李曉燕 劉曉晴 高芳 尹曉丹

肺癌是中國乃至全球發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一[1]，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位為腦、肝、骨、腎上腺、肺等，骨髓轉(zhuǎn)移較為少見，且出現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移后，常為病程后期，治療手段有限，預(yù)后極差。分子靶向藥物的臨床應(yīng)用為伴骨髓轉(zhuǎn)移的肺癌患者帶來了新的治療思路。本文報(bào)道了1例間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）陽性伴骨髓轉(zhuǎn)移的晚期肺腺癌患者，經(jīng)ALK抑制劑crizotinib（克唑替尼，Xalkori，賽可瑞）治療后，客觀療效達(dá)部分緩解（partial response,PR），且骨髓完全緩解。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行分析和討論。

1 臨床資料

患者，女性，40歲，因“頭痛、乏力、左鎖骨上腫物進(jìn)行性增大1個(gè)月”于2013年10月在外院就診，行支氣管鏡檢查并活檢，病理回報(bào)：（左固有上葉粘膜）低分化腺癌。血常規(guī)示：白細(xì)胞5.8×109/L，血紅蛋白102 g/L，血小板48×109/L，給予重組人促血小板生成素（recombinant human thrombopoietin,TPO）治療后血小板無明顯升高，且呈進(jìn)行性下降，遂行骨髓穿刺及活檢，結(jié)果示“骨髓取材、涂片、染色良好，增生活躍，M=73.5%，E=17.5%，M:E=4.2:1。粒系各階段比例及形態(tài)大致正常，紅系各階段比例及形態(tài)大致正常，紅細(xì)胞輕度大小不等，中心淡染區(qū)擴(kuò)大。淋巴細(xì)胞比例稍低，形態(tài)正常。單核細(xì)胞比例形態(tài)正常，全片共計(jì)數(shù)巨核細(xì)胞3個(gè)，血小板少見，活檢提示骨髓組織中見低分化癌侵潤，免疫組化：CK7（+）、TTF-1（+）、CK20（-），考慮來源于肺”（圖1A）。完善相關(guān)分期檢查后明確診斷為：左肺腺癌（T4N3M1，IV期），多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（肺門、縱隔、雙側(cè)鎖骨上、右側(cè)頸部），腦轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移，胰腺轉(zhuǎn)移，骨髓轉(zhuǎn)移。突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)（amplification refractory mutation system,ARMS）（廈門艾德ADx-ARMS）檢測表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因18、19、20、21外顯子未見突變。分離探針FISH法（Abbott，Vysis ALK Apart FISH）檢測EML4-ALK融合（+）（圖2）。

治療經(jīng)過：患者于2013年10月10日開始全腦放療（Dt 40 Gy/20 f/4 w），局部療效PR。2013年11月2日給予一線化療：培美曲噻500 mg/m2，d1。3周后復(fù)查胸部CT評(píng)價(jià)療效，提示病情進(jìn)展（progressive disease,PD），血常規(guī)示：白細(xì)胞3.5×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板25×109/L。于2013年11月26日入我院，考慮其ALK陽性，于11月29日開始口服crizotinib，250 mg，bid。6周后按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（Response Evaluation Criteriation in Solid Tumours v1.1,RECIST v1.1）首次評(píng)價(jià)客觀療效，肺部療效PR（圖3A、圖3B），顱內(nèi)療效PR，腹腔轉(zhuǎn)移灶PR。血常規(guī)示：白細(xì)胞6.3×109/L，血紅蛋白113 g/L，血小板135×109/L。再次行骨髓穿刺及活檢，未見腫瘤細(xì)胞，提示骨髓完全緩解（complete response,CR）（圖1B），服用crizotinib期間，主要不良反應(yīng)為乏力（1級(jí)），低蛋白血癥（1級(jí)），ALT/AST升高（1級(jí)）。其后四次隨訪，均維持PR狀態(tài)，血常規(guī)在正常范圍。患者于服藥20周時(shí)出現(xiàn)重癥肺炎，停藥并給予積極抗感染等內(nèi)科治療，效果欠佳，先后出現(xiàn)I型及II型呼吸衰竭，給予機(jī)械通氣仍不能改善呼吸功能，于2014年5月4日死亡，自服用crizotinib起計(jì)算總生存期22周。

2 討論

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung caner,NSCLC）[2]，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要轉(zhuǎn)移部位為骨、腦、肝、腎上腺等，但骨髓轉(zhuǎn)移相對(duì)少見，總體而言，出現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移常意味著治療效果不佳，預(yù)后極差，總生存期約3個(gè)月。

圖1 患者crizotinib治療前后的骨髓象。A：crizotinib治療前，骨髓組織中見低分化癌侵潤，結(jié)合病史及免疫組化考慮來源于肺；B：crizotinib治療6周后，骨髓組織中未見異常細(xì)胞。Fig1 Patient’s myelogram before and after treatment of crizotinib. A: Before given crizotinib theraphy,low-differentiated adenocarcinoma cell infliated in bone marrow tissue and considered coming from lung according to the IHC results; B: After 6 wk of crizotinib,the adenocarcinoma cell disappeared. IHC:immunohistochemistry.

圖2 FISH法檢測ALK融合基因陽性Fig2 ALK gene fusion was positive tested by FISH. ALK: anaplastic lymphoma kinase; FISH: fluorescence in situ hybridization.

對(duì)于骨髓轉(zhuǎn)移的肺癌患者，因出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，造血功能不良，表現(xiàn)為外周血三系細(xì)胞減少，因此，需加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，如注射粒細(xì)胞刺激因子、促血小板生成素等，或進(jìn)行輸血治療?？紤]骨髓抑制由腫瘤侵犯所致，上述治療只能短暫提升三系細(xì)胞水平，因此需放療、化療的干預(yù)。既往報(bào)道顯示，化療藥物治療骨髓轉(zhuǎn)移的療效在小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）和NSCLC不同，SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者對(duì)化療較敏感，Asai[3]報(bào)道1例低劑量氨柔比星治療SCLC骨髓轉(zhuǎn)移達(dá)完全緩解。而NSCLC患者常因骨髓轉(zhuǎn)移致外周血三系細(xì)胞減少，無化療適應(yīng)癥，因此，少見化療有效的報(bào)道。

ALK陽性肺癌是NSCLC的重要亞型，約占NSCLC的5%[4-6]，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因未發(fā)生突變的NSCLC患者中，ALK融合陽性的比例達(dá)25%[6,7]，部分報(bào)道中EGFR、KRAS均為野生型的腺癌中ALK陽性比例高達(dá)30%-42%[8,9]。Crizotinib是第一個(gè)口服的小分子ALK酪氨酸激酶抑制劑，先后進(jìn)行的I期、II期、III期臨床研究證實(shí)了crizotinib治療患有ALK融合或基因倒位的晚期NSCLC患者的安全性和有效性[10-12]，結(jié)果顯示，ALK陽性的NSCLC患者，給予crizotinib 250 mg，bid，其有效率達(dá)65.3%，中位PFS 9個(gè)月，2年生存率55%。鑒于此結(jié)果，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南推薦[13]，對(duì)于ALK陽性的NSCLC，首先建議給予crizotinib治療，無論是一線治療還是二線、三線或三線以后的治療。更為重要的是，因?yàn)锳LK陽性NSCLC是第一個(gè)明確靶點(diǎn)后再發(fā)現(xiàn)相應(yīng)藥物治療的肺癌亞型，加之積累了EGFR-TKIs治療肺癌的經(jīng)驗(yàn)，此類患者治療全程管理的重要性不言而喻[14,15]。

但在臨床實(shí)踐中，對(duì)于伴有骨髓轉(zhuǎn)移的ALK融合型NSCLC，crizotinib治療的有效性和安全性未見報(bào)道。在本病例中，患者發(fā)病時(shí)伴多處器官轉(zhuǎn)移，骨髓為受侵器官之一，相關(guān)癥狀表現(xiàn)為：惡性貧血（最低Hb 68 mg/mL）、血小板減低（最低15×109/L）、重度乏力。考慮到標(biāo)準(zhǔn)鉑二聯(lián)化療風(fēng)險(xiǎn)大，無法進(jìn)行，故一線化療采用培美曲塞二鈉單藥方案，未能控制病情。因FISH法檢測ALK陽性，在一線化療失敗后開始口服crizotinib，6周后復(fù)查客觀療效，評(píng)價(jià)為PR，同時(shí)再次骨穿，證實(shí)骨髓局部療效為完全緩解?；颊吖卜?個(gè)月，期間腫瘤控制穩(wěn)定，未進(jìn)展，無新發(fā)病灶，外周血檢查在正常范圍，耐受性好，體力狀況明顯好轉(zhuǎn)，主要不良反應(yīng)為crizotinib相關(guān)的輕度ALT/AST升高，無惡心、嘔吐、視覺障礙等。

患者在服藥19周時(shí)出現(xiàn)重癥肺炎，經(jīng)積極治療效果欠佳，死于呼吸衰竭。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)可知，目前尚無crizotinib相關(guān)肺炎的報(bào)道，因此不能確定肺炎是否與crizotinib有關(guān)，仍需密切關(guān)注大樣本臨床用藥數(shù)據(jù)。

該病例提示我們，crizotinib可隨血行到達(dá)骨髓微環(huán)境，發(fā)揮局部抗腫瘤作用，較化療藥物有顯著優(yōu)勢，所以針對(duì)ALK陽性伴骨髓轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者，crizotinib成為首選治療方案。這是首次報(bào)道crizotinib治療肺腺癌伴骨髓轉(zhuǎn)移有效的病例。