程 利 何勇勇 綜述 唐 亮 審校

(安徽省宣城市人民醫(yī)院普外一科，宣城 242000)

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文獻綜述·

鞘氨醇激酶在腫瘤中的作用

程 利 何勇勇 綜述 唐 亮 審校

(安徽省宣城市人民醫(yī)院普外一科，宣城 242000)

鞘氨醇激酶是一種癌基因，能夠促進惡性腫瘤細胞生長和抑制其凋亡，抑制劑的使用能夠使腫瘤細胞加速凋亡。高表達鞘氨醇激酶的惡性腫瘤患者有較短的生存期和較高的復發(fā)率，而低表達者患者生存期較長。鞘氨醇激酶抑制劑的使用可以提高患者生存率和降低復發(fā)率。鞘氨醇激酶是惡性腫瘤患者預后的有用指標，可以作為治療惡性腫瘤患者的一個有效的靶點。本文對鞘氨醇激酶對惡性腫瘤患者預后的影響做一綜述。

鞘氨醇激酶； 惡性腫瘤

鞘磷脂代謝產物在腫瘤細胞的新陳代謝中扮演重要角色，其中磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)促進細胞生存與增殖，與之相反，神經酰胺(ceramide)和鞘氨醇(sphingosine,SP)促使細胞生長停滯和凋亡。這些脂類代謝產物在細胞中可以相互轉換，它們之間的平衡調節(jié)著細胞的增殖、存活和凋亡。鞘氨醇激酶(sphingosine kinase，SPHK)是這個平衡的關鍵酶，能夠催化SP生成S1P。研究[1]表明SPHK在多種實體腫瘤中均高表達，其基因具有癌基因的特征，保護腫瘤細胞避免凋亡。高表達SPHK患者有較低的生存期和較高的復發(fā)率[2]。SPHK抑制劑的應用實現(xiàn)其活性的下調，阻止其在惡性腫瘤中的作用[3]。因此，SPHK蛋白的檢測是判斷腫瘤患者預后的一個非常有意義的分子標志物，SPHK分子靶向治療在微創(chuàng)介入領域將會有非常好的應用前景。本文對SPHK在腫瘤預后中的作用做一綜述。

1 SPHK1

Olivera等[4]在1998年首次從大鼠腎臟細胞中提取出SPHK，相對分子質量為49 000。目前，SPHK家族共有7個同工酶被克隆和鑒定。SPHK1和SPHK2源自人類和小鼠，其在酵母和植物中的同源基因也已得到鑒定。在人類中，SPHK1基因位于17號染色體(17q25.2)，相對分子質量為42 400，在心臟、脾、肺和大腦大量表達；而SPHK2基因位于19號染色體(19q13.2)，相對分子質量為65 000，在腦、腎和肝表達最高。SPHK1和SPHK2基因保守區(qū)高度同源，結構也有相同的C1～C4區(qū)和羧基端，其中包括保守的甘油二酯激酶ATP結合域。雖然SPHK1和SPHK2顯示80%的氨基酸序列相似性，然而它們之間的區(qū)別在中部和N′末端，SPHK1缺乏跨膜結構域及識別信號序列；SPHK2在N′末端比SPHK1多240個氨基酸殘基且包含幾個跨膜結構域，在N′末端擁有核定位信號，一旦與配體結合，就可以阻止信號進入核內從而抑制DNA的合成[5，6]。SPHK1可以被很多的生長4因子激活，包括：血小板衍生生長因子、血管內皮生長因子、血磷脂酸、G蛋白耦聯(lián)變體(guanosine-binding protein couple receptor,GPCR)配體、磷酸鞘氨醇、類固醇激素、細胞因子、肝細胞生長因子和表皮生長因子等[7，8]。SPHK1的激活機制有3種：①酸性磷脂的相互作用；②與其他蛋白信號分子相偶聯(lián)；③磷酸化和易位到細胞膜。SPHK1主要存在于細胞液中，激活后易位到細胞膜上催化SP轉化為S1P，S1P和S1P受體結合后使細胞發(fā)生各種生物活性的改變。

2 S1P

S1P既是細胞內信號傳導的第二信使分子，又可以分泌至細胞外，通過細胞表面受體發(fā)揮生物學效應。S1P細胞膜受體是內皮分化基因家族(EDG)，為GPCR。S1P和S1P受體結合后，可以激活絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶等信號途徑，從而調節(jié)細胞增殖、凋亡、遷移和侵襲等生物效應，并介導血管生成、炎性反應、腫瘤的轉移和復發(fā)等病理生理過程[9]。

外源性S1P可以促進內皮細胞及多種腫瘤細胞增殖和遷移。S1P對細胞生物活性的影響取決于細胞表面受體亞型。在很多細胞中，激活S1P受體1產生遷移效應，而S1P受體2激活后則產生細胞遷移抑制效應。纖維蛋白溶酶原激活劑和它的受體結合可以促進多形性膠質母細胞瘤細胞侵襲能力，而抑制SPHK1能夠減弱這種侵襲能力。S1P和S1P受體1結合可以誘導纖維蛋白溶酶原激活劑系統(tǒng)，這一現(xiàn)象表明S1P的信號轉導可以增強多形性膠質母細胞瘤細胞侵襲性[10，11]。S1P與S1P受體2結合對膠質母細胞瘤起到抗遷移效應，RHOA/RHO激酶激活與這種遷移反應有密切關系[12]。S1P受體3在腫瘤細胞遷移中扮演重要角色，S1P受體3激活后促進甲狀腺癌細胞遷移。SPHK1過表達使S1P水平升高并且使其與S1P受體1和S1P受體3結合后增加細胞遷移效應[13]。因此，S1P受體亞型的平衡是影響細胞生物學功能的一個重要因素。

3 SPHK與腫瘤的復發(fā)和預后

大量研究表明SPHK是一種致癌酶類，其激活與抗凋亡、轉化、增殖和腫瘤細胞生存密切相關[14～17]。NIH3T3成纖維細胞中SPHK基因過度表達增強細胞增殖和錨定獨立增長能力，以及增強NOD/SCID小鼠致瘤性[16]。神經母細胞瘤細胞和乳腺癌細胞內源性SPHK基因表達沉默導致細胞周期停滯[18]。SPHK基因表達下調能夠有效抑制裸鼠腫瘤形成[19]。Li等[20]報道SPHK1在胃癌組織和胃癌細胞系中mRNA和蛋白表達量高于正常胃組織和癌旁組織，175例胃癌中161例SPHK1 mRNA和蛋白呈高表達狀態(tài)，陽性率為92%，并且與早期胃癌預后有密切相關性，高表達SPHK1胃癌患者5年生存率為23.85%，低表達SPHK1患者5年生存率為49.66%(P=0.0019)。Liu等[21]對159例唾液腺癌研究顯示，高表達SPHK1的唾液腺癌患者5年生存率為46.3%，低表達SPHK1患者5年生存率為93.4%(P=0.001)。Ruckh?berle等[22]對750例乳腺癌研究表明，高表達SPHK1患者5年生存率為64.9%，低表達SPHK1患者5年生存率為75.8%(P<0.05)。最近的研究表明溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)在胃癌細胞遷移和侵襲中扮演著重要角色，能夠促進SPHK1在胃癌中高表達，促進胃癌細胞遷移和侵襲能力，多因素分析顯示SPHK1是胃癌預后的獨立危險因子[23]。此外，Cho等[24]研究表明SPHK1參與調控前列腺癌細胞生長、存活、侵入、血管生成和腫瘤發(fā)生，利用調節(jié)低氧誘導因子1α下調SPHK1活性使前列腺癌細胞生長和浸潤得到有效控制。Tan等[25]基礎和臨床試驗表明，SPHK1在結腸癌中起著重要作用，他們的試驗研究表明SPHK1抑制劑的使用降低了結腸癌細胞生存能力，也增加了化療藥物5-FU的敏感性，提示SPHK1抑制劑可以作為化療藥物輔助劑，隨后的臨床試驗也證實SPHK1高表達的結腸癌患者5年復發(fā)率為71.28%，低表達的結腸癌患者5年復發(fā)率為24.66%(P=0.042)；高表達SPHK1的結腸癌患者5年生存率為37.1%，低表達SPHK1的結腸癌患者5年生存率為62.9%(P<0.05)。綜上所述，SPHK1是很多惡性腫瘤預后的獨立影響因子。

4 腫瘤治療新靶點

SPHK1對腫瘤復發(fā)和預后有至關重要的作用，SPHK1抑制劑的使用可以有效抑制腫瘤生長，例如SPHK1抑制劑SK1-I能夠抑制人白血病細胞復制，加速其凋亡[26]。Fuereder等[27]研究表明SPHK1抑制劑的使用能夠使胃癌細胞凋亡加快并且抑制胃癌細胞生長(P<0.05)。Ruckh?berle等[28]臨床研究表明SPHK1抑制劑的使用可以下調乳腺癌中SPHK1表達，并且對乳腺癌的治療有良好作用，SPHK1抑制劑組5年生存率為26.7%，非SPHK1抑制劑組5年生存率5.8%(P=0.042)。Pchejetski等[29]研究表明SPHK1抑制劑FTY720能夠抑制前列腺腫瘤生長，F(xiàn)TY720治療后患者5年生存率為40%，非治療組患者生存率為28%(P<0.05)。神經酰胺、SP和S1P作為能夠相互轉化的脂類代謝產物現(xiàn)在已經被公認為是調節(jié)細胞生物活性的重要物質，參與細胞的生理和病理過程[30]。這些年對鞘磷脂類物質在細胞中作用研究越來越多，神經酰胺和SP已被證明與細胞周期停滯和細胞凋亡有關，而S1P參與細胞增殖、存活、遷移、血管生成和分化[31]。神經酰胺、SP和S1P在細胞中水平與SPHK激活有密切關聯(lián)。當細胞受到相關刺激的時候，細胞中SPHK被激活，催化SP轉換成S1P，這樣細胞中的S1P水平升高；相反，當SPHK活性受到抑制，細胞中神經酰胺、SP水平升高，而S1P水平降低，這種動態(tài)平衡被稱為“鞘類變阻器”[32],在細胞的生存和凋亡中起關鍵作用，在這個平衡中,SPHK是關鍵限速酶。很多證據(jù)表明SPHK是一個潛在治療靶點：①SPHK基因本身就是一個癌基因；②SPHK在很多腫瘤細胞中都是過表達；③很多生長因子和有絲分裂原能夠雙向激活SPHK，使細胞內S1P水平升高；④SPHK能夠刺激腫瘤血管的生成；⑤SPHK和S1P本身就可以刺激細胞的移動，與腫瘤細胞的侵襲和轉移有密切關系；⑥腫瘤的放療和化療效果減弱與SPHK水平升高有關，抑制SPHK能夠使這些治療效果增加；⑦SPHK、S1P和受體酪氨酸蛋白激酶提供了一個復雜的串擾網(wǎng)絡，SPHK是這個網(wǎng)絡調節(jié)循環(huán)中一個重要因素，它可以將腫瘤信號放大；⑧SPHK是“鞘類變阻器”控制器，抑制SPHK不僅可以抑制S1P產生，還可以使細胞中神經酰胺和SP增加，使腫瘤細胞走向死亡。由此可見，SPHK1可以作為治療惡性腫瘤的潛在靶點。

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(修回日期：2015-02-09)

(責任編輯：李賀瓊)

Role of Sphingosine Kinase on Tumors

ChenLi,HeYongyong,TangLiang.

DepartmentofGeneralSurgeryWardⅠ,XuanchengPeople’sHospitalofAnhui,Xuancheng242000,China

Correspondingauthor:HeYongyong,E-mail:heyongyong84@sina.com

【Summary】 Sphingosine kinase (SPHK) is an oncogene promoting tumor cell growth and inhibiting apoptosis. Inhibitors of SPHK promote tumor cell apoptosis. Patients with higher SPHK expression have shorter overall survival time and higher recurrence rates, whereas those with lower SPHK expression survives longer. Inhibitors of SPHK can improve survival and reduce recurrence rates. SPHK is a useful marker for the prognosis of malignant tumors, and it could be an effective target for treating malignant tumors. This article is to investigate effects of SPHK on the prognosis in patients with malignant tumors.

Sphingosine kinase; Malignant tumor

，E-mail：heyongyong84@sina.com

R730.53

A

1009-6604(2015)09-0840-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.09.021

2014-05-21)