戰(zhàn)淑娜郭兆安

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250011；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 山東省中醫(yī)院，山東濟(jì)南 250011

高血壓性腎損害尿蛋白中醫(yī)藥治療機(jī)制研究進(jìn)展

戰(zhàn)淑娜1郭兆安2▲

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250011；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 山東省中醫(yī)院，山東濟(jì)南 250011

高血壓導(dǎo)致的慢性腎臟病以成為引起終末期腎臟病重要原因之一。高血壓性腎損害臨床過程冗長，早期以夜尿增多等腎小管功能障礙表現(xiàn)為主，繼之出現(xiàn)蛋白尿等腎小球損害表現(xiàn)。因此臨床尿蛋白既可作為高血壓性腎損害的標(biāo)志物，又可作為治療的靶目標(biāo)，尿蛋白的產(chǎn)生與腎小球?yàn)V過屏障破壞、系膜損傷和腎小管損傷均密切相關(guān)。現(xiàn)將近年來高血壓性腎損害尿蛋白中醫(yī)藥治療機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

高血壓性腎損害；尿蛋白；綜述

腎臟既是血壓調(diào)節(jié)的重要器官，也是高血壓性損害的主要靶器官之一，無論原發(fā)性或繼發(fā)性高血壓，都可以造成腎臟損害。國外資料顯示，高血壓導(dǎo)致的慢性腎臟病（CKD）已成為發(fā)達(dá)國家引起終末期腎臟?。‥SRD）第二位或第三位的原因[1]。國內(nèi)資料顯示，2007年1月～2012年12月北京市維持性血液透析的14 945例患者中，高血壓引起的共1916例，占12.82%，成為繼糖尿病和慢性腎小球腎炎之后引起ESRD的第三位原因[2]。高血壓性腎損害的臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿和腎功能受損，早期高血壓性腎損害的蛋白尿不易發(fā)現(xiàn)，因此尿蛋白既可作為高血壓性腎損害的標(biāo)志物，又可作為治療的靶目標(biāo)。尿蛋白的產(chǎn)生與腎小球?yàn)V過屏障破壞、系膜損傷和腎小管損傷均密切相關(guān)。本文就中醫(yī)藥通過保護(hù)腎小球?yàn)V過膜、系膜細(xì)胞和腎小管機(jī)制來降低原發(fā)性高血壓引起的尿蛋白研究近況綜述如下。

1 保護(hù)腎小球?yàn)V過屏障

系統(tǒng)血壓升高引起腎小球高灌注、高濾過、高跨膜壓，使腎小球?yàn)V過屏障遭到破壞，濾過膜通透性增加引起蛋白尿。腎小球?yàn)V過屏障包括內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、足細(xì)胞，任何一個(gè)部位損傷都可能引起蛋白尿。目前通過保護(hù)足細(xì)胞減少原發(fā)性高血壓引起的蛋白尿的相關(guān)研究很少，這也為我們以后的研究提供了一個(gè)選擇的方向。

1.1 防治內(nèi)皮細(xì)胞損傷

高血壓負(fù)荷壓力作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞最先受到影響，引起血管反應(yīng)性異常、血管舒縮功能失衡等一系列病理生理改變，進(jìn)而導(dǎo)致腎損害[3]。血管內(nèi)皮損傷是高血壓性腎損害進(jìn)展為終末期腎臟病的病變過程。尿蛋白產(chǎn)生過程中，一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的產(chǎn)生十分重要。ET主要由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，李偉等[4]通過觀察自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）早期腎損害與血管內(nèi)皮功能標(biāo)志物的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，模型組SHR與正常對(duì)照組相比，血清NO顯著降低，血漿ET-1水平明顯上升，還發(fā)現(xiàn)SHR的24h尿蛋白排泄量隨血清NO濃度升高而降低，推測高血壓早期腎損害與血管內(nèi)皮功能障礙具有一定的相關(guān)性。趙衛(wèi)[5]臨床觀察益腎活血顆粒（熟地黃、山藥等）對(duì)老年高血壓腎功能及ET、NO水平的影響發(fā)現(xiàn)，治療組在降低mAlb（尿微量白蛋白）、ET水平和升高NO水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示益腎活血顆粒通過降低mAlb達(dá)到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。郭兆安等[6]發(fā)現(xiàn)連黃降濁顆粒（川黃連、大黃等）能夠抑制SHR腎臟的ET合成和TGF-β表達(dá)，從而減輕腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化程度，減少尿蛋白。有研究表明水蛭素和蚓激酶具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，可抑制ET分泌，促進(jìn)NO的合成和釋放[7]，保護(hù)腎小球?yàn)V過膜降低尿蛋白。疏血通注射液的有效成分是地龍和水蛭，付永勇等[8]觀察疏血通注射液影響高血壓腎損害血液流變發(fā)現(xiàn)患者的尿蛋白及腎功能較單純降壓組有明顯優(yōu)勢。朱萱萱等[9]通過實(shí)驗(yàn)證明降壓益腎顆粒（何首烏、玄參等）可通過降低ET-1含量防治內(nèi)皮細(xì)胞損傷，起到降壓和減少尿蛋白的作用。徐貴華等[10]在黃芪注射液治療高血壓性腎損害療效觀察中發(fā)現(xiàn)黃芪注射液有減少內(nèi)皮素分泌，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞受損功能，降低24h尿蛋白定量，從而減輕或延緩高血壓性腎損害的進(jìn)展。

1.2 保護(hù)腎小球基底膜

保護(hù)腎小球基底膜（GBM）的主要功能是保障腎小球?yàn)V過膜一定的通透性和毛細(xì)血管壁的完整性。徐向東等[11]通過觀察益腎方（淫羊藿、杜仲等）對(duì)SHR腎組織病理形態(tài)的影響發(fā)現(xiàn)，模型組SHR的毛細(xì)血管基底膜增厚，而益腎方組SHR的毛細(xì)血管基底膜無明顯增厚，對(duì)比提示益腎方對(duì)GBM具有保護(hù)作用。徐宏等[12]通過觀察益氣生新飲（生地黃、淮山藥等）對(duì)SHR腎臟病理組織形態(tài)學(xué)的影響發(fā)現(xiàn)，高劑量組GBM未見明顯增厚，較多恢復(fù)細(xì)線狀，病理形態(tài)學(xué)改變明顯輕于模型組，mAlb明顯降低，結(jié)果提示益氣通絡(luò)飲可能通過保護(hù)GBM來減少尿蛋白。何端滿[13]等臨床觀察杏丁注射液（銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的復(fù)方制劑）對(duì)高血壓性腎損害輕中度蛋白尿患者的影響發(fā)現(xiàn)，杏丁注射液可增強(qiáng)洛丁新降蛋白尿作用，改善GBM通透性，降低尿蛋白和保護(hù)腎功能。

2 防治系膜損傷

系膜細(xì)胞（MC）可調(diào)節(jié)腎小球微循環(huán)及濾過率，其類似平滑肌的收縮和舒張功能，可改變腎小球毛細(xì)血管的濾過面積和壓力通透性。系膜增生和硬化是最常見的對(duì)各種腎小球損傷的反應(yīng)。徐向東等[11]發(fā)現(xiàn)益腎方組的系膜細(xì)胞增多程度較模型組明顯減輕，提示益腎方對(duì)SHR的MC具有保護(hù)作用，從而減輕高血壓對(duì)腎臟的損害。徐宏等[12]也發(fā)現(xiàn)益氣生新飲高劑量組SHR腎小球系膜區(qū)系膜基質(zhì)局灶稍增生，MC未見增生，其系膜損傷明顯輕于模型組，而且該組SHR的mAlb明顯降低，提示益氣通絡(luò)飲可能通過保護(hù)腎小球系膜來減少尿蛋白，保護(hù)腎功能。李玲[14]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，杜仲木脂素可抑制腎臟中醛糖還原酶的表達(dá)，抑制MC增殖，防治高血壓性腎損害。王鋼等[15]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)保腎片（何首烏、菟絲子等）能夠減輕LOX-1（氧化低密度脂蛋白受體-1）與TGF的相互作用，起到保護(hù)MC和降低尿蛋白的作用。

3 保護(hù)腎小管

腎小管上皮細(xì)胞損傷后，重吸收功能發(fā)生障礙，腎小球?yàn)V過的小分子量蛋白進(jìn)入尿液形成蛋白尿。尿中N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）是反應(yīng)腎小管損害的敏感指標(biāo)。郭兆安[16]通過臨床觀察連黃降濁顆粒治療高血壓性腎損害，研究結(jié)果顯示，經(jīng)連黃降濁顆粒治療后，治療組高血壓性腎損害腎功能衰竭期患者NAG和蛋白尿量均降低，表明連黃降濁顆粒具有改善腎小管間質(zhì)病變，減少蛋白尿和保護(hù)腎臟的作用。段光堂等[17]通過實(shí)驗(yàn)研究補(bǔ)腎化瘀瀉濁方（黃芪、菟絲子等）對(duì)高血壓性腎損害腎小管功能的影響發(fā)現(xiàn)，治療組對(duì)夜尿次數(shù)、尿滲透壓、β2-微球蛋白(β2-MG）、α1-微球蛋白(α1-MG)的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，得出結(jié)論：補(bǔ)腎化瘀瀉濁方對(duì)高血壓性腎損害腎小管功能具有良好的保護(hù)作用。唐榮[18]研究表明冬蟲夏草可能部分抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡，從而減輕SHR的高血壓性腎損害，減少其蛋白尿排泄量，降低NAG，并使腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)降低。張海春[19]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)降壓藥配合補(bǔ)腎健脾益氣活血的基礎(chǔ)方（黃芪、山萸肉、三七等）能夠明顯降低對(duì)照組高血壓性腎損害患者的β2-MG量，提示益腎健脾益氣活血法對(duì)腎小管具有保護(hù)作用。丁碧云等[20]應(yīng)用養(yǎng)肝益水顆粒治療高血壓病早期腎損害患者，觀察α1-MG、β2-MG、mAlb 的變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示α1-MG、 β2-MG、mAlb較治療前均下降（P＜0.05），且治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01），說明養(yǎng)肝益水顆粒能保護(hù)腎小管功能有效改善原發(fā)性高血壓早期腎損害。詹銀珠等[21]在枸杞多糖對(duì)腎血管性高血壓大鼠腎功能不全的作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖組大鼠雙側(cè)腎臟病理學(xué)改變與高血壓組相似，但腎小管上皮細(xì)胞無明顯腫脹，提示枸杞多糖還能夠修復(fù)腫脹變性的腎小管上皮細(xì)胞。

綜上所述，中醫(yī)藥在治療原發(fā)性高血壓引起的腎小球基底膜、系膜細(xì)胞、腎小管病理改變所產(chǎn)生的蛋白尿取得了許多新進(jìn)展，同時(shí)也為臨床預(yù)防高血壓性腎損害和延緩其進(jìn)展提供了許多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，但高血壓性腎損害與其他腎臟病引起的蛋白尿仍然存在不同的機(jī)制和防治方法，不可一概而論。同時(shí)，在保護(hù)足細(xì)胞降低蛋白尿方面的研究甚少，相對(duì)比較欠缺。這更需要我們進(jìn)行相關(guān)研究，從而更好的指導(dǎo)臨床應(yīng)用，更好的發(fā)揮祖國醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢。

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Study on the mechanism of urine protein of traditional Chinese medicine in the treatment of hypertensive renal damage progression

ZHAN Shuna1GUO Zhaoan2
1.The First Clinical Medical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Ji'nan 250011,China; 2.The Affilated Hospitai of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Ji'nan 250011,China

Hypertension induced chronic kidney disease have become one of the important reasons causing endstage renal disease.Hypertensive renal damage have a long clinical process,at the early stage,the main manifestations are nocturia and other kidney tubules dysfunction,afterwards appeared protein in the urine of glomerular damage performance.Therefore,clinical urine protein can be used as markers of hypertensive renal damage,and can be used as a treatment taret.The emergence of urine protein is closely related with glomerular filtration barrier damage,mesangial injury and renal tubular injury.Now in the treatment mechanism of Chinese medicine development of urine protein in renal damage in patients with essential hypertension were reviewed.

Renal damage in patients with essential hypertension;Urine protein;Overview

R285

A

2095-0616（2015）07-35-03

2015-01-15）

山東省自然科學(xué)基金聯(lián)合專項(xiàng)（ZR2013HL052）?！?/p>