郗二平、朱健綜述, 朱水波審校

胸主動脈夾層中炎癥及重塑的研究現(xiàn)狀

郗二平、朱健綜述, 朱水波審校

胸主動脈夾層是一種病情變化快的災(zāi)難性疾病，其特點是發(fā)病急、病情復(fù)雜、急診診斷困難、進(jìn)展迅速、誤診率高、病死率高、易引起醫(yī)療糾紛。即便如此，形成胸主動脈夾層詳細(xì)的原因還不明確，相關(guān)研究顯示胸主動脈壁炎癥及重塑在胸主動脈夾層的發(fā)生、發(fā)展過程中起了關(guān)鍵作用，本文就研究現(xiàn)狀作一綜述。

主動脈，胸； 主動脈夾層； 炎癥； 重塑

主動脈瘤分為夾層動脈瘤、假性動脈瘤、真性動脈瘤[1]，其中以夾層動脈瘤最為多見。隨著研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)動脈夾層并非真正意義上的夾層動脈瘤，而是動脈壁中層壞死后撕裂、分離的真假腔形成，其內(nèi)形成血腫。故現(xiàn)在對于夾層動脈瘤改稱為主動脈夾層血腫或主動脈夾層分離，簡稱主動脈夾層（AD）[2]。胸主動脈夾層（TAD）因為其獨特的解剖位置，加之胸腔負(fù)壓狀態(tài)、主動脈弓毗鄰重要的分支血管，其危害性更大。即便如此，形成TAD的具體原因還不明確，相關(guān)研究顯示胸主動脈壁炎癥及重塑在TAD的發(fā)生、發(fā)展過程中起了關(guān)鍵作用。本綜述旨在提高對TAD認(rèn)識。

1 正常胸主動脈的組織特點

為了綜述TAD相關(guān)病理生理學(xué)改變，須首先簡要介紹胸主動脈正常的解剖、組織胚胎學(xué)和相關(guān)功能。胸主動脈是體循環(huán)的動脈血管起源，升主動脈發(fā)自左心室。體表位置相當(dāng)于胸骨下緣第3肋軟骨[3]。升主動脈沿脊柱左前方下行，依次行程分為升主動脈、主動脈弓和降主動脈。其中主動脈弓續(xù)接升主動脈，弓形彎向左后方，跨左肺動脈根部。多數(shù)人群中，主動脈弓的大彎側(cè)依次發(fā)出三大分支從自右向左依次是頭臂干（又稱無名動脈）、左頸總動脈、左鎖骨下動脈[3]。像其它動脈一樣,正常的胸主動脈壁分為三個基本層次：內(nèi)膜、中膜和外膜。內(nèi)膜由內(nèi)皮細(xì)胞組成，這些細(xì)胞可以表達(dá)大量的黏附分子和趨化分子，分泌多種物質(zhì)來協(xié)調(diào)局部的血栓形成、溶解和炎癥過程。主動脈中膜由多個排列整齊、致密的彈力層或彈性纖維層組成。主動脈外膜由疏松結(jié)締組織組成，其中含螺旋狀或縱向分布的彈性纖維和膠原纖維。

2 TAD常見的炎癥發(fā)生部位及特點

與其它部位的動脈瘤不同，TAD壁內(nèi)的炎癥水平存在極大的變異性。內(nèi)膜是TAD活動性炎癥經(jīng)常發(fā)生的部位[4]。內(nèi)皮下具有免疫監(jiān)視功能的血管相關(guān)淋巴組織（VALT）增加了白細(xì)胞的數(shù)量和活性。通過分析發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子增多,包括γ干擾素（IFN-γ）、IFN-γ誘導(dǎo)的10 kDa蛋白（ IP-10）以及IFN-γ誘導(dǎo)的單核因子（monokine）[5,6]。這些都是 Th1淋巴細(xì)胞調(diào)控炎癥反應(yīng)的結(jié)果，在T細(xì)胞的誘導(dǎo)下，單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，并釋放多種炎性介質(zhì)、蛋白水解酶及反應(yīng)性氧化物質(zhì)。這與其它部位AD的調(diào)控機(jī)制不同:其它部位AD時，Th2淋巴細(xì)胞高度表達(dá)。炎癥的發(fā)展使得促血管生長因子數(shù)量增加，并使得這些新生血管遷移入那些本來沒有血管存在的中膜層。中膜層的炎癥過程主要以血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）活躍、特殊細(xì)胞（肥大細(xì)胞、血管緊張素Ⅱ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（ IL-6）等異常表達(dá)有關(guān)[7,8]。而在發(fā)生TAD時，胸主動脈外膜會聚集大量的B淋巴細(xì)胞。一些研究顯示，外膜中的炎癥反應(yīng)是由于B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的協(xié)同作用[9]。

3 TAD與炎癥反應(yīng)的機(jī)理

研究顯示，主動脈壁上平滑肌細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)破壞是伴隨著炎癥反應(yīng)程度的增加而出現(xiàn)的，而炎癥反應(yīng)是以T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的出現(xiàn)為依據(jù)的。它揭示了炎癥反應(yīng)通過調(diào)節(jié)主動脈壁內(nèi)穩(wěn)態(tài)而參與TAD形成的發(fā)病機(jī)理[10]。并且T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被大量發(fā)現(xiàn)存在于貫穿血管中膜和平滑肌細(xì)胞中，最后存在于血管滋養(yǎng)管壁內(nèi)面，揭示了它們可能從主動脈壁外膜移動到中膜[11]。另外一些細(xì)胞因子和趨化因子促進(jìn)了主動脈壁炎癥細(xì)胞的移動，這些細(xì)胞因子主要有TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8，趨化因子主要有單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）、整合素αM、整合素α2。同時，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子表達(dá)增加是伴隨著其他趨化因子表達(dá)增加而出現(xiàn)的[12]。炎癥細(xì)胞是蛋白酶的潛在來源，而蛋白酶可以降解細(xì)胞外基質(zhì)并破壞主動脈壁的正常結(jié)構(gòu)。例如，由巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、彈性蛋白酶和膠原酶可能直接降解主動脈的細(xì)胞外基質(zhì)，并可能使得平滑肌細(xì)胞從細(xì)胞外基質(zhì)中分離，最終導(dǎo)致主動脈細(xì)胞死亡。從而形成主動脈粥樣斑塊、穿透性潰瘍，最終形成TAD[13-15]。而且，炎性蛋白酶的異常表達(dá)和不平衡表達(dá)直接影響了炎性細(xì)胞活素的表達(dá)，這將導(dǎo)致主動脈壁組織細(xì)胞的損害[11]，最終形成TAD。

TAD組織中的組織學(xué)分析常常揭示大量的適應(yīng)性免疫細(xì)胞存在于血管中膜和外膜外部。高水平的CD3+、CD4+、CD8+、CD45+T細(xì)胞和CD68+單核細(xì)胞已經(jīng)在TAD患者的主動脈壁上得到識別。在急性A型TAD病人的外周血液中，高

水平的NK細(xì)胞、B細(xì)胞、CD8+、CD28 T細(xì)胞揭示了先天細(xì)胞毒性細(xì)胞參與主動脈壁破裂發(fā)生[12]。這些變化并沒有伴隨著Th2細(xì)胞因子的增加，揭示了CD4+T細(xì)胞調(diào)節(jié)反應(yīng)在TAD的形成中并不是至關(guān)重要的。這項發(fā)現(xiàn)與存在CD4 T細(xì)胞和IFN-γ的小鼠瘦長動脈瘤形成的報告形成鮮明的對比，并揭示動脈瘤的發(fā)病機(jī)理和夾層形成可能是時間依賴型的。正因為CD8+T細(xì)胞調(diào)節(jié)CD4+細(xì)胞，急性夾層的病人CD4+細(xì)胞的數(shù)量可能沒有明顯意義上的改變。CD8+CD28-細(xì)胞是CD8+T細(xì)胞的子細(xì)胞，在抑制CD4+T細(xì)胞的活化過程中充當(dāng)?shù)谌降慕巧⒋龠M(jìn)CD4+T細(xì)胞凋亡，且促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化。因此，急性AD可能由于細(xì)胞毒性T細(xì)胞調(diào)節(jié)反應(yīng)導(dǎo)致，然而，T細(xì)胞數(shù)量和發(fā)病機(jī)理可能隨著不斷的損傷和夾層蔓延而改變。是Th1還是Th2細(xì)胞因子反應(yīng)在TAD中的發(fā)病機(jī)理中占據(jù)主導(dǎo)仍然不清楚[12-14]。

在TAD的組織中，慢性炎癥狀況顯示了細(xì)胞外基質(zhì)存在免疫調(diào)節(jié)作用。越來越多的證據(jù)表明細(xì)胞外基質(zhì)碎片是免疫細(xì)胞的化學(xué)趨化物。盡管對于TAD中改變的細(xì)胞外基質(zhì)在免疫細(xì)胞作用中的影響數(shù)據(jù)是有限的，我們?nèi)匀荒軓钠渌M織的研究中得到推斷。例如，在脂多糖應(yīng)用鼠肺細(xì)胞之后，通過MMP-8和MMP-9的1型膠原蛋白選擇性分裂產(chǎn)生了含有PRP乙?；娜模@種三肽非常密切地模仿了CXC-趨化因子配體8的化學(xué)引誘物作用，并與細(xì)菌多肽同源，均能活化CXC-趨化因子受體（CXCR1和CXCR2）而激活中性粒細(xì)胞。來自MMP-9分裂產(chǎn)生的彈性蛋白碎片也是很強(qiáng)的單核細(xì)胞化學(xué)趨化物，并且能提高Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)[15-17]。

4 TAD與炎癥反應(yīng)后細(xì)胞與基質(zhì)的重塑

主動脈是由大量的細(xì)胞外基質(zhì)組成，這些基質(zhì)用于抵抗動脈血流和血壓作用。主動脈壁結(jié)構(gòu)和功能削弱會導(dǎo)致動脈壁的擴(kuò)張、彎曲、夾層和破裂。TAD的發(fā)生過程就是主動脈壁在炎癥反應(yīng)中細(xì)胞外基質(zhì)處于一個不但產(chǎn)生與破壞動態(tài)平衡中失衡，其本質(zhì)就是主動脈壁細(xì)胞與基質(zhì)的重塑。細(xì)胞基質(zhì)的重構(gòu)也能影響炎癥細(xì)胞基因的表達(dá)，整合素調(diào)節(jié)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞作用，伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)改變炎癥和免疫反應(yīng)基因的表達(dá)，最終全面影響單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能。這些發(fā)現(xiàn)表明對細(xì)胞基質(zhì)的損害造成彈性纖維碎裂或者蛋白聚糖退化產(chǎn)物出現(xiàn)時能夠通過重募、活化、誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的分化而維持炎癥反應(yīng)過程。盡管炎癥中蛋白質(zhì)在不但合成，但是一旦蛋白質(zhì)的分解速度超過了合成速度，其產(chǎn)生與破壞動態(tài)平衡就被打破，組織的破壞就接踵而至，就容易發(fā)生TAD[18-20]。這可能是因為胸主動脈壁的變化會增加管壁張力，這將產(chǎn)生更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，繼而導(dǎo)致更進(jìn)一步的重塑，形成惡性循環(huán), 一旦動脈瘤形成，其進(jìn)展就不可避免。

5 總結(jié)

胸主動脈壁炎癥及重塑在TAD的發(fā)生、發(fā)展過程中起了關(guān)鍵作用,但形成TAD詳細(xì)的機(jī)制尚不明確，可能由血流動力學(xué)緊張、主動脈損傷、炎癥、遺傳傾向和流行病學(xué)風(fēng)險相關(guān)因素聯(lián)合作用導(dǎo)致，甚至是其綜合作用的結(jié)果。科學(xué)家們在TAD中炎癥及重塑的相關(guān)研究中做出了初步研究，應(yīng)圍繞炎癥及細(xì)胞與基質(zhì)重塑過程對TAD基因、蛋白等分子生物學(xué)的相關(guān)性做進(jìn)一步的研究。

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2014-04-07）

（編輯：常文靜）

2010年度軍隊臨床高新技術(shù)重大項目（NO.2010gxjs036）；武漢市科技攻關(guān)計劃資助項目（NO.201161038346）

430070 湖北省 武漢市，廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院 心胸外科

郗二平 副主任醫(yī)師 博士 主要從事主動脈疾病的研究 Email： 通訊作者：朱水波 Email：zhudandan2008@163.com

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1000-3614（2015）06-0597-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.022