及細(xì)胞內(nèi)肉堿積聚減少。PCD 患者主要有兩種臨床表現(xiàn)，最多見(jiàn)是肥厚性心肌病、擴(kuò)大性心肌病、骨骼肌脂質(zhì)沉積;另一種是在嬰幼兒發(fā)病的急性發(fā)作性低酮低血糖腦病。Shibbani 等報(bào)道，62.3%的患者僅有心臟累及，同時(shí)累及心臟及出現(xiàn)代謝紊亂的可能性相對(duì)較低［2］。PCD 患者中，幼年患者相比于成年患者有更高的心肌病發(fā)病率。PCD 的年輕患者中，擴(kuò)張性心肌病的發(fā)病率高于肥厚性心肌?。?］。肉堿補(bǔ)充可恢復(fù)血漿及肝臟肉堿水平至正常，然而肌肉肉堿水平仍低;治療后肌肉力量、心臟功能逐漸恢復(fù)，低血糖發(fā)作傾向于消失。至今鮮有患心肌病的PCD 患者長(zhǎng)期隨訪報(bào)道。

PCD 由編碼質(zhì)膜中肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體OCTN2 的SLC22A5 基因突變引起。OCTN2 在心肌、骨骼肌、腎小管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腸道以及胎盤(pán)組織均有大量表達(dá)。PCD 的基因突變類(lèi)型與心律失常相關(guān)。給予肉堿后，心律失常癥狀可恢復(fù)。相同突變的患者有不同的發(fā)病年齡以及不同的臨床表現(xiàn)。

2 肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥(CPTD)

肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶(CPT)系統(tǒng)由兩種不同的?；D(zhuǎn)移酶組成:CPT1 定位于線粒體外膜的內(nèi)側(cè);CPT2 定位于線粒體內(nèi)膜的內(nèi)側(cè)。CPT2D 是第一個(gè)被確認(rèn)的FA 氧化缺乏病。三種不同的臨床特點(diǎn)與CPT2D 相關(guān):一種是肌病型;一種是嚴(yán)重的肝臟、肌肉、心臟受累型;以及一種致命的新生兒發(fā)病型。后兩者累及機(jī)體多系統(tǒng)，可出現(xiàn)肝功能衰竭，低酮低血糖心肌病、癲癇。肌病型癥狀稍輕，出現(xiàn)肌痛、肌無(wú)力、肌紅蛋白尿，預(yù)后良好。CPT2D 在骨骼肌以外的其它組織中也是明顯的，但該病對(duì)肌肉以外的影響較小，通常無(wú)肝功能受損臨床表現(xiàn)。此類(lèi)疾病診斷最終取決于患者組織中證明該酶缺乏。該酶除骨骼肌外，其它組織也有表達(dá)。因此無(wú)必要進(jìn)行肌肉活檢，診斷可通過(guò)新鮮的或冰凍淋巴細(xì)胞測(cè)定CPT2 活性確定。p.S113L 及p.R631C 雜合無(wú)效突變，會(huì)引起嚴(yán)重的CPTD，及相對(duì)較嚴(yán)重的肌病型臨床表現(xiàn)。建議臨床中應(yīng)意識(shí)到這兩種突變的臨床意義，從而及時(shí)避免嚴(yán)重癥狀的發(fā)生［4］。高糖低脂飲食、少量多餐飲食、避免誘發(fā)因素是控制疾病發(fā)作的有效手段。治療早發(fā)嚴(yán)重型CPT2D 的方法有限，限制長(zhǎng)鏈脂肪酸攝入是目前主要辦法。

人類(lèi)CPT1 的肝臟型及肌肉型的兩個(gè)不同基因已被證實(shí)。肝臟CPT1 基因(CPT1a)定位于染色體11q13.1，而肌肉CPT1 基因(CPT1b)定位于染色體22q13.33，人類(lèi)CPT2 基因定位于染色體1p32。50%以上的CPT2D 肌病型患者發(fā)現(xiàn)有p.S113L 突變。最近有報(bào)道稱(chēng)，在40 例患者基因分析發(fā)現(xiàn)38 例存在P.S113L 突變，P.S113L 突變患者的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)及生化檢測(cè)無(wú)顯著差異［4］。

3 極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A 脫氫酶缺乏癥(VLCADD)

長(zhǎng)鏈?；o酶A 脫氫酶缺乏癥(LCADD)第一次被描述是在1985 年，隨著1992 年極長(zhǎng)鏈?；o酶A 脫氫酶(VLCAD)的發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為L(zhǎng)CADD 實(shí)際上是VLCADD。該病臨床表現(xiàn)是異質(zhì)的，有3 個(gè)主要臨床類(lèi)型:(1)第1 種類(lèi)型與CPT2缺乏癥肌肉型相似，單獨(dú)骨骼肌受累、橫紋肌溶解及肌紅蛋白尿，通常由運(yùn)動(dòng)或節(jié)食觸發(fā);(2)第2 種嚴(yán)重的孩童患者類(lèi)型，早期發(fā)作，伴隨擴(kuò)張心肌病或肥厚心肌病，反復(fù)發(fā)作低酮、低血糖，死亡率高;(3)輕癥孩童類(lèi)型，通常發(fā)病晚，主要表現(xiàn)是出現(xiàn)低酮、低血糖及雙羥基酸尿，死亡率低，心肌病罕見(jiàn)。診斷VLCADD，血液脂酰肉堿分析(MS/MS)被用于探測(cè)血液?；鈮A中間代謝物十四烷酰-肉堿(C14:1)，是該病特異標(biāo)志物［5］。VLCADD 的診斷最終基于骨骼肌或者纖維母細(xì)胞中檢測(cè)出棕櫚酰輔酶A(C16:0)脫氫酶的減少。該病治療原則為低脂飲食、補(bǔ)充MCT、肉堿、避免節(jié)食。早期診斷治療對(duì)于改善VLCADD 預(yù)后有幫助。

VLCAD 催化分布在人類(lèi)肝臟、心臟、骨骼肌及皮膚纖維母細(xì)胞中的90%以上棕櫚酰輔酶A(C16)脫氫酶，被認(rèn)為是LCFAβ 氧化系統(tǒng)的限速酶。超過(guò)60 個(gè)引起該疾病的突變已被證實(shí)，但是，不像其它的FA β 氧化病比如CPT2、MCAD 缺乏癥，無(wú)廣泛突變發(fā)現(xiàn)，因此基于DNA 的診斷較困難。既往報(bào)道，p.G222R 以及c.1605 +1G ＞T 突變與酶活性顯著下降相關(guān)［6］。

4 線粒體三功能蛋白缺乏癥(MTPD)

線粒體三功能蛋白(MTP)是異質(zhì)八聚體，包括4 個(gè)a 亞單位，長(zhǎng)鏈2-烯酰-輔酶A 水合酶(LCEH)、長(zhǎng)鏈3-羥?；o酶A 脫氫酶(LCHAD)活性酶，及4 個(gè)b 亞單位，長(zhǎng)鏈3-酮?；o酶A(LCKT)活性酶。目前為止，MTPD 損傷長(zhǎng)鏈脂肪酸β 氧化，影響能量供應(yīng)。出現(xiàn)感染、體力活動(dòng)、長(zhǎng)時(shí)間節(jié)食可觸發(fā)臨床癥狀。臨床表現(xiàn)包括急性代謝紊亂、低酮、低血糖、橫紋肌溶解、心肌病、周?chē)窠?jīng)病變［7］。感覺(jué)運(yùn)動(dòng)多神經(jīng)病是MTPD 的特征性臨床表現(xiàn)。周?chē)窠?jīng)病理研究揭示此病可導(dǎo)致軸索損害與脫髓鞘，與節(jié)段性脫髓鞘相比，軸索變性更嚴(yán)重。橫紋肌溶解或肌紅蛋白尿是MTPD 患者常見(jiàn)綜合征，由高水平?；鈮A長(zhǎng)鏈脂肪酸對(duì)骨骼肌毒性效應(yīng)所引起。急性發(fā)作期間，通過(guò)MS/MS 對(duì)血液?；鈮A種類(lèi)異常進(jìn)行分析而診斷，常表現(xiàn)為長(zhǎng)鏈?；鈮A典型升高，而無(wú)癥狀期間，它們的種類(lèi)通常正常。?；鈮A分析無(wú)法區(qū)別LCEHD、LCHADD 及LCKATD，往往需淋巴細(xì)胞及纖維母細(xì)胞特殊酶活性分析。MTPD 第一線治療是避免節(jié)食及少食多餐飲食，特別是應(yīng)激狀態(tài)。飲食中應(yīng)避免長(zhǎng)鏈脂肪酸，也應(yīng)避免中鏈脂肪酸。然而，到目前為止，無(wú)證據(jù)表明這些措施能降低MTPD 患兒因心臟受累導(dǎo)致的高死亡率。肉堿對(duì)于治療FAO 代謝疾病作用至今仍有爭(zhēng)論。

a 亞單位以及b 亞單位基因定位到染色體2p23 相同的區(qū)域。目前為止，LCHADD 最常見(jiàn)的突變是a 亞單位c.1528G ＞C 突變(p.Glu510Gln，同位基因頻率60%)，應(yīng)進(jìn)行分子篩選［8］。而與MTP 相關(guān)的基因突變是相當(dāng)異質(zhì)的，未發(fā)現(xiàn)明顯的基因型與臨床表現(xiàn)對(duì)應(yīng)關(guān)系。

5 中鏈?；o酶A 脫氫酶缺乏癥(MCADD)

通過(guò)新生兒篩查，發(fā)現(xiàn)在脂肪酸β 氧化疾病中，MCADD患者發(fā)病率較高。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是低酮、低血糖、reye綜合征及猝死。相比其它脂肪酸β 氧化疾病，室性心律失常在MCADD 患者罕見(jiàn)。消化道相關(guān)疾病，如納差、嘔吐、腹瀉，均能引起MCADD 誘發(fā)急性代謝紊亂，造成潛在毒性?；鈮A沉積、低酮、低血糖、Reye 綜合征、癲癇、大腦損害、死亡，包括嬰兒期猝死［9］。MCADD 患者臨床發(fā)作時(shí)，特別易受發(fā)熱誘發(fā)。早期及時(shí)的抗感染及降溫治療對(duì)MCADD 患者可能是救命的。若不對(duì)新生兒進(jìn)行MCADD 篩查，20% 至25%兒童在成人前死亡或患嚴(yán)重殘疾。MCADD 患者在新生兒期被檢出，通過(guò)避免長(zhǎng)時(shí)間節(jié)食及發(fā)病期間住院輸入葡萄糖治療可減少病死率［10］。

實(shí)行新生兒篩查之前，美國(guó)及歐洲80% 有癥狀的MCADD 患者發(fā)現(xiàn)純合p.Lys329Glu 突變。如此，該突變被視為與臨床表現(xiàn)發(fā)作相關(guān)。經(jīng)篩查診斷的MCADD 癥有很廣的基因異質(zhì)性，p.Lys329Glu 突變僅存在于47% 到63%的同位基因中［11］。p.Tyr67His 是第二常見(jiàn)的基因突變，被視為與輕微臨床表現(xiàn)相關(guān)。至目前為止，純合p.Tyr67His突變發(fā)現(xiàn)無(wú)臨床表現(xiàn)。通過(guò)對(duì)MCAD 酶活性測(cè)定，有研究得出結(jié)論，p.Tyr67His 突變無(wú)臨床意義［12］。

6 多?；o酶A 脫氫酶缺乏癥(MADD)

MADD 是由ETFa 以及ETFb 或ETFDH 缺乏引起，以上3 種蛋白均幫助從酰基輔酶A 轉(zhuǎn)移電子至呼吸鏈。據(jù)現(xiàn)有報(bào)道，由ETFDH 突變引起的RR-MADD 肌病是最常見(jiàn)的脂質(zhì)沉積性疾?。?3］。在ETFa 以及ETFb 缺乏中，骨骼肌受累不是其顯著特點(diǎn)，而RR-MADD 通常表現(xiàn)出肌病特點(diǎn)。主要臨床特點(diǎn)為:(1)嬰兒型，表現(xiàn)為非酮癥低血糖、肌張力減退、不能發(fā)育及Reye 綜合征或MCDA 缺乏中發(fā)生急性代謝事件;(2)青年型，表現(xiàn)為進(jìn)行性近端肌病，在1 型以及2 型肌纖維中脂質(zhì)沉積。診斷關(guān)鍵是檢測(cè)尿有機(jī)酸范圍，血漿肉堿和?；鈮A范圍。血?；鈮A分析通常顯示中長(zhǎng)鏈酰基肉堿濃度升高。值得注意是，生化分析有時(shí)顯示結(jié)果正常，因此對(duì)ETFb、ETFDH 及ETFA 的突變分析可能是MADD 最準(zhǔn)確的診斷方法［14］。

一項(xiàng)對(duì)MADD 患者的基因突變進(jìn)行分析的研究發(fā)現(xiàn)突變基因分布在很廣的編碼區(qū)域。有2 個(gè)常見(jiàn)突變，分布是:c.250G ＞A(中國(guó)南方最常見(jiàn))，c.770A ＞G 以及c.1227A＞C(北方城市最常見(jiàn))。中國(guó)不同區(qū)域突變基因的不同，以及很多的分子研究提示c.250G ＞A 以及c.770A ＞G 相對(duì)疾病的發(fā)生起到了一個(gè)基礎(chǔ)的作用［15］。中國(guó)臺(tái)灣、香港和泰國(guó)、新加坡等地的MADD 患者發(fā)生的3 種最常見(jiàn)突變中，c.250G ＞A 突變發(fā)生的頻率是最高的。MADD 患者中，ETF/ETFDH 基因型與臨床特點(diǎn)有明顯關(guān)聯(lián)。

7 輔酶Q10 缺乏癥

輔酶Q10 是線粒體呼吸鏈中的重要因素，會(huì)造成肌病發(fā)生。輔酶Q10 缺乏癥可能出現(xiàn)五大臨床臨床表現(xiàn):腦肌病、嚴(yán)重的小兒多系統(tǒng)疾病、腎病、小腦性共濟(jì)失調(diào)［16］和孤立性肌病。診斷輔酶Q10 缺乏非常重要，因?yàn)檠a(bǔ)充輔酶Q10 治療后癥狀往往改善。通過(guò)高效液相色譜法直接測(cè)量骨骼肌中輔酶Q10 是最可靠的診斷方法。外周血單核細(xì)胞的輔酶Q10 檢測(cè)，能在一小部分患者中明確診斷［17］。當(dāng)懷疑患者為輔酶Q10 缺乏癥時(shí)，血乳酸測(cè)定、呼吸鏈復(fù)合物II+III 及復(fù)合物I+III 酶活性測(cè)定、皮膚成纖維細(xì)胞輔酶Q10 含量測(cè)定，均有助于診斷。

補(bǔ)充輔酶Q10 后，臨床癥狀在許多患者中得到改善，但治療方案還沒(méi)有被標(biāo)準(zhǔn)化，并且結(jié)果并不一致。Pineda 等對(duì)14 例輔酶Q10 缺乏癥的小腦共濟(jì)失調(diào)進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)所有輔酶Q10 缺乏癥對(duì)治療有效［18］。Emmanuele 等發(fā)現(xiàn)有輔酶Q10缺乏的小腦共濟(jì)失調(diào)型患者對(duì)治療反應(yīng)不同，有些無(wú)效果。

8 中性脂肪沉積癥(NLSD)

NLSD 分為伴有魚(yú)鱗病中性脂質(zhì)沉積疾病及伴有肌病的中性脂質(zhì)沉積疾病［19］。EMG 顯示為肌病特征，肌酶和肝酶水平經(jīng)常增高。最近，兩個(gè)基因，脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)和CGI-58，已被證實(shí)會(huì)導(dǎo)致NLSD。ATGL 特異性水解三?；视偷牡谝粋€(gè)脂肪酸，CGI-58 通過(guò)目前未知的機(jī)制刺激ATGL 活性。在這兩個(gè)ATGL 和CGI-58 基因的突變都會(huì)造成多系統(tǒng)TG 沉積，但所造成的臨床表現(xiàn)是不同的。相比于CGI-58 功能缺乏患者來(lái)說(shuō)，缺乏ATGL 功能將遭受更嚴(yán)重的肌病(NLSDM)。另一方面，CGI-58 突變總與魚(yú)鱗病(NLSDI)相關(guān)，而ATGL 功能缺乏患者中未發(fā)現(xiàn)魚(yú)鱗病。感覺(jué)神經(jīng)病變和智力低下常見(jiàn)于NLSDI，但尚未在NLSDM 發(fā)現(xiàn)。迄今為止報(bào)道的所有ATGL 基因突變的患者肌肉中出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性的TG 積累，與肌病及肌無(wú)力相關(guān)。有半數(shù)NLSDM 的患者患有嚴(yán)重的心肌病，而NLSDI 患者未發(fā)現(xiàn)?；加蠳LSDM 的患者三分之一的患者患糖尿病。

CGI-58 基因由7 個(gè)外顯子組成，長(zhǎng)度為5370 bp。翻譯產(chǎn)物為39-kDa 的多肽(349 個(gè)氨基酸)。該蛋白命名為a/b水解酶結(jié)構(gòu)域，無(wú)水解酶活性［20］。直到現(xiàn)在，60 多個(gè)CDS病例已被報(bào)道，其中52 個(gè)患者做了基因檢測(cè)，33 種不同的AbHD5 突變已被描述。大多數(shù)ATGL 突變是在patatin 啟動(dòng)域的羥基末端區(qū)域被檢測(cè)到，酶的活性位點(diǎn)未受影響。相比來(lái)說(shuō)，所有的羥基末端截短的ATGL 蛋白顯示出酶活性升高。然而，截短的酶結(jié)合到完整細(xì)胞中的脂滴能力大大削弱。這表明ATGL 的羥基末端蛋白區(qū)包含LD 結(jié)合區(qū)，也是作為影響酶的水解酶活性的調(diào)節(jié)單元。

脂質(zhì)代謝性疾病作為一組遺傳及臨床異質(zhì)性疾病，尿有機(jī)酸、血清酯酰肉堿分析、干燥濾紙血片脂肪酸分析及臨床特點(diǎn)有助診斷，明確分型需檢測(cè)酶活性或基因分析。早期診斷在PCD、RR-MADD 及其他一些治療有特效的脂質(zhì)代謝性疾病中顯得尤為重要，發(fā)達(dá)國(guó)家已開(kāi)展新生兒篩查及成人發(fā)病者預(yù)先檢測(cè)，但國(guó)內(nèi)分子遺傳學(xué)研究、神經(jīng)生化方向研究薄弱，尚需廣泛開(kāi)展。目前，仍有許多脂質(zhì)代謝障礙患者的致病基因仍不明確。因此，探索新的致病基因和病理機(jī)制是我們將來(lái)需要面對(duì)的重要任務(wù)。

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