張艷梅 杜曉俊

1例抗生素相關性腹瀉的病例分析

張艷梅 杜曉俊

隨著抗菌藥物尤其是廣譜抗菌藥物在臨床的大量、廣泛應用,抗生素相關性腹瀉的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。該病的發(fā)病原因主要為長期應用抗菌藥物致腸道菌群紊亂、艱難梭狀芽孢桿菌生長以及患者基礎狀態(tài)差、免疫功能低下等,針對該病的主要治療措施為停用廣譜抗菌藥物、給予針對性抗菌治療、調節(jié)腸道菌群及對癥保護胃腸道黏膜。

抗生素相關性腹瀉；發(fā)病原因；治療措施

DOI∶10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.17.138

抗生素相關性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea,AAD)是指應用抗生素,尤其是廣譜抗生素后導致腸道菌群失調或非腸道寄生菌的大量繁殖而造成的腹瀉。隨著抗菌藥物尤其是廣譜抗生素在臨床大量、廣泛的使用,抗生素相關性腹瀉的發(fā)生率呈逐年增高的趨勢[1,2］?？股叵嚓P性腹瀉如何防治成為困擾臨床醫(yī)生的一項大問題,作者將結合病例、指南、文獻對這一問題做一詳細分析?，F(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者女,67歲,因“血糖升高2年,雙下肢水腫1月余”于2014年6月5日入住內分泌科。入院診斷為∶①浮腫查因；②中度貧血；③2型糖尿病并腎病臨床腎病期；④泌尿系統(tǒng)感染；⑤腦梗死；⑥3級高血壓極高危組。入院查尿常規(guī)陽性,考慮泌尿系統(tǒng)感染,給予頭孢哌酮他唑巴坦鈉2 g,q.12h抗感染治療,6月8日患者突發(fā)畏寒不適,查體∶體溫38.2℃,雙肺有濕性啰音,彩超提示雙腎積水,左側輸尿管上段擴張,尿常規(guī)示葡萄糖3+、蛋白質1+、隱血3+、白細胞3+,加強抗感染治療,調整抗菌藥物為美羅培南針1.0 g,i.v.gtt,q.8h。6月12日血培養(yǎng)提示∶大腸埃希菌(ESBLs),患者心力衰竭較治療前明顯好轉,但感染嚴重,仍有發(fā)熱,體溫39.1℃,考慮患者高齡、合并重度低蛋白血癥、電解質紊亂,目前有泌尿系統(tǒng)感染癥狀,加用依替米星氯化鈉注射液0.3 g,i.v.gtt,q.d.。于6月13日患者病情加重,出現(xiàn)明顯的電解質及血pH值紊亂,呼吸急促,血氧飽和度降低,肺部可聞及明顯痰鳴音,有痰堵風險,且存在嚴重的堿中毒、電解質紊亂及膿毒血癥,轉入ICU病房,給予亞胺培南西司他丁鈉針1000 mg,i.v.gtt,q.12h,6月16日患者出現(xiàn)腹瀉癥狀,為墨綠色水樣便,8次/d,給予雙歧三聯(lián)活菌片及蒙脫石散對癥處理,并停止使用亞胺培南西司他丁鈉針,降階梯給予頭孢哌酮他唑巴坦鈉2 g,i.v.gtt,q.12h(6月17日～7月5日),繼續(xù)抗感染治療。暫時停止給予腸內營養(yǎng)。6月17日痰培養(yǎng)及尿培養(yǎng)結果均示熱帶念珠菌,開始給予氟康唑注射液300 mg,i.v.gtt,q.d.抗真菌治療(6月17日～7月1日)；大便球桿比示∶細菌總數(shù)明顯減少,G+桿菌較正常明顯減少,G+球菌較正常明顯增多,G-桿菌較正常明顯增多,pH＞8；血培養(yǎng)示∶人葡萄球菌人亞種；6月18日患者腹瀉仍頻繁,6次/d,量多,為墨綠色稀水便,考慮患者腸道通透性高,為避免細菌經(jīng)腸道移位入血,暫停給予補充腸道益生菌,加用蒙脫石散保護腸黏膜治療；6月20日根據(jù)消化科會診建議行補液、營養(yǎng)支持治療、注意鼻飼內容物、維持水電解質平衡,及給予腸黏膜修復促進劑；6月21日患者腹瀉癥狀較前稍好轉,血培養(yǎng)提示凝固酶陰性葡萄球菌,加用注射用鹽酸萬古霉素1 g,i.v.gtt,q.12h針對性抗陽性球菌治療(6月21日～7月5日)；6月24日患者腹瀉不明顯,大便2次/d,可成形,痰培養(yǎng)示∶鮑曼不動桿菌,僅對環(huán)丙沙星、復方新諾明、四環(huán)素敏感,考慮患者目前抗菌藥物治療下感染癥狀控制較好,血象基本正常,血小板壓積僅輕度升高,考慮為定植菌未予以處理。患者住院期間因營養(yǎng)狀況差,間斷給予腸內及腸外營養(yǎng)支持治療。

2 討論

2.1 關于抗生素相關性腹瀉 抗生素相關性腹瀉是指伴隨抗生素的使用而發(fā)生的無法用其他原因解釋的腹瀉。有研究顯示,在接受抗生素治療的患者中,AAD的發(fā)生率為5%～35%。約20%的AAD病例由艱難梭狀芽孢桿菌(clostridium difficile,CD)感染引起,稱為艱難梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉(CDAD)。在過去的20年中,由于廣譜抗生素的大量應用,使CDAD病例激增,其中重癥腹瀉伴全身癥狀,腸道出現(xiàn)特征性病理改變,如灶性假膜形成,稱抗生素相關性假膜性結腸炎(PMC)。幾乎所有PMC病例均由CD感染引起,多見于住院患者,發(fā)病率0.1%～1%；PMC是AAD的最嚴重的表現(xiàn),病死率約為11%～25%[3］。

2.2 抗生素相關性腹瀉的發(fā)病原因及機制 作者查閱文獻,抗生素相關性腹瀉的發(fā)病原因及機制大概有以下幾點[3,4］。

2.2.1 CD及其他病原體感染 2007年國外有文獻報道,存在于人類結腸腔內的芽孢狀革蘭陽性厭氧桿菌-CD產(chǎn)生的腸毒素A和細胞毒素B均可導致腸黏膜損傷、炎癥甚至壞死。除A、B毒素外,近年在歐洲、日本、北美相繼發(fā)現(xiàn)BI/ NAPI/027強毒素型CD導致院內感染AAD大規(guī)模爆發(fā),應引起重視。除CD感染外,其他與AAD相關的細菌還包括沙門菌屬、產(chǎn)氣莢膜芽胞桿菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯菌及白色念珠菌等。

2.2.2 抗生素直接作用于腸道黏膜擾亂正常腸道微生態(tài)環(huán)境 廣譜抗生素不僅抑制和殺滅腸道厭氧菌,使菌群比例失調,還可導致細菌對糖類代謝降低而使腸道內多糖發(fā)酵生成短鏈脂肪酸減少,未經(jīng)發(fā)酵且不易吸收的多糖增加,引起滲透性腹瀉。某些抗生素如紅霉素等還可直接激動短鏈脂肪酸合成,刺激胃竇和十二直腸收縮,引起腸蠕動改變,導致腹瀉；抗生素也可通過影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)改變正常腸道運輸及其生理功能。

2.2.3 AAD的發(fā)生與抗生素應用種類及時間、患者年齡(＜6歲或＞65歲者更易發(fā)生)、住院時間、所患疾病的嚴重程度、其他藥物的應用(如化療、H2受體阻滯劑、質子泵抑制劑、瀉藥、免疫抑制劑等)以及醫(yī)療操作(如手術、灌腸、鼻飼)等均有關。

2.2.4 本例患者發(fā)生腹瀉的原因分析如下。

2.2.4.1 患者本身因素 該患者為67歲老年女性患者,基礎狀況較差,既往有2型糖尿病病史多年,查閱文獻,糖尿病患者自主神經(jīng)病變者腸動力紊亂,表現(xiàn)為腸動力過緩,致使結腸型的細菌在小腸定植和過度生長,脂肪、膽鹽和碳水化合物的吸收受到影響；糖尿病患者胰腺外分泌功能不全也是腹瀉的原因之一[5-8］。

2.2.4.2 腸內營養(yǎng)劑的應用 該患者營養(yǎng)狀況較差,入院后即間斷給予腸內、腸外營養(yǎng)支持,最初于6月13日給予腸內營養(yǎng)液,出現(xiàn)腹瀉后即暫停給予腸內營養(yǎng)。重癥患者機體大都處于應激狀態(tài)下的高分解代謝水平,而合成代謝受限,機體易出現(xiàn)營養(yǎng)不良,早期的腸內營養(yǎng)支持可改善機體蛋白質的合成及免疫功能,減少并發(fā)癥的發(fā)生,但是給予腸內營養(yǎng)支持時的給藥速度、濃度及溫度都會影響患者對腸內營養(yǎng)的耐受程度,尤其ICU病房溫度較低,致使營養(yǎng)液的溫度亦相應較低,因患者出現(xiàn)腹瀉后即停止給予腸內營養(yǎng),故不排除腸內營養(yǎng)導致的腹瀉[9］。

2.2.4.3 廣譜抗菌藥物的應用 外科危重患者禁食、腹部手術后、APA-Ⅱ評分高,使用高級廣譜抗生素為誘發(fā)AAD的高危因素。除萬古霉素外,幾乎所有抗生素均可誘發(fā)AAD,以廣譜青霉素及頭孢菌素最常見根據(jù)衛(wèi)計委《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》中的診斷標準,患者自6月5日入院后先后使用過頭孢哌酮他唑巴坦鈉、依替米星氯化鈉注射液、美羅培南針、亞胺培南西司他丁鈉針,腹瀉發(fā)生于使用亞胺培南西司他丁鈉針3 d之后,查大便常規(guī)有菌群失調。根據(jù)文獻報道,易引起抗生素相關性腹瀉的抗菌藥物依次為第三代頭孢菌素、青霉素類、氟喹諾酮類及碳青霉烯類,潛伏期一般為平均為7 d,患者于使用廣譜抗菌藥物11 d后出現(xiàn)腹瀉癥狀,可支持抗生素相關性腹瀉的診斷。

2.3 抗生素相關性腹瀉的一般治療措施如下。

2.3.1 停止使用廣譜抗菌藥物,針對性抗菌治療 該患者出現(xiàn)嚴重腹瀉當天即停止使用亞胺培南西司他丁鈉針,醫(yī)生考慮患者仍有感染,換用頭孢哌酮他唑巴坦鈉。臨床藥師認為該患者血象較前明顯下降,未見發(fā)熱,建議抗生素可停用或換用窄譜敏感藥物?；颊哐囵B(yǎng)示大腸埃希菌,可以使用相對窄譜的頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉。患者大便常規(guī)示革蘭陽性球菌明顯增多,給予萬古霉素3 d后患者大便成形、次數(shù)減少。研究顯示,萬古霉素及甲硝唑的使用對一般AAD的發(fā)生率無顯著影響[5］,但可明顯降低CDAD發(fā)的發(fā)生率[2］。

2.3.2 調節(jié)腸道菌群 患者腹瀉嚴重,腸黏膜充血水腫,為避免腸道細菌移位入血,導致全身感染,暫停補充腸道益生菌,臨床藥師認為在使用抗菌藥物的前提下,單純微生態(tài)制劑治療難以奏效,微生態(tài)制劑早期應用防止腹瀉的效果較好[7,8］。

2.3.3 對癥治療

2.3.3.1 黏膜保護劑 給予蒙脫石散保護胃腸黏膜。

2.3.3.2 止瀉劑 患者發(fā)生腹瀉2 d后,給予洛哌丁胺延長排泄時間,與蒙脫石散共同保護胃腸黏膜。

AAD在ICU重癥患者中的發(fā)生率較高,且很難避免?；颊吒啐g、基礎疾病多、免疫力低下、禁食、尤其是廣譜抗生素的應用,均成為AAD發(fā)病的高危因素。臨床藥師在臨床中可以干預的環(huán)節(jié)主要是抗菌藥物的合理選擇及應用。對于AAD高危患者應盡量選擇AAD不良反應低的抗菌藥物,同時注意腸內營養(yǎng)的給藥速度、濃度及溫度?；颊甙l(fā)生AAD后,應根據(jù)患者具體情況,及早建議醫(yī)生調整抗生素的使用,并給予微生態(tài)制劑及腸黏膜保護劑等對癥治療,考慮有CD感染因素者給予甲硝唑或注射用鹽酸萬古霉素對性抗菌治療,以縮短AAD的病程。

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2015-04-07］

∶463000 河南省駐馬店市第一人民醫(yī)院藥劑科