任東亮 張效功 陳清亮

他克莫司聯合小劑量激素治療兒童難治性腎病綜合征的臨床療效觀察

任東亮 張效功 陳清亮

目的觀察他克莫司聯合小劑量激素治療兒童難治性腎病綜合征的臨床療效及安全性。方法15例難治性腎病綜合征患兒, 采用他克莫司聯合小劑量激素治療, 在平均隨訪時間為9(7～16)個月的療程中, 觀察其臨床療效及不良反應。結果開始緩解時間12～35 d, 完全緩解13例(86.7%),部分緩解2例(13.3%), 1例治療過程中復發(fā)。平均尿蛋白濃度由(109.50±26.00) mg/(kg·d)下降至(3.96±2.40) mg/(kg·d), 血漿白蛋白濃度從(21.35±3.10)g/L上升至(32.80±4.66) g/L, 2例患兒治療期間出現胃腸道反應。結論他克莫司聯合小劑量激素治療兒童難治性腎病綜合征能取得滿意的臨床療效,且不良反應少, 長期療效仍需進一步觀察。

他克莫司；小劑量激素；兒童難治性腎病綜合征

兒童原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome PNS)臨床常見, 發(fā)病機制多與患兒免疫功能紊亂相關, 仍是以糖皮質激素為主要治療藥物。在兒童腎病綜合征的治療過程中,激素耐藥、激素依賴以及不良反應的發(fā)生影響了臨床治療效果。近年來關于新型免疫抑制劑——他克莫司臨床應用的報道越來越多[1,2], 因其免疫作用強、不良反應少, 正逐步取代環(huán)孢素A作為器官移植后首選的免疫抑制劑。本文通過觀察治療過程中的尿常規(guī)、24 h蛋白尿、血生化、及他克莫司血藥濃度等指標的變化, 來探討他克莫司聯合小劑量激素在兒童難治性腎病綜合征的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月～2014年3月在河南省第三人民醫(yī)院腎病科接受他克莫司聯合小劑量激素治療并有完整病例隨訪資料的難治性腎病綜合征患兒15例, 男10例,女5例, 年齡7～12歲, 平均年齡8.5歲, 病程5～72個月, 平均病程28個月。入選標準：符合中華醫(yī)學會兒科學分會制定的原發(fā)性腎病綜合征和難治性腎病綜合征診斷標準, 包括：①激素依賴型腎病綜合征(SDNS)：對激素敏感, 減量或者停止用藥1個月內復發(fā), 重復2次以上者。②激素抵抗性腎病綜合征(SRNS)：使用糖皮質激素潑尼松2 mg/(kg·d)治療8周尿蛋白仍≥(++)。③頻繁復發(fā)型腎病綜合征(FRNS)：半年內復發(fā)≥2次, 或者1年內復發(fā)≥3次。本組15例患兒中SDNS 3例, SRNS 9例, FRNS 3例。按照臨床分型為單純型7例, 腎炎型8例。在接受他克莫司聯合小劑量激素治療前有5例患兒接受了腎穿刺活檢病理檢查, 其中微小病變性腎小球腎炎2例, 局灶節(jié)段性腎小球硬化2例, 系膜增生型腎炎1例。開始治療前全部患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 應用該方案治療前, 停用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A等免疫抑制類藥物。血常規(guī)、肝功能、腎功能及電解質等檢查均在正常范圍內。他克莫司初始劑量為0.10～0.15 mg/(kg·d),飯前1 h或者飯后2 h服用, 2次/d, 1周后檢測他克莫司血藥濃度, 根據尿蛋白情況和血藥濃度調整劑量, 使血藥濃度維持在1.0～1.5 μg/ml, 維持用藥10個月后逐漸減少用量。潑尼松用量為0.5～0.6 mg/(kg·d)晨起頓服, 1周后當他克莫司血藥濃度指標在治療范圍內后逐漸減量, 3個月后改為5 mg/d, 6個月后改為隔日5 mg/d, 12個月后停藥。治療期間, 根據病情變化及時調整他克莫司和潑尼松的用量。

1.3 觀察指標 治療開始后每周查1次尿常規(guī)、24 h蛋白尿,至尿蛋白轉陰后每月復查1次。前6個月內, 每月監(jiān)測1次他克莫司血藥濃度、血清蛋白含量、血常規(guī)、血糖、血脂及肝腎功能等；觀察并詳細記錄治療過程中的出現的不良反應,如納差、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應, 血壓升高, 血糖升高及肝腎功能異常等情況。

1.4 療效評價標準 完全緩解(CR):治療2個月內血清生化指標及尿常規(guī)檢查完全正常, 相關臨床癥狀消失。 部分緩解(PR)：臨床癥狀及體征好轉, 血漿白蛋白(ALB)較治療前升高,但仍＜30 g/L, 24 h尿蛋白定量下降50%以上, 仍＞1.5 g/24 h。無效：他克莫司血藥濃度達到有效治療濃度, 臨床癥狀和體征無好轉, 血清生化指標及尿蛋白無改善。

2 結果

2.1 臨床療效 本組15例患兒應用他克莫司并小劑量激素治療1個月后他克莫司血藥濃度為1.35～4.56 μg/ml, 治療過程中同一患者的血藥濃度波動不大。開始緩解時間14～35 d, 平均緩解時間26 d, 完全緩解13例(86.7%)；部分緩解2例(13.3%), 其中1例治療過程中復發(fā), 加大激素用量后臨床體征及指標好轉, 隨訪時間內沒有達到完全緩解標準,該患兒接受了腎穿刺活檢術, 病理結果為系膜增生型腎炎。本組患兒平均尿蛋白濃度由(109.50±26.00)mg/(kg·d)下降至(3.96±2.40) mg/(kg·d), 血漿白蛋白濃度從(21.35±3.10)g/L上升至(32.80±4.66)g/L。

2.2 不良反應 本組在治療期間沒有發(fā)生明顯的藥物副作用, 檢查血壓及血糖均在正常范圍內。有4例患兒出現谷丙轉氨酶輕度升高改變, 未采取特殊處理措施。2例患兒治療期間出現厭食、惡心、嘔吐等胃腸道反應, 經對癥治療后緩解。

3 討論

兒童腎病綜合征患兒臨床常見, 本病基本的治療方案為抑制機體的免疫反應及其介導的炎性反應。目前糖皮質激素仍是該類疾病的首選治療藥物[3]。由于治療周期長, 激素耐藥及激素依賴的情況時有出現, 加上長期大劑量應用激素產生的不良反應, 導致部分腎病綜合征的患兒臨床療效欠佳,甚至可誘發(fā)嚴重的感染、急性腎功能衰竭等并發(fā)癥, 往往需要聯合使用免疫抑制劑來控制病情[4]。他克莫司是近年來在臨床上應用越來越廣泛的一種新型免疫抑制劑, 其具有強大的免疫抑制作用、良好的機體耐受性, 在治療難治性腎病綜合征中取得了滿意的臨床療效, 而逐步取代環(huán)孢素A(CSA)成為治療腎病的二線藥物, 用于兒童腎病綜合征的治療方面的報道也日益多見。但是他克莫司的治療窗相對較窄, 治療過程中需要定期檢測藥物的谷值濃度并隨時調整藥物用量,以防止不良反應的發(fā)生, 且有學者報道了難治性腎病綜合征單用他克莫司復發(fā)率高達47%[5]。國內學者[6]認為他克莫司聯合糖皮質激素在治療難治性腎病綜合征方面具有很好的臨床療效, 且可以大幅度降低激素劑量, 減少向心性肥胖、痤瘡等相關性副作用的發(fā)生。本組采用常規(guī)劑量的他克莫司聯合小劑量的糖皮質激素治療難治性腎病綜合征患兒, 也取得了緩解率高, 見效快、副作用小的臨床治療結果。本次研究為病例回顧性分析, 病例數量少, 隨訪時間短, 在如何調整治療中的最佳劑量, 最大限度地保證遠期療效、減少副作用等方面還需要進一步地觀察和研究。

[1]張婕, 何旭, 張黎雯, 等. 他克莫司治療膜性腎病的Meta分析.腎臟病與透析腎移植雜志, 2011, 20(1):23-28.

[2]Butani L, Ramsamooj R. Experience with tacrolimus in children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology, 2009, 24(8):1517-1523.

[3]葉琨, 王浩宇, 徐玨, 等. 他克莫司聯合糖皮質激素治療難治性腎病綜合征的臨床評估. 實用醫(yī)學雜志, 2013, 29(9):1500-1502.

[4]鄢艷, 程靜, 鄭婕, 等. 他克莫司聯合小劑量潑尼松龍治療Ⅰ期膜性腎病的療效. 南昌大學學報：醫(yī)學版, 2012, 52(4):37-40.

[5]Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Efficacy and safety of tacrolimus versus cyclosporine in children with steroid-resistant nephrotic syndrome: a randomized controlled trial. American Journal of Kidney Diseases, 2009, 53(5):760-769.

[6]任紅旗, 鐘逸斐, 李艷, 等. 小劑量他克莫司聯合雷公藤多苷治療激素抵抗性腎病綜合征隨機對照研究. 第二軍醫(yī)大學學報, 2011, 32(12):1340-1345.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.18.087

2015-05-12]

450006 河南省直第三人民醫(yī)院腎病科