范玉華 姬曉曇 藍(lán)琳芳

國(guó)內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)療效判斷方法中改良Rankin評(píng)分的應(yīng)用現(xiàn)狀

范玉華*姬曉曇*藍(lán)琳芳△

目的分析國(guó)內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)療效判斷方法中改良Rankin評(píng)分應(yīng)用的現(xiàn)狀和存在的問題。方法人工檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普三大中文數(shù)據(jù)庫(kù)中2013年9月之前發(fā)表的文獻(xiàn)。納入所有研究腦卒中治療措施、自述為隨機(jī)或半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)中使用改良Rankin評(píng)分（modified Rankin scale,mRS）的人體研究報(bào)告。排除關(guān)于蛛網(wǎng)膜下腔出血和TIA的試驗(yàn)。對(duì)腦卒中類型、mRS分值的統(tǒng)計(jì)分析方法、隨訪時(shí)間、是否采用盲法判斷療效、干預(yù)類型及陽(yáng)性結(jié)果率等方面進(jìn)行分析。結(jié)果 共有298個(gè)試驗(yàn)使用mRS，其中缺血性卒中212個(gè)（71.14%），出血性卒中64個(gè)（21.48%），包含缺血性卒中和出血性卒中的22個(gè)（7.38%）。急性腦卒中（發(fā)病時(shí)間＜14d）272個(gè)（91.28%）。在對(duì)mRS分值的統(tǒng)計(jì)分析中按連續(xù)性資料進(jìn)行分析并采用t檢驗(yàn)或方差分析的有149個(gè)（50.00%），按等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)或多分類卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析的有66個(gè)（22.15%），將資料轉(zhuǎn)換為二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的有76個(gè)（25.50%）。將mRS與其他評(píng)分量表一起作為卒中療效判定指標(biāo)的有37個(gè)（12.42%）。隨訪時(shí)間10d至2年，中位時(shí)間90（30,90）d。僅15個(gè)試驗(yàn)（5.03%）描述使用盲法對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥物治療179個(gè)（60.07%），康復(fù)治療23個(gè)（7.72%），外科治療31個(gè)（10.40%%），綜合治療43個(gè)（14.43%），管理方式7個(gè)（2.35%），護(hù)理2個(gè)（0.67%），其他治療方式13個(gè)（4.36%）。259個(gè)（86.91%）試驗(yàn)顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽(yáng)性結(jié)果。結(jié)論 國(guó)內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)療效判斷方法中mRS的應(yīng)用與國(guó)外相比，在隨訪時(shí)間、盲法判斷療效、mRS的統(tǒng)計(jì)分析方法上存在較大差異。

卒中臨床試驗(yàn)改良Rankin評(píng)分國(guó)內(nèi)

隨著腦卒中在全球死因中的發(fā)生率日益增加，與卒中相關(guān)的殘疾和功能障礙則帶來(lái)更大的公共健康問題，嚴(yán)重影響患者卒中后的生活質(zhì)量。因此，判斷一項(xiàng)特定的腦卒中治療措施的療效，不僅關(guān)注其能否降低患者的死亡率，更重要的是患者的功能預(yù)后和生活質(zhì)量是否得到改善。隨著大型多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的開展，關(guān)于腦卒中的治療措施已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。臨床試驗(yàn)的主要目的是判斷特定干預(yù)措施的療效，一個(gè)好的結(jié)局/療效判斷指標(biāo)對(duì)于整個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果意義重大。迄今為止，多種功能評(píng)估量表已經(jīng)提出，其中被大力推薦作為腦卒中臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的是改良Rankin評(píng)分量表（modified Rankin scale,mRS）[1]。在國(guó)外腦卒中臨床試驗(yàn)中，mRS是現(xiàn)今最常使用的功能結(jié)局評(píng)估量表[2]。本研究擬對(duì)國(guó)內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)療效判斷方法中mRS的應(yīng)用情況進(jìn)行分析,了解國(guó)內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)療效判斷方法中mRS應(yīng)用的現(xiàn)狀和存在的問題,為改進(jìn)我國(guó)腦卒中臨床試驗(yàn)療效判定方法提出參考建議，以期提高國(guó)內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源對(duì)三大中文數(shù)據(jù)庫(kù)中2013年9月之前發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行人工檢索。三大中文數(shù)據(jù)庫(kù)分別是中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普。人工檢索方法參照建立中文神經(jīng)疾病臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的方法[3]。檢索關(guān)鍵詞為：腦卒中或腦血管??；臨床試驗(yàn)；改良Rankin評(píng)分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究腦卒中治療措施；②自述為隨機(jī)或半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)中使用mRS；③所有試驗(yàn)均為人體研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①蛛網(wǎng)膜下腔出血的臨床試驗(yàn)；②TIA的臨床試驗(yàn)。

1.2 資料收集與分析主要對(duì)納入文獻(xiàn)中腦卒中類型（缺血性和出血性）、mRS分值的統(tǒng)計(jì)分析方法、隨訪時(shí)間、是否采用盲法判斷療效、干預(yù)措施類型及陽(yáng)性結(jié)果率等方面進(jìn)行分析。同時(shí)記錄病死率的使用。分別計(jì)算其使用頻率，以百分?jǐn)?shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料在所有研究腦卒中治療措施，自訴為隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的人體報(bào)告中，共有298個(gè)試驗(yàn)使用mRS，其中缺血性卒中212個(gè)（71.14%），出血性卒中64個(gè)（21.48%），同時(shí)包含缺血性卒中和出血性卒中的試驗(yàn)22個(gè)（7.38%）。急性卒中（發(fā)病時(shí)間＜14d）272個(gè)（91.28%）。藥物干預(yù)實(shí)驗(yàn)179個(gè)（60.07%），康復(fù)治療23個(gè)（7.72%），外科治療31個(gè)（10.40%），綜合治療43個(gè)（14.43%），管理方式7個(gè)（2.35%），護(hù)理2個(gè)（0.67%），其他治療方式的13個(gè)（4.36%）。將mRS評(píng)分與其他評(píng)分一起作為卒中療效判定指標(biāo)的有37個(gè)（12.42%）。67個(gè)（22.48%）試驗(yàn)預(yù)先設(shè)定使用病死率作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2.2 隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間10d至2年，中位時(shí)間90（30,90）d。

2.3 盲法評(píng)價(jià)療效15個(gè)試驗(yàn)采用盲法（5.03%）對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，其余（94.97%）均未描述是否采用盲法評(píng)價(jià)療效。

2.4 mRS分值的統(tǒng)計(jì)分析方法在對(duì)mRS分值的統(tǒng)計(jì)分析中按連續(xù)性資料進(jìn)行分析并采用t檢驗(yàn)或方差分析的有149個(gè)（50.00%），按等級(jí)資料采

用秩和檢驗(yàn)和作為多分類資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析的共有66個(gè)（22.15%），將資料轉(zhuǎn)換為二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的有76個(gè)（25.50%）。在二分類資料分析中，mRS≥2分為預(yù)后不良的有23項(xiàng)（30.26%），mRS≥3分為預(yù)后不良的有37項(xiàng)（48.68%），MRS≥4分為預(yù)后不良的有11項(xiàng)（14.47%），MRS≥5分為預(yù)后不良的有2項(xiàng)（2.63%），3篇未注明分界值。

2.5 研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義259個(gè)（86.91%）試驗(yàn)報(bào)告為統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽(yáng)性結(jié)果。39個(gè)（1.31%）報(bào)告為陰性結(jié)果。

3 討論

本研究主要目的是了解國(guó)內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)療效判斷方法中mRS的應(yīng)用現(xiàn)狀和存在的問題，主要關(guān)注mRS分值的統(tǒng)計(jì)分析方法，是否轉(zhuǎn)換為二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，是否盲法評(píng)價(jià)療效以及隨訪時(shí)間等問題，故未對(duì)納入的臨床試驗(yàn)是否為真正的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行認(rèn)真審核和評(píng)價(jià)，不排除納入的部分臨床試驗(yàn)不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的可能性。本研究納入的試驗(yàn)多數(shù)顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽(yáng)性結(jié)果可能與此有關(guān)。

世界衛(wèi)生組織關(guān)于功能、殘疾、健康的國(guó)際分類法(World Health Organization－International Classification of Functioning,Disability and Health,WHO－ICF)中，采用了一個(gè)多維框架圖來(lái)描述功能評(píng)估的四個(gè)水平，分別是病理、病損、殘疾和殘障。在現(xiàn)今國(guó)際上的腦卒中臨床研究中，mRS是最常用的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo),它是對(duì)WHO－ICF中介于殘疾和殘障之間患者的整體功能進(jìn)行評(píng)估[2]。Rankin評(píng)分最早由蘇格蘭醫(yī)師John Rankin提出。后來(lái)，在1988年的英國(guó)TIA阿司匹林研究中，對(duì)最初的Rankin評(píng)分進(jìn)行了改良。這個(gè)1988年版本的改良Rankin評(píng)分量表后來(lái)成為被普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)版本。mRS是一種按順序排列的等級(jí)量表，從0分的沒有癥狀到5分的重度殘疾；在臨床試驗(yàn)中還經(jīng)常會(huì)增加額外的6分表示死亡[2]。

國(guó)際腦卒中臨床試驗(yàn)中mRS評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間點(diǎn)是首次癥狀發(fā)作后的30或90d，這段時(shí)間被認(rèn)為可以反映較長(zhǎng)期的臨床結(jié)局[4]。本研究顯示國(guó)內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)中mRS的隨訪時(shí)間為10d至2年，中位時(shí)間90（30,90）d。反映了我國(guó)腦卒中臨床試驗(yàn)在mRS評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)方面還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，與國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)存在較大差異。我們建議制定mRS隨訪時(shí)間的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以提高國(guó)內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

國(guó)際上對(duì)功能結(jié)局指標(biāo)普遍接受的統(tǒng)計(jì)分析方法是把資料轉(zhuǎn)換成二分類資料進(jìn)行分析，把患者分為預(yù)后良好和預(yù)后不良兩類結(jié)局，然后對(duì)兩類結(jié)局的比例進(jìn)行比較。對(duì)于mRS來(lái)說(shuō)，多項(xiàng)腦卒中臨床試驗(yàn)已經(jīng)采用不同分值來(lái)定義預(yù)后良好的結(jié)局。至今還沒有對(duì)最能代表患者預(yù)后良好的mRS分值的定義達(dá)成共識(shí)，因?yàn)檫@種定義一定程度上依賴于治療措施的預(yù)期效益和研究人群的基線殘疾情況[2]。把結(jié)局資料轉(zhuǎn)換成二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可以容易地定義預(yù)后良好和預(yù)后不良兩類結(jié)局；簡(jiǎn)化了統(tǒng)計(jì)分析方法和結(jié)果的解釋。本研究顯示，在對(duì)mRS分值的統(tǒng)計(jì)分析中只有25.50%的試驗(yàn)將資料轉(zhuǎn)換成二分類資料進(jìn)行分析。這表明，國(guó)內(nèi)對(duì)于mRS分值的統(tǒng)計(jì)分析方法與國(guó)際上近年提倡的方法不一致。在二分類資料分析中，國(guó)內(nèi)對(duì)于區(qū)別預(yù)后良好和預(yù)后不良的分界值的定義比較多，比如2、3、4、5分都曾被使用，這些說(shuō)明國(guó)內(nèi)對(duì)于預(yù)后良好的mRS分界值定義還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)徐安定等對(duì)急性基底動(dòng)脈閉塞溶栓患者早期預(yù)后的臨床研究是以mRS分值≤2分作為良好預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)[5]。以mRS作為療效判斷指標(biāo)的腦卒中臨床試驗(yàn)中，預(yù)后良好的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一可能會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果的完全相反，影響臨床試驗(yàn)的正確性和可靠性。建議根據(jù)治療措施的類型和預(yù)期效益制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以此規(guī)范改良Rankin評(píng)分在今后臨床試驗(yàn)中的實(shí)施。

盲法評(píng)價(jià)療效是試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)可靠的重要保證，本研究顯示，納入的絕大多數(shù)試驗(yàn)都未描述是否采用盲法評(píng)價(jià)療效，提示研究者對(duì)這方面重視不夠，建議在今后的腦卒中臨床試驗(yàn)中要加強(qiáng)盲法的采用。

標(biāo)準(zhǔn)的mRS評(píng)估方法是評(píng)估者與患者之間進(jìn)行直接面談。mRS量表中沒有體格檢查的部分，因此可以實(shí)現(xiàn)通過電話或者郵寄問卷等形式的遠(yuǎn)程評(píng)估。在某些情形下，比如卒中后患者出現(xiàn)言語(yǔ)或認(rèn)知功能障礙等，無(wú)法通過對(duì)患者的直接面談來(lái)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的mRS的評(píng)估。此時(shí)，代理人評(píng)估方法可以彌補(bǔ)這種不足。家庭成員、護(hù)理人員、物理治療師等都可以作為代理人。從其他卒中量表推斷出的結(jié)論表明，與陪護(hù)者相比，患者更傾向于自我報(bào)告更好的功能結(jié)局[6]。因此，在可能的情況下，建議盡量通過對(duì)患者的直接面談進(jìn)行mRS評(píng)分。

在現(xiàn)代腦卒中臨床研究中，mRS經(jīng)常被用作發(fā)病前功能的評(píng)估來(lái)幫助選擇研究對(duì)象或者作為結(jié)局療效判斷指標(biāo)[7]。mRS有很多潛在優(yōu)勢(shì)，它可以被病人和評(píng)估者所接受，只需大概5min時(shí)間的非標(biāo)準(zhǔn)化談話便可以完成整個(gè)評(píng)估過程[8]。與卒中病理水平的測(cè)量指標(biāo)（如腦梗死體積）和其他卒中量表的高度相關(guān)性表明mRS具有較好的同時(shí)效度[9]。由于mRS量表只有6個(gè)等級(jí)，其反映患者短時(shí)間內(nèi)較小功能改變的敏感性可能較低。目前對(duì)mRS的信度問題進(jìn)行了許多研究，但是這些研究在評(píng)估信度的方法上存在較大差別，因此對(duì)于其結(jié)果和結(jié)論的解釋需要謹(jǐn)慎對(duì)待。一項(xiàng)對(duì)mRS信度的研究是通過幾個(gè)具有不同臨床背景的研究者來(lái)試圖模擬現(xiàn)代腦卒中的多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明mRS的信度較差（k=0.25）[10]。另外一項(xiàng)關(guān)于mRS觀察者間變異性的綜述和meta分析也同樣表明mRS的信度較差（k=0.46）[11]。mRS量表標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估過程中的這種不一致性無(wú)疑會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論的正確性產(chǎn)生影響；同時(shí)會(huì)增加犯二類錯(cuò)誤的可能性。對(duì)mRS量表的使用進(jìn)行培訓(xùn)可以改善其信度問題，同時(shí)，在線培訓(xùn)資源和其相應(yīng)的資格考試證書也已經(jīng)出現(xiàn)[12]。

綜上所述，mRS是一種簡(jiǎn)單、省時(shí)、易于被患者和評(píng)估者接受的量表。它不僅可以通過直接與患者面談進(jìn)行評(píng)估，還可以通過電話隨訪等進(jìn)行遠(yuǎn)程評(píng)估，更有利于臨床實(shí)踐。在國(guó)外腦卒中臨床試驗(yàn)中，mRS是最常使用的卒中評(píng)估量表。因此，我們希望國(guó)內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)中可以加大改良Rankin評(píng)分的應(yīng)用，提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。我們對(duì)國(guó)內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)療效判定方法中mRS應(yīng)用的建議是：推廣mRS應(yīng)用的培訓(xùn)和資格認(rèn)證工作；將mRS分值轉(zhuǎn)變成二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；制定統(tǒng)一的分界值來(lái)定義預(yù)后不良的結(jié)局；盲法評(píng)價(jià)療效；隨訪時(shí)間定義為卒中發(fā)作后的30或90d天。

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The App lication of m RS in the M ethods of Outcom e Assessment in Chinese Stroke Trials.

FAN Yuhua，JI Xiaotan,LAN Linfang.Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,Guangdong province,China.Tel:020－87755766－8286.

Objective To evaluate the current situation and problems of the application ofmodified Rankin scale(mRS)in the outcome assessment in Chinese stroke trials.MethodsRandomised and quasi－randomised controlled trials on stroke therapy published before September 2013 in 3 Chinese databaseswere included.All clinical trials applied mRS as themethod of outcome assessment.Subarachnoid hemorrhage and transient cerebral ischemia were excluded.Types of stroke,statisticalmethods used for data analysis,duration of follow up,blinding of outcome assessment,types of intervention and the significance of the resultswere evaluated.ResultsTwo hundred and ninety－eight trialswere included in this analysis.71.14%was for ischemic stroke,21.48%for hemorrhagic stroke,7.38%for both ischemic and hemorrhagic stroke and 91.28%was for acute stroke(onset time＜14d).Regarding to statisticalmethods used for data analysis,50.00%of the trials used t－testor variance analysiswhich treated themRS score as continuous data,while 22.15%usedrank sum test or Chi－square testwhich regarded themRS score as ranked data ormultiply variable data.Dichotomous datawas applied in statistical analysis accounts for 25.50%of trials.12.42%trials appliedmRSwith other scales as the methods of outcome assessment.Duration of follow up ranged from 10d to 2 years(median 90 d,interquartile range 30－90 d).Only 5.03%assessed outcome blindly.60.07%of the trialswere drug therapy,7.72%was rehabilitation therapy,10.40%were surgical treatment,14.43%were combined therapy,2.35%were managementmode,0.67%were nursing,and 4.36%other therapy.Resultsin 86.91%of the trialswere favorable to the tested interventions.ConclusionIn aspects of,there is large difference between domestic and foreign clinical stroke trials inmethodology ofmRS including duration of follow up,blinding ofoutcome assessmentand statisticalmethods used for data analysis.

Stroke Clinical trial Modified Rankin Scale Domestic

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002－0152.2015.07.006

* 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科（廣州 510080）

△ 香港中文大學(xué)威爾斯親王醫(yī)院內(nèi)科與藥物治療系

（E－mail：fansusan＠126.com）

2015－04－25）

（責(zé)任編輯:甘章平）