郝天羽，劉海萍，唐 寧，仉 燕

(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院生殖中心，山東 濟(jì)南 250000)

卵泡液和胚胎培養(yǎng)液LIF與IVF-ET結(jié)局的關(guān)系

郝天羽，劉海萍，唐 寧，仉 燕

(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院生殖中心，山東 濟(jì)南 250000)

目的 探討卵泡液和胚胎培養(yǎng)液中白血病抑制因子(LIF)的表達(dá)水平與體外受精-胚胎移植(IVF-ET)結(jié)局的關(guān)系。方法 收集取卵日卵泡液、胚胎移植及冷凍后胚胎培養(yǎng)液，檢測(cè)卵泡液中LIF、雌二醇(E2)、孕酮(P)和胚胎培養(yǎng)液中LIF的水平，分析卵泡液和胚胎培養(yǎng)液LIF與卵子質(zhì)量、胚胎質(zhì)量及臨床結(jié)局的關(guān)系。結(jié)果 妊娠組胚胎培養(yǎng)液中LIF濃度顯著高于未妊娠組(t=5.785，P<0.05)，而妊娠組卵泡液P濃度顯著低于未妊娠組(t=4.475，P<0.05)。兩組卵泡液LIF、E2濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為1.305、0.680，均P>0.05)。卵泡液LIF濃度與獲卵數(shù)、成熟卵子率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、E2均呈顯著正相關(guān)(r值分別為0.285、0.394、0.302、0.387、0.476，均P<0.05)，卵泡液LIF與受精率、卵泡液P無(wú)顯著相關(guān)性(r值分別為0.050、0.243，均P>0.05)。卵泡液LIF與移植胚胎胚胎培養(yǎng)液中LIF無(wú)顯著相關(guān)性(r=0.107，P>0.05)。優(yōu)質(zhì)胚胎培養(yǎng)液中LIF水平顯著高于劣質(zhì)胚胎培養(yǎng)液中LIF水平(t=8.334，P<0.05)。結(jié)論 卵泡液中LIF與E2、卵母細(xì)胞質(zhì)量有關(guān)，可以根據(jù)卵泡液中LIF評(píng)估卵母細(xì)胞的質(zhì)量。胚胎培養(yǎng)液中LIF可以作為預(yù)測(cè)胚胎質(zhì)量和妊娠結(jié)局的依據(jù)。

體外受精-胚胎移植；白血病抑制因子；卵泡液；胚胎培養(yǎng)液

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的不孕癥患者通過(guò)體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)實(shí)現(xiàn)了妊娠生子的愿望。如何準(zhǔn)確、客觀的評(píng)價(jià)胚胎質(zhì)量，以此來(lái)選擇植入潛力較強(qiáng)的胚胎，提高IVF-ET的妊娠率，是需要深入研究的問(wèn)題。本研究旨在通過(guò)檢測(cè)IVF-ET患者卵泡液及胚胎培養(yǎng)液中白血病抑制因子(leukaemia inhibitory factor，LIF)的表達(dá)，討論LIF與卵子質(zhì)量、胚胎發(fā)育及IVF-ET結(jié)局的關(guān)系，并進(jìn)一步探討卵泡液中LIF的表達(dá)與相應(yīng)的移植胚胎培養(yǎng)液中LIF表達(dá)的關(guān)系，為臨床評(píng)估卵母細(xì)胞和移植胚胎提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年5至10月在濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心首次行IVF-ET的不孕患者共48人，年齡22～35歲，平均年齡29.40± 3.76歲，不孕年限3.58±1.61年，不孕原因?yàn)榕絾渭冚斅压芄Ｗ杌蚰蟹揭蛩兀叫约に貦z查正常，排除多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)，近3個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用激素類(lèi)藥物，無(wú)泌尿生殖系統(tǒng)感染性疾患，無(wú)嚴(yán)重的心血管、肝腎疾病，IVF-ET術(shù)前常規(guī)體格檢查均未見(jiàn)異常。

1.2 研究方法

1.2.1 超促排卵、取卵、移植

均采用長(zhǎng)方案超促排卵(controlled ovarian hypersti￣mulation，COH)，于IVF-ET前1個(gè)月經(jīng)周期的黃體中期給予長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)，于月經(jīng)周期第3天檢查患者達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后開(kāi)始每日肌注促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)，陰道超聲檢查當(dāng)主導(dǎo)卵泡中有1個(gè)直徑達(dá)18mm或3個(gè)達(dá)17mm時(shí)，或者外周血的雌二醇(estradiol,E2)水平達(dá)每個(gè)主導(dǎo)卵泡200～300pg/mL時(shí)，于當(dāng)日20:00至22:00肌注人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)5 000～10 000IU，在注射hCG后36～38小時(shí)后經(jīng)陰道超聲顯像引導(dǎo)下行卵泡穿刺術(shù)，根據(jù)患者具體情況行體外受精，受精后2～3天，選擇形態(tài)學(xué)評(píng)分高的2個(gè)胚胎進(jìn)行移植，其他多余的可移植胚胎進(jìn)行冷凍保存。黃體支持從取卵日開(kāi)始。在胚胎移植后的第14天，檢測(cè)hCG以判斷是否妊娠，如hCG陽(yáng)性，則繼續(xù)黃體支持，2～3周后行陰道超聲檢查，宮腔內(nèi)見(jiàn)孕囊、卵黃囊及原始心管搏動(dòng)者確定為臨床妊娠。

1.2.2 胚胎質(zhì)量的評(píng)估

受精卵卵裂成4～8細(xì)胞階段的胚胎時(shí)，進(jìn)行胚胎評(píng)分。

1級(jí)：胚胎發(fā)育速度正常，卵裂球均勻、數(shù)目均等，細(xì)胞質(zhì)均一、無(wú)空泡，碎片不超過(guò)5%;2級(jí)：胚胎發(fā)育速度正常，卵裂球均勻或大致均勻，數(shù)目均等或大致均等，細(xì)胞質(zhì)均一、無(wú)空泡，碎片占5%～10%;3級(jí)：胚胎發(fā)育速度大致正常，卵裂球不均勻/均勻、數(shù)目不均等/均等，細(xì)胞質(zhì)中有少量空泡，碎片少于15%;4級(jí)：胚胎發(fā)育速度異常，卵裂球不均勻、數(shù)目不均等，細(xì)胞質(zhì)不均一、有大量空泡，碎片占10%～50%。

優(yōu)質(zhì)胚胎為形態(tài)學(xué)評(píng)分為1級(jí)或2級(jí)的胚胎，劣質(zhì)胚胎為形態(tài)學(xué)評(píng)分3級(jí)或4級(jí)的胚胎。

1.2.3 標(biāo)本采集

1.2.3.1 卵泡液的收集 經(jīng)陰道超聲顯像引導(dǎo)下，負(fù)壓抽吸直徑≥15mm的卵泡，留取第1管無(wú)血且不含卵泡沖洗液的卵泡液，立即置于離心機(jī)中，3 000rpm，離心10min，吸取上清液裝入無(wú)菌試管，標(biāo)記后貯存于-20℃冰箱保存，待測(cè)。

1.2.3.2 胚胎培養(yǎng)液的收集 收集每例患者移植后的胚胎培養(yǎng)液及冷凍后的優(yōu)質(zhì)與劣質(zhì)胚胎培養(yǎng)液各1份，分別裝入EPP管，標(biāo)記后貯存于冰箱-20℃冰箱保存，待測(cè)。

1.2.4 標(biāo)本檢測(cè)

1.2.4.1 卵泡液雌二醇和孕酮的檢測(cè) 采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定卵泡液中E2和孕酮(progesterone，P)，所有測(cè)定數(shù)據(jù)均由與其連接的計(jì)算機(jī)程序處理后得出結(jié)果。E2檢測(cè)靈敏度為20pg/mL，P檢測(cè)靈敏度0.1ng/mL。

1.2.4.2 卵泡液和胚胎培養(yǎng)液白血病抑制因子的檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)雙抗體夾心法檢測(cè)卵泡液和胚胎培養(yǎng)液中LIF的濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 妊娠組與未妊娠組一般臨床資料的比較

根據(jù)IVF-ET妊娠結(jié)局分為妊娠組和未妊娠組。妊娠組與未妊娠組患者的年齡、不孕時(shí)間、Gn用藥天數(shù)、Gn用量、獲卵數(shù)、成熟卵子率、受精率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。妊娠組的卵裂率顯著高于未妊娠組(χ2=3.778，P<0.05)。妊娠組的優(yōu)質(zhì)胚胎率高于未妊娠組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.195，P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 妊娠組與未妊娠組白血病抑制因子及卵泡液性激素水平的比較

妊娠組胚胎培養(yǎng)液中LIF濃度顯著高于未妊娠組(t=5.785，P<0.05)，而妊娠組卵泡液P濃度顯著低于未妊娠組(t=4.475，P<0.05)。兩組卵泡液LIF、E2濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為1.305、0.680，均P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 卵泡液白血病抑制因子與臨床指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性分析

卵泡液LIF濃度與獲卵數(shù)、成熟卵子率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、E2均呈顯著正相關(guān)值(r值分別為0.285、0.394、0.302、0.387、0.476，均P<0.05)，卵泡液LIF與受精率、卵泡液P均無(wú)顯著相關(guān)性(r值分別為0.050、0.243，均P>0.05)。

2.4 卵泡液白血病抑制因子與胚胎培養(yǎng)液中白血病抑制因子的關(guān)聯(lián)性分析

卵泡液LIF與移植胚胎胚胎培養(yǎng)液中LIF無(wú)顯著相關(guān)性(r=0.107，P>0.05)。

2.5 優(yōu)質(zhì)胚胎與劣質(zhì)胚胎培養(yǎng)液中白血病抑制因子的比較

收集妊娠組與未妊娠組各級(jí)胚胎培養(yǎng)液共145份，分為優(yōu)質(zhì)胚胎培養(yǎng)液(n=77)和劣質(zhì)胚胎培養(yǎng)液(n=68)，優(yōu)質(zhì)胚胎培養(yǎng)液中LIF水平為13.89±8.78pg/mL，顯著高于劣質(zhì)胚胎培養(yǎng)液中LIF水平10.35±5.35pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.334，P<0.05)。

3 討論

卵泡液中含有的調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的細(xì)胞因子在生殖系統(tǒng)中的作用引起了研究者的關(guān)注，LIF是其中之一。LIF是白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)家族中的一員，是一種有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子。90年代以來(lái)，相繼發(fā)現(xiàn)其在胚胎的發(fā)育、分化、著床及卵泡的生長(zhǎng)等方面起著關(guān)鍵作用，對(duì)于LIF在生殖的不同環(huán)節(jié)中的作用的研究越來(lái)越深入。

3.1 白血病抑制因子與卵子發(fā)育

卵泡液為卵母細(xì)胞成熟的微環(huán)境，其中含有調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子。Coskun等于1998年在人卵泡液中檢測(cè)到LIF，而同期外周血中卻難以檢測(cè)到。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妊娠組胚胎培養(yǎng)液中LIF濃度顯著高于未妊娠組(P<0.05)，且卵泡液LIF濃度與獲卵數(shù)、成熟卵子率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、E2均呈顯著正相關(guān)值(均P<0.05)，提示LIF在卵巢局部產(chǎn)生，可能通過(guò)自分泌和(或)旁分泌發(fā)揮作用，促進(jìn)卵母細(xì)胞的發(fā)育、成熟和排卵，從而進(jìn)一步提高卵裂率，增加優(yōu)質(zhì)胚胎的數(shù)目。將山羊的卵巢組織體外培養(yǎng)，含LIF的培養(yǎng)液中的卵巢組織的始基卵泡減少而初級(jí)卵泡增多，證明LIF能促進(jìn)始基卵泡的活化，并能維持竇前卵泡的發(fā)育[1]。De Matos等[2]研究證實(shí)LIF可以誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的人和小鼠卵丘復(fù)合體的卵丘擴(kuò)展，體外培養(yǎng)液中加入重組FSH和LIF能顯著提高小鼠卵母細(xì)胞的質(zhì)量，提高小鼠胚胎的卵裂率、囊胚形成率和分娩率。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠LIF作為顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞的增殖因子能促進(jìn)竇前卵泡的生長(zhǎng)[3]。在IVF-ET取卵后，除肉眼評(píng)估卵母細(xì)胞質(zhì)量外，還可根據(jù)卵泡液中LIF的含量客觀評(píng)價(jià)卵子質(zhì)量，為評(píng)價(jià)卵子質(zhì)量提供了要依據(jù)。

3.2 白血病抑制因子與胚胎發(fā)育和分化

Fukunaga等[4]在獼猴ESC分化培養(yǎng)液中加入LIF，發(fā)現(xiàn)LIF能抑制細(xì)胞減數(shù)分裂，增加堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)活性的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目，表明體外分化培養(yǎng)液中加入LIF能促進(jìn)獼猴ESC向生殖細(xì)胞的分化。Telugu等[5]研究發(fā)現(xiàn)依賴(lài)LIF的信號(hào)傳遞，豬囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)可以分化成多能干細(xì)胞。Neira等[6]在牛胚體外培養(yǎng)液中加入胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ、Ⅱ(insulin-like growth，IGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor，TGF-β)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor，GM-CSF)和LIF后，發(fā)現(xiàn)這些因子聯(lián)合作用后能促進(jìn)受精后第9天牛胚的孵化。Mitchell等[7]將2細(xì)胞期鼠胚分成兩組進(jìn)行體外培養(yǎng)，一組加入5 000IU/mL的抗多克隆抗體，另一組加入5 000IU/mL的LIF，當(dāng)培養(yǎng)至擴(kuò)張的囊胚期時(shí)，移植入假孕鼠的宮腔內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，加LIF組的胚胎的植入率、妊娠率明顯增加。Choi等[8]研究發(fā)現(xiàn)，豬卵母細(xì)胞和孤雌生殖胚胎的體外培養(yǎng)液中加入重組人LIF，能促進(jìn)卵子的成熟和胚胎發(fā)育。本研究中，妊娠組胚胎培養(yǎng)液中LIF濃度顯著高于未妊娠組(P<0.05)，且優(yōu)質(zhì)胚胎組的LIF水平也高于劣質(zhì)胚胎組(P<0.05)，提示胚胎培養(yǎng)液中LIF的水平高，其所對(duì)應(yīng)的胚胎質(zhì)量好，同時(shí)該胚胎也具有更好的發(fā)育潛能，利于著床。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，卵泡液中LIF水平與胚胎培養(yǎng)液中LIF水平無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)，可能因?yàn)椴杉雅菀簛?lái)自多個(gè)卵泡，其中的LIF反映的是多個(gè)卵泡液LIF的平均水平，胚胎培養(yǎng)液中LIF來(lái)自移植的2個(gè)胚胎，無(wú)法判斷移植的胚胎是否是由采集的卵泡液中的卵子發(fā)育而來(lái)。

3.3 卵泡液中白血病抑制因子與雌二醇和孕酮的調(diào)控關(guān)系

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，切除卵巢的兔體內(nèi)檢測(cè)不到LIF的表達(dá)，但是P可使LIF表達(dá)上調(diào)，而雌孕激素同時(shí)作用時(shí)則產(chǎn)生輕度的下調(diào)作用[9]。在人類(lèi)，Piccinni等[10]研究發(fā)現(xiàn)P能誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生LIF，而LIF也受IL-4的調(diào)控，但Sawai等于1997年研究認(rèn)為E2能促進(jìn)LIF的產(chǎn)生，LIF的量隨E2劑量的增加而增加，呈劑量依賴(lài)關(guān)系，而P和皮質(zhì)類(lèi)固醇激素沒(méi)有這種作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卵泡液中LIF水平與卵泡液中E2呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與卵泡液中P無(wú)顯著關(guān)聯(lián)性(P>0.05)。推測(cè)在IVF-ET周期COH過(guò)程中，根據(jù)患者外周血E2水平判斷卵子的成熟度，外周血的E2是由卵巢合成及分泌的，卵泡液中的E2水平隨卵泡的發(fā)育而增加，于排卵前達(dá)高峰，卵泡液中的E2也反映卵子的成熟程度，研究發(fā)現(xiàn)卵泡液中LIF水平與卵子質(zhì)量呈正相關(guān)[2]，提示卵泡液中LIF水平與E2有關(guān)。目前關(guān)于E2和P調(diào)節(jié)人LIF表達(dá)尚存在許多爭(zhēng)議，不同物種間E2和P對(duì)LIF的作用有不同，推測(cè)可能為E2和P對(duì)LIF的表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制在不同分子水平、不同效應(yīng)水平有差異，其機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究證實(shí)IVF-ET患者卵泡液和移植胚胎培養(yǎng)液中均表達(dá)LIF，卵泡液中LIF可以反映卵母細(xì)胞的質(zhì)量，而胚胎培養(yǎng)液中LIF反映了胚胎的發(fā)育和種植潛能，預(yù)示著較好的妊娠結(jié)局。采用ELISA雙抗夾心法檢測(cè)卵泡液和胚胎培養(yǎng)液中LIF的表達(dá)情況可以為臨床工作中優(yōu)選卵母細(xì)胞和移植胚胎的提供一種新的、有效的非侵入性途徑。

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[專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：呂淑蘭]

Relationship between the level of LIF in follicular fluid and embryo culture media and IVF-ET outcomes

HAO Tian-yu, LIU Hai-ping, TANG Ning, ZHANG Yan

(ReproductiveMedicineCentre,GeneralHospitalofJinanMilitaryArea,ShandongJinan250000,China)

Objective To explore the relationship between the level of leukaemia inhibitory factor (LIF) in follicular fluid and embryo culture media and the outcomes of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET). Methods Follicular fluid on the day of oocyte retrieval and embryo culture media after transfering and freezing were collected. The level of LIF, estradiol (E2), progesterone (P) in follicular fluid and level of LIF in embryo culture media were measured to analyze the relationship among LIF with the quality of oocyte, embryo and the outcomes of IVF-ET. Results The level of LIF in embryo culture media was significantly higher and the level of P in follicular fluid was lower in the pregnant group than in non-pregnant group (tvalue was 5.785 and 4.475, respectively, bothP<0.05). But there was no significant difference in the levels of LIF and E2in follicular fluid between two groups (tvalue was 1.305 and 0.680, respectively, bothP>0.05). The level of LIF in follicular fluid was positively correlated with the number of retrieval oocyte, the rate of mature oocyte, cleavage rate, high quality embryo rate and E2(rvalue was 0.285, 0.394, 0.302, 0.387 and 0.476, respectively, allP<0.05), but it was not correlated with fertility rate and P (rvalue was 0.050 and 0.243, respectively, bothP>0.05). There was no obvious correlation between LIF in follicular fluid and LIF in embryo culture media after transferring (r=0.107,P>0.05). The level of LIF in embryo culture media of high quality was significantly higher than poor quality (t=8.334,P<0.05).Conclusion The level of LIF in follicular fluid is correlated with E2and the quality of oocyte, and the quality of oocyte can be assessed according to the level of LIF. The LIF in embryo culture media can be used to predict the quality of embryo and outcomes of IVF-ET.

in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET); leukaemia inhibitory factor (LIF); follicular fluid; embryo culture media

2014-08-22

郝天羽(1963-)，男，主任醫(yī)師，博士，主要從事不孕癥和輔助生殖技術(shù)的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.01.011

R711.7

A

1673-5293(2015)01-0027-04