劉曉晴

記得1999年第一次去美國(guó)亞特蘭大參加美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology,ASCO）年會(huì)，當(dāng)時(shí)將“分子靶向治療”這個(gè)還覺(jué)陌生的名詞僅僅與細(xì)胞和動(dòng)物聯(lián)系在了一起，感覺(jué)“服一片藥代替化療能夠治療腫瘤”就像“天方夜譚”或“美麗的童話”般遙遠(yuǎn)。而現(xiàn)實(shí)是時(shí)隔三年的2002年，第一個(gè)肺癌分子靶向治療藥物吉非替尼進(jìn)入臨床實(shí)踐，此后更多分子靶向藥物如雨后春筍般涌現(xiàn)。而其中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變與EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）療效關(guān)系的精彩故事真正掀開(kāi)了個(gè)體化分子靶向治療的序幕?；谛碌睦砟?、新的思維設(shè)計(jì)的藥物及全新的臨床試驗(yàn)思路，從2007年肺癌患者ALK靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)至2011年針對(duì)間變性淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase,ALK）的抑制劑克唑替尼獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）許可上市，僅僅用4年的時(shí)間，便走完了EGF→EGFR→EGFR-TKI近乎40年的歷程，轉(zhuǎn)化性研究速度之快令人驚訝。

隨著克唑替尼系列研究的進(jìn)行，目前晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）個(gè)體化靶向治療正向著縱深不斷推進(jìn)。而PROFILE 1014已于2014年12月4日在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的發(fā)表，則標(biāo)志著ALK陽(yáng)性NSCLC的全球故事漸入佳境。從開(kāi)始的尤抱琵琶半遮面，至如今的如火如荼，更多臨床研究的拓展使得我們對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC這一類肺癌分子亞型的了解也越發(fā)深入透徹。

作為肺癌發(fā)病人數(shù)的第一大國(guó)，中國(guó)A LK陽(yáng)性NSCLC的診斷率已經(jīng)走到了全球的前列。越來(lái)越多的ALK陽(yáng)性NSCLC患者被確診，我們對(duì)該類疾病的臨床特征與治療方法的理解也正日漸深入。經(jīng)過(guò)近2年的臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，國(guó)內(nèi)外重要期刊中，越來(lái)越多的中國(guó)研究見(jiàn)諸報(bào)道。應(yīng)該說(shuō)，圍繞著如下兩條線索，ALK陽(yáng)性NSCLC的中國(guó)故事已經(jīng)初露端倪！

1 引領(lǐng)潮流——更符合中國(guó)國(guó)情的診斷策略

眾所周知，分離探針熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization,FISH）一直是ALK陽(yáng)性NSCLC的經(jīng)典診斷方法。但是，由于價(jià)格較高與技術(shù)操作的問(wèn)題，F(xiàn)ISH方法可能不太適合大規(guī)模用于ALK診斷。因此，在克唑替尼上市之初，考慮到中國(guó)國(guó)情，中國(guó)專家共識(shí)便將Ventana免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry,IHC）與RT-PCR共同列為了ALK陽(yáng)性NSCLC的診斷方法，并規(guī)范了其操作流程。與之相印證，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Chinses Food and Drug Administration,CFDA）也從官方層面批準(zhǔn)了上述兩種方法臨床應(yīng)用的合理性。由于國(guó)內(nèi)外診斷方法的差異，應(yīng)該說(shuō)，從初始臨床專家是帶著半信半疑的有色眼鏡來(lái)看待這兩種方法的臨床應(yīng)用的。

不過(guò)，隨著臨床實(shí)踐中經(jīng)驗(yàn)的積累，越來(lái)越多的臨床真實(shí)案例告訴我們，Ventana IHC與RT-PCR也可以做為ALK陽(yáng)性NSCLC值得信賴的診斷方法。特別是Ventana IHC，操作簡(jiǎn)單、價(jià)格便宜，越來(lái)越為廣大臨床醫(yī)生與病理科醫(yī)師所接受。本專題中，來(lái)自鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院與南京軍區(qū)福州總醫(yī)院的研究，便比對(duì)了Ventana IHC與FISH的匹配度。其結(jié)果再次驗(yàn)證了Ventana IHC、FISH、RT-PCR均可以成為中國(guó)ALK陽(yáng)性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法。筆者也欣喜地發(fā)現(xiàn)，在諾華公司與羅氏公司設(shè)計(jì)的二代ALK抑制劑的全球III期臨床研究中，Ventana IHC已經(jīng)成為了ALK陽(yáng)性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，此改變標(biāo)志著中國(guó)專家先知先覺(jué)已然走在了歐美同行的前列。

2 克唑替尼治療數(shù)據(jù)的積累——中國(guó)故事的珍貴“素材”

ALK陽(yáng)性NSCLC是一類由分子基因驅(qū)動(dòng)的惡性腫瘤，ALK抑制劑治療可獲得非常理想的療效。與EGFR的故事不同，從PROFILE 1001到PROFILE 1029，中國(guó)專家與患者便參與了克唑替尼所有重要的I期-III期臨床研究，貢獻(xiàn)即亦積累了豐富的治療經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)。本專題中，有關(guān)于治療的兩篇個(gè)案報(bào)道，其一是EML4-ALK融合基因陽(yáng)性的肺腺癌合并淋巴瘤應(yīng)用克唑替尼治療成功的病例。另一個(gè)案報(bào)道了因骨髓轉(zhuǎn)移無(wú)法進(jìn)行常規(guī)化療的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC接受克唑替尼治療取得了顯著療效，這些珍貴的經(jīng)驗(yàn)將擴(kuò)展我們的治療視野，啟發(fā)我們?cè)谂R床實(shí)踐中勇于探索，以期為更多患者解決治療難題。

類同于EGFR-TKI，ALK陽(yáng)性NSCLC同樣面臨克唑替尼的耐藥，關(guān)于耐藥機(jī)理和耐藥后治療策略的綜述為我們?nèi)婧驮敱M地描述了近年來(lái)耐藥機(jī)制的研究結(jié)果，既合理解釋了失敗現(xiàn)象，同時(shí)提出了耐藥后的治療對(duì)策。在臨床實(shí)踐中如果我們能很好地理解克唑替尼的耐藥機(jī)制，并身體力行地對(duì)每位失敗或耐藥患者原因知曉，然后針對(duì)性地給予不同原因耐藥后的治療策略，料想這類晚期NSCLC患者的生存期將得到大大延長(zhǎng)。

“依葫蘆畫(huà)瓢”，基于一代EGFR-TKI耐藥后的治療策略，一代ALK抑制劑、二代ALK抑制劑耐藥之后，循著這條思路發(fā)展下去，EGFR突變或者ALK陽(yáng)性NSCLC，甚至只要有驅(qū)動(dòng)基因存在的晚期NSCLC變成一個(gè)慢性病將不會(huì)是一個(gè)遙遠(yuǎn)的夢(mèng)想。

中國(guó)患者基數(shù)龐大，隨著ALK陽(yáng)性NSCLC診斷率的逐漸提高，ALK陽(yáng)性晚期NSCLC臨床治療數(shù)據(jù)的不斷積累，我們對(duì)于此類疾病的理解正在不斷地趕超歐美同行。希望在不遠(yuǎn)的將來(lái)，本?？瘞Ыo大家的啟示，能夠轉(zhuǎn)換成在全球演繹一個(gè)屬于中國(guó)ALK陽(yáng)性患者長(zhǎng)期生存的優(yōu)美故事，更期冀這些珍貴的中國(guó)“素材”在NSCLC個(gè)體化治療的國(guó)際舞臺(tái)上鏗鏘起唱，留下其濃墨重彩的一筆。